CN106866626A - 一种达比加群酯中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种达比加群酯中间体的制备方法，属于医药技术领域，具体涉及一种合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤：(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)与缩合剂反应形成混合物；(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反应；(c)加入酸化硅胶反应；(d)反应完，滤除硅胶，旋干，有机溶剂中重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯。本发明的方法简单，后处理产生废酸少，能耗低，副反应少，适于工业化生产。

Description

一种达比加群酯中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及直接凝血酶抑制剂达比加群酯中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的制备方法。

背景技术

达比加群酯(4)由德国Boehringer Ingelheim公司研发，2008年3月18日欧盟上市,适用于髋关节和膝关节置换的血栓预防；2010年9月20日FDA批准其用于髋关节和膝关节置换的血栓预防并增加适应症：非瓣膜性心房纤颤患者(AF)。达比加群酯药物于2013年3月批准进口许可，没有国产注册,规格为75mg和150mg胶囊。

达比加群酯的制备已经有大量文献报道，在这些合成路线中，大部分以3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)作为极其重要的中间体。

原研Boehringer Ingelheim公司申请的化合物专利CN1248251A、工艺专利CN101600709A和Hauel等人的文章(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)中，均以化合物1作为重要的中间体制备达比加群酯4，该方法的路线如下：

研究显示，现有技术存在着许多缺陷，如化合物2和3在缩合后，加入大量的纯醋酸并加热，反应得到达比加群酯的中间体1，剧烈的高温和酸性条件使副反应程度较高，除杂困难；另外，反应的后处理需要真空蒸馏大量的醋酸，剩余物经碱性水溶液洗涤后，再进行提纯等后处理才能得到99％以上纯度的中间体1；同时，反应后处理产生大量的废酸，增加了废液处理的成本和难度。

这些缺陷，很大程度上影响了达比加群酯中间体1的工业化开发。

发明内容

针对上述技术缺陷，本发明的目的是提供一种操作简易，绿色清洁，后处理方便且适于工业化生产的合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)的方法。

本发明的上述目的是通过下述方法来实现的，该方法包括如下步骤：

(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)与缩合剂反应形成混合物；

(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反应；

(c)加入酸化硅胶反应；

(d)反应完，滤除硅胶，旋干，有机溶剂中重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

反应式如下所示：

本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤a将化合物2与缩合剂反应生成混合物，所用的缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑，羰基-二-(1，2，4-三氮唑)，N,N’-二环己基碳二亚胺，N,N’-二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中任意一种或其混合物。

本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤c所用的酸化硅胶与2-(4-氰基苯胺基)乙酸的质量比为2：1～0.2：1。

本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤c所用的酸化硅胶制备方法为：柱层析硅胶在特定酸或其溶液中浸泡1小时以上，滤除酸，四氢呋喃或乙酸乙酯洗涤，烘干；特定酸选自无机酸如盐酸、硫酸和有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸；本方法使用的酸可以重复利用，不影响反应效果。

本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应，步骤d重结晶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙醇、正己烷或甲基叔丁基醚。

技术相比，本发明的制备方法具有但不限于以下优点：

1、本发明所用的反应试剂为酸化硅胶，比文献报道的纯醋酸用量小，副反应少，得到中间体1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的纯度高。

2、本发明用酸化硅胶催化反应，相比文献报道的纯醋酸方法后处理简便，反应完滤除硅胶，旋蒸除溶剂，再用有机溶剂重结晶即可得到中间体1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯，避免了纯醋酸的真空蒸馏醋酸和碱水溶液洗涤等复杂操作，能耗降低。

3、本发明用酸化硅胶催化反应，相比文献报道的纯醋酸方法，后处理过程中产生的酸性废液大大减少，方法更加绿色，污染小，废液处理的成本降低，且处理硅胶的酸可以回收利用。

4、本发明方法相比文献报道方法，更适合于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细说明，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

在下述实施例中，采用的2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)购自上海弘邦医药科技有限公司，工业级；其他试剂和溶剂均为市售，分析纯。

实施例1

将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经硫酸处理的硅胶1g，回流搅拌6小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入20mL乙酸乙酯搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：91.6％

HPLC纯度：99.2％

实施例2

将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经盐酸处理的硅胶5g，回流搅拌4小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入20mL乙酸正丁酯搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：91.2％

HPLC纯度：99.1％

实施例3

将26.6gN,N’-羰基二咪唑和300mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经盐酸处理的硅胶50g，回流搅拌3小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入100mL乙醇搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：90.1％

HPLC纯度：99.4％

实施例4

将26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经乙酸处理的硅胶100g，回流搅拌3小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入300mL正己烷搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：92.3％

HPLC纯度：99.0％

实施例5

将26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。加入经三氟乙酸处理的硅胶25g，回流搅拌3小时，反应完全，抽滤，滤液旋干，加入300mL甲基叔丁基醚搅拌析晶，得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：92.6％

HPLC纯度：99.1％

实施例6

将10mL甲酸和10g柱层析硅胶加入烧饼中，浸泡1小时，滤除硅胶，乙酸乙酯洗涤，烘干，得到酸化硅胶。

实施例7

将10mL质量分数20％的硫酸/四氢呋喃溶液和10g柱层析硅胶加入烧饼中，浸泡1小时，滤除硅胶，四氢呋喃洗涤，烘干，得到酸化硅胶。

对比实施例1

将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时，将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中，回流反应2小时。旋蒸除四氢呋喃，加入20mL醋酸，100℃搅拌1小时.真空旋蒸除大部分醋酸，剩余液加入100mL乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液洗涤至碱性，有机相干燥，旋干，加入20mL乙酸乙酯搅拌析晶，得到暗白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：74.3％

HPLC纯度：97.8％

对比实施例2

将8.8gN,N’-羰基二咪唑和120mL四氢呋喃加入反应瓶，搅拌下加入9.0g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室温搅拌1小时。将16.0g 3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)和30mL四氢呋喃加入至反应瓶中，50℃反应4小时。旋蒸除约50mL四氢呋喃，加入6.5g醋酸，80℃搅拌3小时.真空旋蒸除四氢呋喃和大部分醋酸，剩余液加入300mL乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液洗涤至碱性，有机相干燥，旋干，加入60mL乙酸乙酯搅拌析晶，得到暗白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

产率：81.5％

HPLC纯度：98.2％

尽管本发明已进行了详细的描述，但应当理解，上述描述并非用以限定本发明，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种制备3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的方法，包括以下步骤：

(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸与缩合剂反应形成混合物；

(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯反应；

(c)加入酸化硅胶反应；

(d)反应完，滤除硅胶，旋干，重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a所用的缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑，羰基-二-(1，2，4-三氮唑)，N,N’-二环己基碳二亚胺，N,N’-二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐或1-羟基苯并三唑中任意一种或其混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤c所用的酸化硅胶与2-(4-氰基苯胺基)乙酸的质量比为2：1～0.2：1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤c所用的酸化硅胶制备方法如下：柱层析硅胶在特定酸或其溶液中浸泡1小时以上，滤除酸，四氢呋喃或乙酸乙酯洗涤，烘干。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤d重结晶所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙醇、正己烷或甲基叔丁基醚。

6.根据权利要求4所述的制备方法，所述特定酸选自无机酸或有机酸。

7.根据权利要求6所述的制备方法，所述的无机酸选自盐酸、硫酸；所述的有机酸选自甲酸、乙酸或三氟乙酸。