CN109134428A - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）在溶剂A中将2‑溴甲基‑3，4‑二氟苯乙腈经苯硫酚钠取代得到3，4‑二氟‑2‑[(苯硫基)甲基]苯乙腈；（2）由步骤（1）所得的3，4‑二氟‑2‑[(苯硫基)甲基]苯乙腈与环化剂在溶剂B中反应，环合得到7，8‑二氟二苯并[b，e]硫杂七环‑11（6H）‑酮；（3）将步骤（2）所得的7，8‑二氟二苯并[b，e]硫杂七环‑11（6H）‑酮还原得到7，8‑二氟二苯并[b，e]硫杂七环‑11（6H）‑醇。本发明中的反应步骤由现有技术中的5步反应减少至3步反应，减少了副反应的发生，提高了反应收率。用苯硫酚钠代替了恶臭且剧毒的苯硫酚，减少了生产中对实验人员的危害。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦（Baloxavir marboxil，S-033188，RG-6152，Zofluza，Xofluza® ，baloxavir）是一种新型的帽状依赖性核酸内切酶抑制剂，已被开发用于治疗甲型或乙型流感。与抑制感染宿主细胞释放病毒的神经氨酸酶抑制剂不同，巴洛沙韦通过抑制mRNA合成的启动来阻断流感病毒增殖。 2018年2月23日，巴洛沙韦在日本获得批准，用于治疗儿科和成人患者的甲型或乙型流感病毒感染。美国，欧盟和其他国家正在进行III期的甲型或乙型流感病毒感染治疗。在日本，巴洛沙韦也处于甲型流感病毒H5N1亚型的临床前研究阶段。
目前关于巴洛沙韦的合成方法报道的不多，专利JP6212678披露片段A是合成巴洛沙韦的两个关键砌块之一，片段A的合成路线如下：3，4-二氟苯甲酸（A5）与N,N-二甲基甲酰胺环合生成4，5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮（A4），A4经苯硫酚取代生成4，5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3H)-酮（A3），A3开环得到3，4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸（A2），A2在多聚磷酸的存在下，加热环合生成7，8-二氟- 6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-酮（A1），A1经还原得到目标物：7，8-二氟- 6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-醇（片段A）。以上路线冗长，并且在第二步用到恶臭且剧毒的苯硫酚，该路线显然不适合商业化生产片段A。
综上所述，急需开发一种新的合成巴洛沙韦关键中间体：8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-醇（片段A）的方法。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供了一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在溶剂A中将2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈经苯硫酚钠取代得到3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈；
（2）由步骤（1）所得的3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈与环化剂在溶剂B中反应，环合得到7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-酮；
（3）将步骤（2）所得的7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-酮还原得到7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-醇。
进一步的，步骤（1）中苯硫酚钠与2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈的摩尔比为1.5~3.0:1。
进一步的，步骤（1）所用的溶剂A为丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醇、甲醇中的任意一项。
进一步的，步骤（1）中的反应温度为10℃~50℃。
进一步的，步骤（2）中环化反应用到的环化剂为五氧化二磷，多聚磷酸中的任意一项。
进一步的，步骤（2）中环化反应用到的环化剂与3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈的摩尔比为1.0~10.0:1。
更进一步的，步骤（2）中所用的溶剂B为二甲苯，二苯醚中的任意一项。
有益效果：
1、反应步骤由现有技术中的5步反应减少至3步反应，减少了副反应的发生，提高了反应收率。2、用苯硫酚钠代替了恶臭且剧毒的苯硫酚，减少了生产中对实验人员的危害。
附图说明
图1为本发明的制备方法原理图
图2为合成巴洛沙韦的原理图
图3为现有技术中生产巴洛沙韦中间体的制备方法原理图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要再次指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
3L三口圆底烧瓶中，往其中加入2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈（100.00g，430.99mmol），丙酮（800ml），搅拌澄清后，往其中加入苯硫酚钠（113.92g， 861.98mmol）的水（900ml）溶液，三乙胺（91.58g，905.08mmol）。体系室温混合搅拌5小时，减压蒸除丙酮后，用二氯甲烷萃取（1L×2），合并二氯甲烷相，水洗，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到残余物110.00g，收率97.7%，不经纯化直接投入用于下步反应。
5L三口瓶中，往其中加入上步反应产生的3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈(100.00g,382.72mmol)，以及五氧化二磷（271.62g，1.91mol），二甲苯（2.5L），硅藻土（270.00g），体系搅拌回流5小时后，降至室温，过滤，滤液水（800ml）洗，10%碳酸钠水（800ml）溶液洗涤，有机相减压旋蒸除去溶剂，得到黄褐色残余物，往残余物中加入正庚烷（500ml），加热搅拌回流1小时，后降至室温，过滤，得到淡黄褐色固体粉末89.25g，收率88.9%。
淡黄褐色固体粉末的核磁共振氢谱为1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ： 4.16 (2H)，7.10~7.19 (1H)，7.26~7.33（1H），7.33~7.45（3H），8.19（1H）；即淡黄褐色固体粉末主要成分为7，8- 二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）- 酮。
2L三口烧瓶中，往其中加入7，8- 二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）- 酮（80.00g，305.02mmol），无水甲醇（800ml）混合搅拌降温至-10℃。往其中少量多次共计加入硼氢化钠（27.70g，732.06mmol），加完后将反应瓶移至室温搅拌4小时。再往其中小心滴加水（50ml），充分搅拌后，减压蒸除甲醇，往残余物中加入二氯甲烷（800ml），水洗（400ml×2），无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到黄褐色残余物，往残余物中加入甲苯（500ml）加热回流搅拌至澄清，后降至5~10℃，过滤，干燥得到淡棕色固体粉末75.16g，收率93.2%。
淡棕色固体粉末的核磁共振氢谱为1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ： 2.68 (1H)，4.20(2H)，4.70（2H），7.04（1H），7.14~7.24（4H），7.43~7.51（1H）；即淡棕色固体粉末的主要成分为7，8- 二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）- 醇（1）也就是本发明目标产物巴洛沙韦中间体。
实施例2：
3L三口圆底烧瓶中，往其中加入2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈（120.00g，517.20mmol），乙醇（900ml），搅拌澄清后，往其中加入苯硫酚钠（132.56g， 1.003mol）的水（900ml）溶液，三乙胺（103.57g，1.024mol）。体系室温混合搅拌5小时，减压蒸除乙醇后，用二氯甲烷萃取（1L×2），合并二氯甲烷相，水洗，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到残余物124.3g，收率96.9%，不经纯化直接投入用于下步反应。
250ml三口瓶中，往其中加入3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈(3.00g，11.47mmol)，五氧化二磷（8.12g），二甲苯（80ml），硅藻土（8.00g），体系搅拌回流4小时后，降至室温，过滤，滤液水（30ml）洗，10%碳酸钠水（50ml）溶液洗涤，有机相减压旋蒸除去溶剂，得到黄褐色残余物，往残余物中加入正庚烷（20ml），加热搅拌回流1小时，后将至室温，过滤，得到淡黄褐色固体粉末2.17g，收率82.3%。
淡黄褐色固体粉末的核磁共振氢谱为1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ： 4.16 (2H)，7.10~7.19 (1H)，7.26~7.33（1H），7.33~7.45（3H），8.19（1H）；即淡黄褐色固体粉末主要成分为7，8- 二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）- 酮。
2L三口烧瓶中，往其中加入7，8- 二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）- 酮（90.00g，343.14mmol），无水甲醇（900ml）混合搅拌降温至-10℃。往其中少量多次共计加入硼氢化钠（28.40g，750.72mmol），加完后将反应瓶移至室温搅拌4小时。再往其中小心滴加水（50ml），充分搅拌后，减压蒸除甲醇，往残余物中加入二氯甲烷（800ml），水洗（400ml×2），无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到黄褐色残余物，往残余物中加入甲苯（500ml）加热回流搅拌至澄清，后降至5~10℃，过滤，干燥得到淡棕色固体粉末79.6g，收率92.7%。
淡棕色固体粉末的核磁共振氢谱为1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ： 2.68 (1H)，4.20(2H)，4.70（2H），7.04（1H），7.14~7.24（4H），7.43~7.51（1H）；即淡棕色固体粉末的主要成分为7，8- 二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）- 醇（1）也就是本发明目标产物巴洛沙韦中间体。
Claims (7)
1.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在溶剂A中将2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈经苯硫酚钠取代得到3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈；
（2）由步骤（1）所得的3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈与环化剂在溶剂B中反应，环合得到7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-酮；
（3）将步骤（2）所得的7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-酮还原得到7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6H）-醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中苯硫酚钠与2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈的摩尔比为1.5~3.0：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）所用的溶剂A为丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醇、甲醇中的任意一项。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的反应温度为10℃~50℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中环化反应用到的环化剂为五氧化二磷，多聚磷酸中的任意一项。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中环化反应用到的环化剂与3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯乙腈的摩尔比为1.0~10.0：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中所用的溶剂B为二甲苯，二苯醚中的任意一项。
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