CN112812095A - 一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，以7,8‑二氟二苯并[B,E]噻吩‑11(6H)‑酮为原料，采用氯(R,R)‑N‑(对甲苯磺酰)‑1,2‑二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)或氯(S,S)‑N‑(对甲苯磺酰)‑1,2‑二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)催化，将其羰基还原成手性醇，得到了手性7,8‑二氟‑6,11‑二氢二苯并[b,e]硫杂卓‑11‑醇作为合成巴洛沙韦酯的中间体，采用该中间体合成的巴洛沙韦酯的光学纯度≥98.0％，减少了后续纯化，提高了收率，降低了成本，更加适用于商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别是涉及一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法。
背景技术
巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)的化学名为({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧基)甲基碳酸甲酯，是由日本盐野义制药(Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药，首先于2018年2月23日获PMDA批准在日本上市，之后于同年10月24日获得FDA批准上市，商品名为
巴洛沙韦酯是一种单剂量、口服药物，用于12岁及以上患者急性、无并发症流感的治疗，是一种首创单剂量口服药物，具有一种不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制。该药是一种内切核酸酶抑制剂，旨在抑制流感病毒中的CAP帽子结构依赖性内切核酸酶，该酶对于流感病毒的复制必不可少。在临床试验中，巴洛沙韦酯单次治疗即可大幅减少流感症状持续时间，并在仅仅一天内就使病毒排出明显减少，治疗效果显著，具备广阔的市场前景。
但是，在巴洛沙韦酯的合成过程中，由于7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇为消旋体，虽然对接反应有一定的手性选择性，但不可避免会产生光学异构体，后续纯化导致收率降低，物料浪费，从而使成本升高。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，具有操作简便、成本低廉、光学纯度高、易于商业化生产的优点。
本发明的技术方案如下：
一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，该中间体为手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，在金属催化剂的催化作用下，将羰基还原成手性醇，得到R-构型或S-构型的中间体。
上述合成方法的具体步骤如下：
将三乙胺和甲酸在低温下进行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护，加入金属催化剂，升温至60℃-70℃反应至完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，有机相减压浓缩得到R-构型或S-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，检测产物的手性检测图谱。
在进一步的技术方案中，所述金属催化剂为氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，进行如下式反应得到R-构型的中间体：
在进一步的技术方案中，所述金属催化剂为氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，进行如下式反应得到S-构型的中间体：
本发明的有益效果是：
本发明以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，采用金属催化剂催化，将其羰基还原成手性醇，得到了手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇作为合成巴洛沙韦酯的中间体，采用该中间体合成的巴洛沙韦酯的光学纯度≥98.0％，减少了后续纯化，提高了收率，降低了成本，更加适用于商业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1所述合成R-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的反应式；
图2是本发明实施例1所述R-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的手性检测图谱；
图3是本发明实施例2所述合成S-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的反应式；
图4是本发明实施例2所述S-构型的巴洛沙韦酯手性中间体的手性检测图谱；
图5是本发明实施例所述巴洛沙韦酯的结构式；
图6是对比例1所述巴洛沙韦酯中间体消旋体的7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的手性检测图谱；
图7是本发明对比例1所述合成巴洛沙韦酯的反应式。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作进一步说明。
实施例1：
一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，采用氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)作为催化剂，将其结构中的羰基还原成手性醇，得到R-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，作为合成巴洛沙韦酯的中间体，其反应式如下：
该合成方法具体如下：
将三乙胺和甲酸在低温下进行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护，加入氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，升温至60℃-70℃反应至完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，有机相减压浓缩得到R-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，光学纯度ee值为98.62％，其手性检测图谱如图2所示。
实施例2：
本实施例中，同样以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，采用氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)作为催化剂，将其结构中的羰基还原成手性醇，得到S-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，作为合成巴洛沙韦酯的中间体，其反应式如下：
该合成方法具体如下：
将三乙胺和甲酸在低温下进行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护，加入氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，升温至60℃-70℃反应至完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，有机相减压浓缩得到S-构型的手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，光学纯度ee值为99.65％，其手性检测图谱如图4所示。
对比例1：
日本专利JP6212678B1公开了一种制备巴洛沙韦酯的方法，采用消旋体的7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇与(12AR)-7-(己氧基)-3,4,12,12A四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-F]的[1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲苯磺酸盐缩合，然后进行脱保护再与氯甲酸碳酸甲酯反应制得巴洛沙韦酯，其合成路线如下：
在上述合成路线中，由于7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇为消旋体，其手性检测图谱如图6所示，虽然对接反应有一定的手性选择性，但不可避免会产生光学异构体，后续纯化导致收率降低，物料浪费，从而使成本升高。
对比例2：
中国专利CN109504721A公开了一种采用酮还原酶催化制备手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的方法，其所使用的酶价格昂贵，并不适合商业化生产。
对比例3：
中国专利CN110143944A公开了一种采用S-CBS或R-CBS催化，硼烷还原得到手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇的方法，但所得手性纯度较低。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，其特征在于，该中间体为手性7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇，以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮为原料，在金属催化剂的催化作用下，将羰基还原成手性醇，得到R-构型或S-构型的中间体。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为氯(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，进行如下式反应得到R-构型的中间体：
3.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为氯(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌(II)，进行如下式反应得到S-构型的中间体：
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114874183A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-09 | 南方科技大学 | 一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法 |
| CN116283901A (zh) * | 2023-02-13 | 2023-06-23 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法 |
| CN116375734A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-07-04 | 思科(深圳)药物研发有限公司 | 一种巴洛沙韦酯异构体及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180215730A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-08-02 | Arcus Biosciences, Inc. | Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders |
| CN109134428A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-04 | 南京科技职业学院 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
| CN109504721A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-22 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种新型抗流感药物的合成方法 |
| CN110143941A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-20 | 北京四环制药有限公司 | 一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法 |
| CN110143944A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-08-20 | 上海升华医药科技有限公司 | 一种手性二苯并[b,e]硫杂*-11-醇的制备方法 |
| WO2020221908A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Humabs Biomed Sa | Antibodies and methods for treatment of influenza a infection |
-
2021
- 2021-01-29 CN CN202110129709.1A patent/CN112812095A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180215730A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-08-02 | Arcus Biosciences, Inc. | Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders |
| CN109134428A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-04 | 南京科技职业学院 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
| CN109504721A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-22 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种新型抗流感药物的合成方法 |
| WO2020221908A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Humabs Biomed Sa | Antibodies and methods for treatment of influenza a infection |
| CN110143944A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-08-20 | 上海升华医药科技有限公司 | 一种手性二苯并[b,e]硫杂*-11-醇的制备方法 |
| CN110143941A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-20 | 北京四环制药有限公司 | 一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ABHIJEET M. SARKALE，等: "Stereodivergent Synthesis of Chiral Paraconic Acids via Dynamic Kinetic Resolution of 3-Acylsuccinimides", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| 张铮，等: "巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)合成路线图解", 《山东化工》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114874183A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-09 | 南方科技大学 | 一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法 |
| CN114874183B (zh) * | 2022-05-20 | 2024-03-15 | 南方科技大学 | 一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法 |
| CN116283901A (zh) * | 2023-02-13 | 2023-06-23 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法 |
| CN116375734A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-07-04 | 思科(深圳)药物研发有限公司 | 一种巴洛沙韦酯异构体及其制备方法 |
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