CN1082023A

CN1082023A - 含苯甲酸衍生物的医药及新颖的苯甲酸衍生物

Info

Publication number: CN1082023A
Application number: CN 93106515
Authority: CN
Inventors: 原弘; 五十岚进; 木村武德; 伊坂雅彦; 内藤良; 长冈均; 神德宏; 富冈健一; 问濑年康
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-29
Publication date: 1994-02-16

Abstract

通式(Ⅰ)所示的苯甲酸衍生物或其医药上容许的盐，以及从通式(Ⅰ)中包含的通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和 (Ⅳ)所示的新颖的苯甲酸衍生物中任意选择的苯甲酸衍生物或其医药上容许的盐。

这些化合物具有睾丸酮5α-还原酶抑制作用，作为前列腺肥大症、前列腺癌等的预防和/或治疗剂是有用的。

Description

本发明涉及以苯甲酸衍生物或其医药上容许的盐作为有效成分的睾丸酮5α-还原酶抑制剂及具有睾丸酮5α-还原酶抑制作用的新颖的苯甲酸衍生物及其医药上容许的盐。

由睾丸及肾上腺分泌的睾丸酮（TS）被雄性激素靶细胞接受后，受到存在于细胞内的5α-还原酶的作用，还原为二氢睾丸酮（DHT）。可以认为，如此生成的DHT与前列腺肥大及前列腺癌的发生有密切的关系。另外，还认为男性脱发病，痤疮及皮脂溢等的发生、亢进的原因之一也是DHT及TS的过剩。

因此，一般认为，DHT比雄性激素活性更高，因此抑制TS向DHT还原将对前列腺肥大等疾病的防治极为有效，已有人对具有睾丸酮5α-还原酶抑制作用的化合物的合成研究作了各种尝试。

已知，作为具有睾丸酮5α-还原酶抑制活性的物质有甾族类化合物和非甾族类化合物。

作为甾族类化合物，已知有特公昭63-65080号公报上所述的化合物，另外，作为非甾族类化合物，已知有特开平1-156950号公报上所述的下式的苯酰胺基苯氧基丁酸衍生物。

（式中记号的定义参照上述公报）

在该文权利要求中所含的ONO-3805因其在已有的非甾族类化合物中5α-还原酶抑制活性最强因而特别为人所知。但是，该化合物不光在结构上与本发明的化合物完全不同，且其活性比起甾族类化合物要弱50倍以上。而且，ONO-3805是一种对取自大鼠的酶起选择性作用的化合物，对大鼠显示很强的活性，但对取自人的酶，其活性不够充分。

又，在特开昭62-198652号公报中具体地公开了如下式所示的化合物。

然而，该化合物在羧基苯氧基苯基的邻位上必须具有特定的取代氨基。在这一点上可见，该化合物与本发明化合物不光在结构上完全不同，且与上述ONO-3805一样，也是对取自大鼠的酶起选择性作用的化合物。

再有，在特开昭60-142936号公报中，公开了如下通式所示的化合物，

（基团定义参照公报）

可具体得到如下式所示的化合物

可以认为，在该公报所述的宽的权利要求中，虽也包括了一部分本申请的化合物，但该公报具体公开的仅是苯甲酸的邻位上，通过连接基团取代了苯基的化合物，而在对位或间位上取代的化合物也就是本申请的化合物却没有什么揭示，因此，认为该公报公开的不是本发明的化合物。而且也确认，该公报所述的化合物同前述的ONO-3805一样，其对于取自大鼠的酶是有选择活性的，而对于取自人的酶活性较低。

另一方面，作为与本发明化合物有关的苯甲酸衍生物，有下述已知化合物，这些已知化合物质包含于本发明的医药化合物中。

（a）4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸（特公昭56-451号）

（b）对氯磺酸（クロルスルホニル）-或用氨磺酰取代的4-（4-苯基苯磺酰基）苯甲酸（Zh.Org.Khim.，18（5），1006-10（1982））

（c）4-（2-萘氧基）苯甲酸（特公昭50-15512号）

（d）4-[2-（2-萘基）乙基]苯甲酸（J.Pharm.Sci.，64（7），1170-3]

（e）4-[（2-萘基）氨基]苯甲酸（DE2，702，058-A）

（f）4-[（2-萘基）甲基]苯甲酸，4-[1，2，3，4-四氢-6-萘基]甲基]苯甲酸[Zh.Frikl.Khim.，52（1），157-63（1979）]

（g）4-[2-（1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-6-萘基）乙基]苯甲酸[J.Med.Chem.，32（5），1098-108（1989）]

（h）4-[（3-氯苯基）硫代]苯甲酸[Colleot，Czech.Chem.Commun.，57（1），194-203]

（i）4-[（4-氯苯基）硫代]苯甲酸[（C.A.，95（5）：42578m]

（j）4-[（4-氯苯基）甲基]苯甲酸[J.Chem，Soc.，C，（18），2586-91（1970）

（k）4-（4-氯苯氧基）苯甲酸（US5，034，410）

（l）4-（6-乙酰氧基或羟基或甲氧基-2-萘氧基）苯甲酸（EPo，490，751-A）

（m）4-（4-苯氧基苯氧基）苯甲酸（US5110894等）

（n）4-[4-（4-羟基苯氧基）苯氧基]苯甲酸[Sen-i Gakkaishi，48（3），138（1992）]

（o）4-[4-（4-乙酰氧基苯氧基）苯氧基]苯甲酸（特开昭58-219223号）

（p）4-[4-（4-氯苯磺酰基）苯氧基]苯甲酸[Khim，Khim，Tekhnol.，23（8），958（1980）等]

（q）4-（4-苯氧基苯氧基）苯甲酸，4-（4-苯氧基苯基硫代）苯甲酸，4-[N-芳基-N-（苯氧基苯基）氨基]苯甲酸（特公平3-7691号）

（r）4-[4-（4-羟基，乙酰基或甲氧基苯氧基）苯氧基]苯甲酸（特公平3-7691号）。

然而，在这些文献中，有关这些化合物或是没有用途的记载，或是仅描述了聚合物或其它化合物的合成原料;或显示了纤维素溶解作用和降脂血作用的化合物;以及是萜类及类萜化合物，而关于是否具有睾丸酮5α-还原酶抑制作用方面全无记载。

在这样的技术水平下，本发明者们认为，与已有的具有5α-还原酶抑制活性的化合物结构不同的、在下述通式（Ⅰ）中所包括的苯甲酸衍生物或其医药上可容许的盐，与已知的非甾族类化合物比较，具有强数倍及至数百倍的人睾丸5α-还原酶抑制作用，从而完成了本发明。又，与已知的甾族类的具有5α-还原酶抑制作用的化合物比较时，本发明中几乎所有的化合物活性都与它们相当，同时也确认，在本发明的化合物中还有活性更优于这些甾族类化合物的。

即，本发明的目的是，提供一种含有通式（Ⅰ）所示的苯甲酸衍生物或其医药上可容许的盐作为有效成分的5α-还原酶抑制剂，或一种用于予防及/或治疗起因于雄性激素作用的疾病的化合物（Ⅰ）或其医药上可容许的盐的用途，或提供一种用该化合物予防及/或治疗上述疾病的方法。

另外，在上述化合物（2）中，下述通式（Ⅱ）、（Ⅲ）及（Ⅳ）所示的化合物皆是新颖的化合物，本发明中包括化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）及其医药上可容许的盐的发明，也以提供这些化合物为目的。

（1）化合物（Ⅰ）

式中符号表示如下，

R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷及R⁸：可相同或不同，为氢原子或有机残基;

X¹：以式或-（O）₁-A¹-（O）_m-表示的基团;

R：氢原子;有机残基;或以式-R¹⁰，-A²-R¹⁰，-X²-R¹⁰，-A²-X²-R¹⁰，-X²-A³-R¹⁰，-A²-X²-A³-R¹⁰，或以式-X²-A²-X³-R¹⁰表示的基团;

n：0、1或2;

R⁹：氢原子或低级烷基;

l及m：可相同或不同，为0或1;

A¹：碳原子数为1-20个的亚烷基或低级亚链烯基（ァルケニレン基）;

R¹⁰：可具有取代基的芳香族碳环;或可具有取代基，可交联的环烷基;

A²及A³：可相同或不同，为低级亚烷基，低级亚链烯基，或低级亚炔基（ァルキニレン）;

X²及X³：可相同或不同，为以式或

表示的基团;

q：0，1或2;

R¹¹：氢原子，低级烷基，芳香族碳环基，或芳烷基。

不过，当R为氢原子以外的基团时，R在X¹的间位或对位上结合，又，R与R⁸、苯环共成一体，也可形成以下式表示的缩环。

（这里，A⁴表示单键或亚甲基，X⁴表示式

所示的基团，R¹²及R¹³可相同或不同，表示氢原子，卤原子，低级烷基或羟基）]。

（2）化合物（Ⅱ）

（式中记号表示如下。

R²¹，R²²，R²³，R²⁴，R²⁵，R²⁶，R²⁷及R²⁸：相同或不同地，为氢原子，卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，三卤代甲基，羧基低级烷基，羟基，低级烷氧基，羧基低级烷氧基，苯氧基，苄氧基，羧基，低级烷氧基羰基，氰基，硝基，氨基，或单或二低级烷基氨基;

X²¹：以式-O-，，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂-O-，或-O-CH₂-表示的基团;

R^a：以式-R³⁰，-A²²-R³⁰，-X²²-R³⁰，-A²²-X²²-R³⁰，-X²²-A²³-R³⁰，-A²²-X²²-A²³-R³⁰或-COCH₂-R³⁰表示的基团;

r：0，1或2;

R²⁹：氢原子或低级烷基;

R³⁰：从卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，三卤代甲基，羟基，低级烷氧基，酰基，氰基，硝基，氨基，单低级烷基氨基及二低级烷基氨基中选取的一个或一个以上的取代基取代的芳香族碳环基;也可为低级烷基取代的、可交联的环烷基;

A²²及A²³：可相同或不同，为低级亚烷基，低级亚链烯基（ァルケニレン），或低级亚炔基;

X²²：以式-O-，

表示的基团;

t：0，1或2;

R³¹;氢原子，低级烷基，芳烷基，或芳香族碳环基。

这里，（a）当R^a为对-苯基时，X²¹为以式-O-或-SO₂-表示的基团，（b）当R^a为对-苯氧基，对-（对-羟基苯氧基）基，对-（对-甲氧基苯氧基）基，或对-（对-乙酰基苯氧基）基时，X²¹为以式-O-表示的基团，或，（c）当R^a为对-（对-氯苯磺酰基）基时，X²¹为以式-O-表示的基团，R²¹至R²⁸中至少有一个表示氢原子以外的基团。）

（3）化合物（Ⅲ）

（式中，R²¹，R²²，R²³及R²⁴定义如上述，其它记号的意思表示如下：

X²³，以式-O-，-S-，或-NH-表示的基团;

R³²及R³³：二者与苯环成为一体，形成以下式表示的缩合环。）

（4）化合物（Ⅳ）

（式中，R²¹，R²²，R²³及R²⁴定义如上述，其它标记表示如下：

X²⁴：以式-O-，-S-或-NH-表示的基团;

R³⁴，R³⁵及R³⁶：可相同或不同，为氢原子，卤原子，低级烷基，低级烷氧基，且，

（1）至少两个为卤原子，

（2）皆为低级烷氧基，或

（3）R²¹至R²⁴中，至少一个表示卤原子。]

下面，就本发明化合物（Ⅰ）至（Ⅳ）作一详述。

本发明作为医药有效成分的化合物（Ⅰ），从下述的药理实验结果可知，当其R¹至R⁸，R及X¹以各种一价或二价基团取代乃至变换时，都可表现出很强的睾丸酮5α-还原酶抑制活性。由此可认为，在苯甲酸的间位或对位，特别是对位上通过联接基团联接取代（间或对位）或未取代的苯环，由此带来了强的药理活性，其化学结构具有特征，此结构可以成为基本结构。

因此，R¹至R⁸及R表示的有机残基，R¹⁰表示的可具有取代基的芳香族碳环基的取代基它们只要是能在芳香族碳环上结合的取代基即可，具体举例有：

烷基，链烯基，炔基等烃类;卤原子;卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰氧基烷基，羧基烷基，烷氧羰基烷基，氨基烷基，单或二烷基氨基烷基，羟基环烷基等取代烃类;羟基，烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，巯基，烷基硫代基，苯硫基，苯基烷基硫代基，羧基烷氧基，羧基烷基硫代基，烷氧基羰基烷氧基，烷氧基羰基烷基硫代基等的羟基系列的取代基类;羧基，烷氧基羰基，烷酰基（ァルカノィル），芳基羰基，芳基烷酰基，磺酸基，草氨酰基（ォキザモィル），烷基草氨酰基（ァルコキサモィル）等的酰基系列取代基类;羰基或硫代羰基;氰基;硝基;氨基，单或二（烷基，芳基（ァリ-ル-，芳烷基）取代氨基，羟氨基，烷氧氨基等氨基系列取代基类;等的通常用于医药化合物的苯环取代基中的所有取代基团。其中，更合适的基团可有：卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，环烷基，三卤代甲基，羧基低级烷基，羟基，低级烷氧基，苯氧基，苄氧基，羧基低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，氰基，硝基，氨基，单或二取代氨基等。

其中，作为R¹至⁸的取代基最好是例如，卤原子，三卤代甲基，羟基，低级烷氧基，氰基或硝基等吸电性的基团，另外，其取代基最好是在R¹直至R⁴，特别是在R¹及/或R⁴位置上取代更好。又，作为可在“可交联的、环烷基”上取代的取代基，可以举出所有通常可用作该环烷基取代基的取代基团，例如，可以低级烷基为例。

不仅限于此通式（Ⅰ），在明确表示具体基团的通式（Ⅱ）至（Ⅳ）及下述通式的定义中，所谓“低级”只要不另特指，即表示碳原子数为1-6个的直链状或支链状的碳链。

因此，作为“低级烷基”，具体地可举例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，异己基等基团，其中，更合适的基团可例举：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等的C₁-C₄的烷基，特别是甲基，乙基。

作为“低级链烯基”为碳原子数2-6个的直链或支链状的链烯基，具体举例为乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基烯丙基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基烯丙基，1，1-二甲基乙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等，其中，C₂-C₄链烯基，特别是C₂-C₃链烯基更合适。

“低级炔基”为碳原子数2-6个的直链或支链状的炔基，有：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等，较合适的有C₂-C₄炔基，最合适的有乙炔基。

又，作为“低级烷氧基”有：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基（戊基氧基，ァミルォキシ），异戊氧基，己氧基等，其中，最好是C₁-C₃的烷氧基。

作为“低级亚烷基”，具体地可举出：亚甲基，亚乙基，甲基亚甲基，1，3-亚丙基，亚丙基，二甲基亚甲基，四亚甲基，1，4-亚丁基，1-甲基-1，3-亚丙基，2-甲基-1，3-亚丙基，3-甲基-1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，亚己基等的C₁-C₆的亚烷基，最好是C₁-C₅的亚烷基。

作为“低级亚链烯基”具体地可举出：亚乙烯基，亚丙烯基，2-亚丙烯基，甲基亚乙烯基，亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，1-甲基亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚戊烯基，1-甲基亚丁烯基，亚己基等的C₂-C₆的亚链烯基，其中，以C₂-C₃亚链烯基为更合适。

作为“低级亚炔基”有：亚乙炔基，亚丙炔基，2-亚丙炔基，亚丁炔基，2-亚丁炔基，3-亚丁炔基，3-甲基亚丙炔基，戊炔基，4-甲基亚丁炔基，亚己炔基等，更合适的有：亚乙炔基，亚丙炔基，2-亚丙炔基。

“羧基低级烷基”为前述低级烷基的任意氢原子以羧基取代的基团，具体地可例举出：如，羧甲基，2-羧乙基，1-羧乙基，3-羧丙基，2-羧基-1-甲基乙基，4-羧基丁基，3-羧基-2-甲基丙基，5-羧基戊基，6-羧基己基等，其中，更合适的是羧基C₁-C₄烷基，特别是羧基C₁-C₃烷基。

“羧酸低级烷氧基”是上述低级烷氧基的任意的氢原子被羧基取代的基团，具体地可例举出：羧基甲氧基，2-羧基乙氧基，1-羧基乙氧基，3-羧基丙氧基，2-羧基-1-甲基乙氧基，4-羧基丁氧基，3-羧基-2-甲基丙氧基，5-羧基戊氧基，6-羧基己氧基等，其中，羧基C₁-C₆烷氧基，特别是羧基C₁-C₃烷氧基更合适。

作为“低级烷氧基羰基”例示了：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，异戊氧基羰基，己氧基羰基等，其中，以C₁-C₃的烷氧基羰基为更合适。

“单或二低级烷基氨基”指氨基的一个或二个氢原子被上述低级烷基取代的基团。具体地可举出：如甲氨基（甲胺基），乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，戊氨基，异戊氨基，己氨基，异己氨基，等单烷基氨基;如二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基，二戊氨基，二己氨基等二取代的对称型二烷基氨基;如乙基甲氨基，甲基丙氨基，乙基丙氨基，丁基甲氨基，丁基乙氨基，丁基丙氨基等非对称型的二烷基氨基等;其中，以甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基等更合适。

作为A表示碳原子数1至20的亚烷基，除了前述低级亚烷基之例处，可再举例出：七亚甲基，八亚甲基，九亚甲基，十亚甲基，十一亚甲基，十二亚甲基，十三亚甲基，十四亚甲基，十五亚甲基，十六亚甲基，十七亚甲基，十八亚甲基，十九亚甲基，二十亚甲基，其中，以C₁-C₁₀亚烷基，特别是C₁-C₇亚烷基为更合适。

“酰基”可举出有：甲酰基，乙酰基，丙酰基等的C₁-C₆的烷酰基;苯甲酰基等的单环或多环的碳环芳基碳酰基;苄基碳酰基等的单环或多环的碳环芳基烷酰基;甲氧草氨酰基（メトキサモィル基）等的低级烷氧基草酰氨基（ァルコキサモィル基），其中，更合适的可举出烷酰基，芳基碳酰基等。

“卤原子”无特别限定，可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等所有的卤原子。

作为“三卤代甲基”有：三氟代甲基，三氯代甲基等，三氟代甲基特别合适。

“环烷基”最好是碳原子数为3-8的基团，具体的有：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等，较好的是C₅-C₇的环烷基，最好的是环己基。

作为“交联的环烷基”可以举出：金刚烷基，二环（2，2，2）辛基，二环（3，2，1）辛基，二环（3，3，1）壬基，其中，以含刚烷基为更合适。

R¹⁰，R¹¹，R³⁰或R³¹表示的“芳香族碳环基”有：苯基，萘基，联（二）苯基，蒽基，菲基等的单环，二环，三环芳基，其中，以苯基，萘基，联（二）苯基为更合适。

“芳烷基”为上述低级烷基的任意1-3个氢原子被前述芳基取代的基团，如以苯基表示，可例举出：苄基，苯乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，1-甲基-2-苯基乙基，4-苯基丁基，2-甲基-3-苯基丙基，5-苯基戊基，6-苯基戊基，二苯甲基，三苯甲基等，其中，以苄基，苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2-（1-萘基）乙基，2-（2-萘基）乙基等更为合适。

本发明的化合物（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ）及（Ⅳ）与碱形成盐，另外，依取代基种类不同，也可与酸形成盐。本发明中也包括这些化合物医药上容许的盐。作为这些盐，具体地可举出：与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱形成的盐;甲胺，乙胺，乙醇胺，环己胺等有机碱形成的盐;与三甲基甘氨酸（赖氨酸）（リジン）、乌氨酸等碱性氨基酸等的碱形成盐;与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐、与蚁酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐;与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸等的酸形成酸加成盐和铵盐等。

另外，化合物（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ），（Ⅳ）和它们在医药上容许的盐因它们的取代基种类不同而不同，又由于不对称碳原子存在形成了光学异构体，双键存在形成了几何异构体，还有酮-烯醇互变异构体等各种异构体。在本发明中，包括这些单离的异构体的及其混合物。此外，本发明的化合物有时也以水合物和乙醇等的溶剂化物和多晶结晶形的形式被分离得到，本发明中也包含这些水合物，溶剂化物和多晶体结晶的物质。

在本发明的化合物中，特别合适的化合物如下，其中：

R（R^a也一样）如式-R¹⁰，-A²-R¹⁰，-A²-X²-R¹⁰，-X²-A³-R¹⁰，-A²-X²-A³-R¹⁰或-CO-CH₂-R¹⁰表示的基团;R¹⁰为从卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，三卤代甲基，羟基，低级烷氧基，酰基，氰基，硝基，氨基，单低级烷基氨基及二低级烷氨基等基团中选出的一种或一种以上的取代基分别取代的苯基或萘基，也可为低级烷基取代的、可交联的环烷基。更好的是下列化合物，其中，

R为式-R¹⁰，-O-R¹⁰，-S-R¹⁰，-NH-R¹⁰，

或-COCH₂-R¹⁰

表示的基团，R¹⁰为前述特定的基团。特别是以下列化合物更合适，其中，

R为式-R¹⁰，-O-R¹⁰，-S-R¹⁰，-NH-R¹⁰，

和-CO-CH₂-R¹⁰表示的基团，R¹⁰为前述特定的基团。

本发明化合物中，R（R^a也一样）为上述基团，且X¹为以式-O-，-S-，（R⁹定义如上），-CH₂-或CH₂CH₂-表示的基团，最好X¹表示-O-，-S-，X¹表示-O-的化合物更合适。

本发明的化合物几乎都具有特别优异的活性，其中，可举出如下所列的特别优异化合物。

（1）4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸或其医药上容许的盐。

（2）3-氯-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸或其医药上容许的盐。

（3）3-氟-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸或其医药上容许的盐。

（4）3-甲氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸或其医药上容许的盐。

本发明的化合物（Ⅰ）至（Ⅳ）可利用其基本骨架或取代基种类的特点，运用各种合成法制得。以下所示为其代表性制备方法。

制法1

（式中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，X¹及R定义同前所述）

本发明的医药化合物（Ⅰ）及含于该化合物（Ⅰ）中的本发明化合物（Ⅱ），（Ⅲ）及（Ⅳ）可由水解对应的腈化合物（Ⅴ）而制得。

反应可由通常方法进行，最好在氢氧化钠，氢氧化钾等的浓碱中，或在盐酸、硫酸或磷酸等的强酸中，加热进行反应，加热回流更好。常用溶剂可用乙醇，甲醇，异丙醇等醇、能与水混合的有机溶剂。

制法2

（式中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，X¹及R定义如前所述，R¹⁴表示酯形成基团）

本发明的化合物（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ）及（Ⅳ）可由对应的酯化合物（Ⅵ）经水解或加氢分解而制得。

这里，作为酯形成基可举例，如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等的低级烷基，苄基等的芳烷基等，通常在制造原料羧酸酯中所用的酯形成基团。

在此水解反应中，通常是在碳酸钠，氢氧化钠等碱或三氟乙酸、盐酸等酸存在时常法水解，另外，在加氢分解时，通常在钯-碳，拉尼-镍等的催化剂存在下常法接触还原方法。

制法3

（式中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，X¹及R定义如前述）

本发明的化合物（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ）及（Ⅳ）可由氧化剂作用于对应的醛化合物（Ⅶ）而制得。

所用的氧化剂，最好是硝酸银，氧化银，过锰酸钾，铬酸，过氧化氢和过苯甲酸，间-氯过苯甲酸，过乙酸等有机过酸。

反应因氧化剂的种类不同而有不同，例如，在使用硝酸银的场合，可在氢氧化钠，氢氧化钾等的碱水溶液中，由加热，最好是回流加热进行。

此时，作为通常的溶剂，可使用乙醇，甲醇，异丙醇等，能与水混合的有机溶剂。

另外，在使用有机过酸的场合，在通常室温下在氯仿，甲苯，甲醇，乙醇等醇，醚等的有机溶剂中进行;在使用过氧化氢的场合，可使该过氧化氢或其中加了甲醇，乙醇等的醇，醚的溶剂作用，必要时加温进行，使用过氧化氢时，也有使用了铂和钼等的金属催化剂而奏效果的。

考虑到本发明的化合物具有R¹至R⁸及R等的一价基团及X¹，X²，X³，A¹，A²，A³等的二价基团的特征，因此可由其变换反应制得，即，可根据本领域的通常方法，例如，在实施例或参考例中所述的方法，或参照这些方法制得目的化合物（Ⅰ）。具体地说，可用以下所述通常方法制得本发明化合物：

1，还原

（a）以氢化硼钠还原对应的醛，可合成羟基甲基化合物。

（b）以钯碳等为催化剂，接触氢化对应的链烯基，亚链烯基，炔基，亚炔基化合物，可合成烷基，亚烷基化合物。

（c）以钯碳等作为催化剂接触氢化对应的芳香环硝基化合物，可合成芳香环氨基化合物。

（d）以钯碳等作为催化剂，接触氢化对应的醚化合物，可合成醇。

（e）以氢化硼钠等还原对应的酮化合物，可合成醇。

（2）醚化，硫醚化

使对应的醇、苯酚或硫醇、硫代苯酚和对应的卤化物在碱存在下反应，可合成醚或硫醚化合物。

（3）水解

（a）用三溴化硼等的酸使对应的醚化合物进行脱烷基化反应，可合成醇化合物。

（4）卤化

（a）使三溴化磷等的卤化剂作用于对应的醇，可合成卤化物。

（b）使N-溴化琥珀酸亚胺等的卤化剂作用于对应的链烷烃，可合成卤化物。

（5）链烯的合成

使对应的三乙膦酸酯和三苯膦（トリフエニルホスホラン）等与对应的芳香族醛化合物反应，合成链烯（ァルケニル）、亚链烯（ァルケニレン）化合物。

（6）N-烷基化

使对应的卤化物、碘酸盐与对应的一级或二级氨基化合物反应，合成二级或三级氨基化合物。

（7）氧化

（a）以有机过酸和过氧化氢处理对应的芳香族醛化合物，合成苯酚。

（b）以间-氯过苯甲酸等的氧化剂处理对应的硫化物和亚硫酰化合物，合成亚硫酰，亚磺酰化合物。

（8）硝化

使硝

氟硼酸铵等的硝化剂作用于对应的芳香环化合物，合成硝基化合物。

（9）还原缩合

使对应的氨基化合物与对应的醛化合物反应，形成席夫碱，以三乙酰氧氢硼化钠等的还原剂等还原，合成氨基亚甲基化合物。

由上述方法制得的反应生成物可分离、精制成游离化合物，其盐或各种溶剂化物。盐可由通常的成盐反应制得。

分离，精制可用提取，浓缩，蒸馏，结晶化，过滤，重结晶，各种色谱法等的化学工序进行。

本发明的化合物具有睾丸酮5α-还原酶抑制活性，可有效地用于治疗前列腺肥大及其它雄性激素引起的各种疾病，例如，前列腺癌，皮脂溢，痤疮，男性脱发病。

本发明的化合物对睾丸酮5α-还原酶抑制作用如下所示，是用取自良性前列腺肥大病患者的前列腺组织的5α-还原酶抑制活性（invitro）试验而肯定的。

下面所述为其试验方法及试验结果。

（1）睾丸酮5α-还原酶的配制

对取自良性前列腺肥大症患者的前列腺组织中，加入含0.3M的蔗糖，1mM的二硫代苏糖醇（ジチオスレィト-ル），50mM的NNDPH的10mM的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液（トリス-塩酸缓冲液）（pH7.0），以ポリトロン及ソニファィァ-作均质化处理后，以140000×g作离心分离。将这样所得的沉淀悬浊在10mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液（pH7.0）中，作成酶溶液。

（2）睾丸酮5α-还原酶的抑制活性的测定

在上述酶溶液中（100μl），加入50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液（pH5.0），二硫代苏糖醇（最终浓度1mM），NADPN（最终浓度5mM），[4-¹⁴C]-睾丸酮（最终浓度1mM，0.04μCi）及多种浓度的本发明化合物，作成总量为500μl。将此混合液在37℃下培养60分钟后，加入乙酸-乙酯2.0ml使酶反应停止，再加入作为载体的睾丸酮，二氢睾丸酮，4-雄甾烷-3，17-二酮，5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。随之进行离心分离，得上清液1.0ml浓缩后点样于硅胶薄板上，用乙酸乙酯，环己烷（1∶1）的混合液分离，从层析板上刮下所得的4-雄甾烷-3，17-二酮，二氢睾丸酮及5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的各点，用液体闪耀记数器测得各自的放射活性，由下式计算出抑制率。从其结果求得50%的抑制浓度。

抑制率（％）＝ \frac{B / A - B ' / A'}{B / A} ×100

A：点样于TLC的全部放射活性量

（不加本发明的化合物）

B：二氢睾丸酮及5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的放射活性量的总计

（不加本发明的化合物）

A'：点样于TLC的全部放射活性量

（加本发明的化合物）

B'：二氢睾丸酮及5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的放射活性量的总计

（加本发明的化合物）

试验结果

各种基团的不同关系来表示本发明化合物的用人前列腺测得的睾丸酮5α-还原酶的抑制活性。另外，表1表示已知的非甾族类对照化合物ONO-3805（特开平1-156950号公报记载的化合物）的抑制活性值。

表1

（1）由本发明化合物的R基骨架的不同产生的活性的比较（表2）

表2

（2）由X¹基团的不同产生的活性比较（表3）

（4）由R基取代位置的不同产生的活性比较（表5）

（6）由X²的不同产生的活性比较（表7）

表7

由表可见，本发明的化合物在用人前列腺的睾丸酮5α-还原酶抑制活性的试验中显示极高的活性，在临床上有很高的使用价值。在上述表中，与本发明化合物同样的非甾族类的对照化合物是特开平1-156950号上记载的化合物，以临床试验号No.ONO-3805的医药品正在进行开发，但与该化合物比较，本发明化合物效果强数倍乃至数百倍。

再者，本发明的化合物，即使其R¹至R⁸，R，X¹，X²，R¹⁰和R¹⁰的取代位置不同，也都显示了大致相同的族的睾丸酮5α-还原酶抑制活性，由此可以确认，这些基团可在广泛范围内进行各种变化。

另外，本发明化合物中也有具持续性效果的化合物。

含有以通式（Ⅰ），特别是含于通式（Ⅰ）中的，以通式（Ⅱ），（Ⅲ）或（Ⅳ）表示的化合物，或其医药上容许的一种或二种以上的盐作为有效成分的药剂，是由制剂中常用的载体和赋形剂及其它添加剂配制而成。

作为制剂用的载体和赋形剂及其它添加剂，可举出固体或液体状的非毒性药用物质。这些例子可举出：例如，乳糖，硬脂酸镁，淀粉，滑石，明胶，果胶，戊炔，阿拉伯胶，橄榄油，芝麻油，可可豆油（カカオバダ-），乙二醇等及其它常用物质。

药的服用可以是由片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、液剂等的口服给药，或是由静脉注射、肌肉注射等的注射剂、坐剂、透皮药剂等的非口服用等各种形态。用药量根据症状，给药对象年令，性别等，依各不同场合而作适当决定。

口服用药时，通常成人每日0.001mg～500mg，0.01～200mg更好，分每日1次至数次服用。又，根据症状不同，用经皮剂时，通常每次使用量在0.0001-500mg的范围，每日1至数次使用。不过，也有由于症状不同，使用少量就已有效的情况，因此，服药量并不限于这些范围。

实施本发明的最佳形态

处方例

下面举出本发明化合物作为医药的处方例。

处方例1

片剂

组份 0.5mg片剂

一片

本发明化合物(I) 0.5mg

乳糖 76

玉米淀粉 20

羟丙基纤维素 3

硬脂酸镁 0.5

小计 100mg

包衣

羟丙基甲基纤维素 2.9mg

聚乙二醇6000 0.4

氧化滑石 1.8

滑石 0.1

小计 5mg

合计 105mg

0.5mg片剂

均匀混合本发明化合物（Ⅰ）3g，乳糖456g。在试样磨中混合粉碎该混合物。混合粉碎物459g和玉米淀粉120g，再在流动制粒包衣装置中均匀混合。对此喷以10%羟丙基纤维素溶液180g制粒。干燥后，过筛，加入硬脂酸镁3g混合，用旋转式压片机以ψ6.5mm×7.8R的臼杵制得100mg的片剂。用包衣装置对此片剂喷施含羟丙基甲基纤维素17.4g，聚乙二醇6000 2.4g，氧化钛9.6g及滑石0.6g的包衣液300g，得每片包衣5mg的薄膜衣片剂。

处方例2

胶囊剂

组份 0.5mg胶囊

本发明的化合物(I) 0.5mg

乳糖 93.9

结晶纤维素 25

硬脂酸镁 0.6

120mg

0.5mg胶囊

均匀混合本发明化合物（Ⅰ）2.5g，乳糖469.5g。该混合物在试样磨中混合、粉碎。混合物472g和结晶纤维素125g及硬脂酸镁3g在混合机中均匀混合粉碎，在胶囊充填机中充填成4号胶囊剂。

下面，根据实施例具体说明本发明的化合物及其制造方法。在参考例中说明实施例中使用的原料化合物的制造方法。在制造例中，还指示了本发明医药化合物中已知的实际取得的方法。例中，NMR表示TMS内标的核磁共振光谱，Ms表示质谱。

参考例1

在4-异丙基苯酚2.72g，4-氟苯甲腈2.42g和N，N-二甲基甲酰胺40ml的溶液中加入4.15g的无水碳酸钾，在110℃搅拌14小时。放冷至室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水顺序洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得沉淀物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（95∶5）洗脱，得4.49g的4-（4-异丙基苯氧基）苯甲腈。

NMR（CDCl₃）

δ：1.26（6H，d），2.94（1H，m），6.9-7.1（4H，m），7.2-7.4（2H，m），7.5-7.7（2H，m）.

下面，以同样的方法（但溶剂是二甲亚砜）得到参考例2-4的化合物。

参考例2

4-（4-甲酰苯氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.91（3H，s），7.19（2H，d），7.13（2H，d），7.90（2H，d），8.08（2H，d），9.96（1H，s）.

参考例3

4-（3-苯基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.0-7.2（3H，m），7.3-7.4（2H，m），7.4-7.5（4H，m），7.5-7.7（2H，m），7.8-7.9（2H，m），9.93（1H，s）.

参考例4

4-（4-环己基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.2-2.1（10H，m），2.56（1H，m），6.9-7.3（6H，m），7.9-8.0（2H，m），9.91（1H，s）.

参考例5

在氩气流下，将氢氧化钠（60%）400mg悬浮于20ml的二甲亚砜中，在70℃搅拌40分钟。冷却至20℃后，加入苄基三苯基磷氯3.89g，在室温下搅拌30分钟。接着，滴入1.28g的4-（4-甲酰苯氧基）苯甲酸甲酯的二甲亚砜10ml的溶液，在室温下搅拌2.5小时。加水中止反应，甲苯萃取，用水和饱和食盐水洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得沉淀物装于硅胶色谱柱上，己烷∶乙酸乙酯（9∶1）的混合液洗脱，得670mg的4-[4-（（Z）-2-苯基乙烯基）苯氧基]苯甲酸甲酯。

NMR（CDCl₃）

δ：3.90（3H，s），6.59（2H，s），6.8-7.1（4H，m），7.2-7.5（7H，m），7.9-8.1（2H，m）.

参考例6

在氩气流下，将10%的钯-碳40mg加入350ml的4-[4-（Z）-2-苯基乙烯基）苯氧基苯甲酸甲酯和10ml甲醇的溶液中，换成氢气后，在室温下搅拌2小时。由滤去催化剂，减压下浓缩滤液，得110mg的4-[4-（2-苯基乙基）苯氧基]苯甲酸甲酯。

NMR（CDCl₃）

δ：2.93（4H，s），2.90（3H，s），6.9-7.1（4H，m），7.1-7.4（6H，m），7.9-8.1（2H，m）.

参考例7

将4-（4-甲酰苯氧基）苯甲酸乙酯9.92g和乙醇50ml的溶液在室温下滴入1.51g氢化硼钠和80ml乙醇的溶液中，搅拌4小时。减压浓缩反应液，将水，乙酸乙酯，接着是3N盐酸缓慢加于残余物。所得有机层以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺序洗涤后，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，得到9.65g的4-（4-羟基甲基苯氧基）苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，s），1.97（1H，s），4.36（2H，q），4.70（2H，s），6.9-7.1（4H，m），7.38（2H，m），8.01（2H，m）.

与参考例7同样，得如下化合物。

参考例8

4-（4-羟甲基苯氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.90（3H，s），4.70（2H，s），6.9-7.1（4H，m），7.40（2H，d），8.00（2H，m）.

参考例9

在0℃下，将三溴化磷10.0g滴入9.61g4-（4-羟甲基苯氧基）苯甲酸乙酯和70ml的二氯甲烷的溶液中，搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液以饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水顺序洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上，用己烷∶乙酸乙酯（9∶1）的混合物洗脱，得8.25g 4-（4-溴甲基苯氧基）苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl₃）

δ：9.1.39（3H，t），4.36（2H，q），4.51（2H，s），7.0-7.1（4H，m），7.40（2H，d），8.02（2H，d）.

与参考例9同样的方法得如下的化合物。

参考例10

4-（4-溴甲基苯氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.90（3H，s），4.51（2H，s），6.9-7.1（4H，m），7.41（2H，m），8.03（2H，m）.

参考例11

回流加热7.92g的3-氯-4-（4-甲基苯氧基）苯甲酸乙酯和60ml四氯化碳的溶液，20分钟内在该溶液中加入0.44g的α，α’-偶氮（二异丁腈）和N-溴琥珀酸酰胺5.87g，加热回流3.5小时。放冷至室温后，加水，氯仿萃取。用水，饱和食盐水顺序洗涤该萃取液后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上，己烷∶乙酸乙酯（30∶1）的混合液洗提，得4-（4-溴甲基苯氧基）-3-氯苯甲酸乙酯9.02g。

NMR（CDCl₃）

δ：1.40（3H，t），4.38（2H，q），4.51（2H，s），6.9-7.0（3H，m），7.41（2H，d），7.90（1H，dd），8.16（1H，d）.

参考例12

在氩气流室温下，将1.13g的4-苄氧基-3-甲基苯甲醛和1.14g的苄基膦酸二乙酯和5ml四氢呋喃的溶液滴入1.12g的叔丁氧钾和8ml的四氢呋喃溶液中，搅拌40分钟。加水中止反应，乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水顺序洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得晶质残余物以乙醇洗涤，得1.31g的（E）-4-苄氧基-3-甲基芪。

NMR（CDCl₃）

δ：2.31（3H，s），5.11（2H，s），6.86（1H，d），7.19（2H，s），7.2-7.6（12H，m）.

与参考例12同样，得到参考例13-15的化合物，与参考例6同样，得到参考例16-22的化合物。

参考例13

3-甲基-4-[4-（（E）-2-苯基乙烯基）苯氧基]苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），2.33（3H，s），4.37（2H，q），6.86（1H，d），6.96（2H，d），7.06（2H，dd），7.25（1H，t），7.36（2H，t），7.50（4H，m），7.83（1H，d），7.96（1H，s）.

参考例14

4-[4-（（E）-2-苯基乙烯基）苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.40（3H，t），3.93（3H，s），4.38（2H，q），6.9-7.1（5H，m），7.25（1H，m），7.34（2H，dd），7.4-7.5（4H，m），7.66（1H，d），7.68（1H，s）.

参考例15

3，5-二甲基-4-（（E）-2-苯基乙烯基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：2.32（6H，s），4.53（1H，m），6.53（1H，d），6.57（2H，s），7.06（1H，d），7.2-7.7（5H，m）.

参考例16

4-苯乙基苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：2.8-2.9（4H，m），6.74（2H，d），7.03（2H，d），7.1-7.2（3H，m），7.27（2H，dd）.

参考例17

3-甲氧基-4-（4-苯乙基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.32（3H，t），2.87（4H，s），3.84（3H，s），4.31（2H，q），6.88（2H，d），6.94（1H，d），7.1-7.3（7H，m），7.56（1H，d）.7.62（1H，d）.

参考例18

3-甲基-4-[4-（2-苯基乙基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），2.33（3H，s），2.92（4H，s），4.35（2H，q），6.7-7.0（3H，m），7.0-7.3（7H，m），7.82（1H，dd），7.92（1H，s）.

参考例19

3，5-二甲基-4-（2-苯基乙基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：2.27（6H，s），2.6-3.0（4H，m），3.41（1H，m），6.52（2H，s），7.1-7.6（5H，m）.

参考例20

2-甲基-4-（2-苯基乙基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：2.22（3H，s），2.84（4H，s），4.56（1H，m），6.0-7.0（3H，m），7.1-7.4（5H，m），

参考例21

4-羟基-3-甲基苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），2.27（3H，s），4.35（2H，q），6.14（1H，m），6.81（1H，d），7.7-7.9（2H，m）.

参考例22

3-氨基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.81（3H，s），5.31（2H，s），6.85（1H，d），7.07（2H，d），7.18（1H，d），7.34（1H，t），7.4-7.5（3H，m），7.6-7.7（4H，m）.

下面，以与参考例6同样的方法（但催化剂为拉尼-镍），得参考例23的化合物

参考例23

4-（4-氨基苯氧基）-3-氯苯甲酸甲酯

熔点 106-107℃

参考例24

将6ml硫酸（97%）加入1.47g的4-苄氧基-3-甲基苯甲酸和60ml的乙醇的溶液中，回流加热12小时。冷却至室温后浓缩，乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水依次洗涤该萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到1.63g的4-苄氧基-3-甲基苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl₃）

δ：1.37（3H，t），2.30（3H，s），4.34（2H，q），5.14（2H，s），6.88（1H，d），7.2-7.6（5H，m），7.8-8.0（2H，m）.

以与参考例24同样的方法得参考例25～28的化合物。

参考例25

4-（4-羟基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），4.36（2H，q），6.7-7.1（6H，m），7.9-8.1（2H，m）.

参考例26

3-氯-4-（4-甲基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（2H，t），2.36（3H，s），4.36（3H，q），6.83（1H，d），6.94（2H，d），7.19（2H，d），7.83（1H，d），8.13（1H，s）.

参考例27

3-氯-4-（4-甲氧基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），3.83（3H，s），4.36（2H，q），6.77（1H，d），6.91（2H，d），7.01（2H，d），7.82（1H，dd），8.13（1H，d）.

参考例28

4-溴异邻苯二甲酸二乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.4-1.5（6H，m），4.3-4.5（4H，m），7.73（1H，d），7.96（1H，dd），8.40（1H，d）.

参考例29

将三溴化硼的1.0M二氯甲烷溶液19ml在-78℃下加入3-氯-4-（4-甲氧基苯氧基）苯甲酸乙酯2.92g和二氯甲烷10ml的溶液中，在0℃搅拌2小时。将反应液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水依次洗涤该萃取液，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（4∶1）的混合液洗脱，得2.42g的3-氯-4-（4-羟基苯氧基）苯甲酸乙酯，

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），4.36（2H，q），5.11（1H，s），6.78（1H，d），6.87（2H，d），6.96（2H，d），7.82（1H，dd），8.12（1H，d）.

以与参考例29同样的方法得到参考例30的化合物，以与参考例1（但溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜）同样的方法得到参考例31-70的化合物。

参考例30

3-羟基-4-（4-苯乙基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），2.93（4H，s），4，35（2H，q），5.75（1H，s），6.77（1H，d），6.98（2H，d），7.1-7.3（7H，m），7.52（1H，d），7.71（1H，s）.

参考例31

4-（2-甲基-4-苯乙基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.13（3H，s），2.92（4H，s），6.8-7.4（10H，m），7.7-7.9（2H，m），9.89（1H，s）.

参考例32

4-（4-甲酰基苯氧基）-3-甲基苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.41（3H，t），2.27（3H，s），4.38（2H，q），6.9-7.1（3H，m），7.7-8.2（4H，m），9.94（1H，s）.

参考例33

4-[3，5-二甲基-4-（（E）-2-苯基乙烯基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.37（6H，s），6.61（1H，d），6.80（2H，s），7.0-7.6（8H，m），7.7-8.0（2H，m），9.92（1H，s）.

参考例34

4-[3，5-二甲基-4-（2-苯基乙烯基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.32（6H，s），2.6-3.1（4H，m），6.75（2H，s），6.9-7.5（7H，m），7.7-8.0（2H，m），9.91（1H，s）.

参考例35

4-（9-氧-2-芴氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.0-8.0（11H，m），9.95（1H，s）.

参考例36

4-（3，4-二氯苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.8-7.3（4H，m），7.46（1H，d），7.8-8.0（2H，m），9.95（1H，s）.

参考例37

4-[4-（4-溴苯基）苯氧基]苯甲醛

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.1-7.4（4Hm），7.6-8.1（8H，m），9.95（1H，s）.

参考例38

4-（2-氯-4-苯基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.07（2H，m），7.21（1H，d），7.3-7.6（6H，m），7.73（1H，d），7.88（2H，m），9.94（1H，s）.

参考例39

4-（2-甲基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.18（3H，s），6.9-7.2（3H，m），7.17（1H，m），7.25（1H，m），7.29（1H，m），7.82（2H，m），9.91（1H，s）.

参考例40

4-（2-氯苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.00（2H，d），7.13（1H，m），7.22（1H，m），7.32（1H，m），7.50（1H，d），7.85（2H，m），9.92（1H，s）.

参考例41

4-（2-异丙基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.19（6H，d），3.15（1H，m），6.9-7.1（3H，m），7.2-7.3（2H，m），7.39（1H，dd），7.83（2H，m），9.91（1H，s）.

参考例42

4-（3-甲基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.37（3H，s），6.89（2H，m），7.04（3H，m），7.28（1H，dd），7.84（2H，dd），9.92（1H，s）.

参考例43

4-（4-甲酰基苯氧基）-3-甲氧基苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.42（3H，t），3.86（3H，s），4.40（2H，q），7.02（2H，d），7.10（1H，d），7.7-7.8（2H，m），7.84（2H，d），9.93（1H，s）.

参考例44

4-（2-萘氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.12（2H，d），7.27（1H，m），7.4-7.6（3H，m），7.77（1H，d），7.8-7.9（4H，m），9.94（1H，s）.

参考例45

4-[6-（1，2，3，4-四氢化萘）氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.7-1.9（4H，m），2.6-2.9（4H，m），6.7-6.9（2H，m），7.0-7.2（3H，m），7.7-7.9（2H，m），9.90（1H，s）.

参考例46

4-（4-苯氧基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.0-7.5（11H，m），7.85（2H，m），9.92（1H，m），

参考例47

4-（4-苄基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：4.00（2H，s），6.9-7.4（11H，m），7.83（2H，m），9.91（1H，s）.

参考例48

4-（4-苄氧基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：5.08（2H，s），7.0-7.1（6H，m），7.36（1H，t），7.4-7.5（4H，m），7.83（2H，m），9.91（1H，s）.

参考例49

3-氟-4-（4-苯基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.23（2H，d），7.26（1H，t），7.37（1H，t），7.47（2H，t），7.67（2H，d），7.75（2H，m），7.80（1H，dd），7.91（1H，dd）.

参考例50

3-溴-4-（4-苯基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.98（1H，d），7.15（2H，m），7.36（1H，t），7.47（2H，m），7.57（2H，d），7.62（2H，d），7.74（1H，m），8.18（1H，s），9.89（1H，s）.

参考例51

4-[4-（4-甲苯基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.40（3H，s），7.0-8.0（12H，m），9.93（1H，s）.

参考例52

4-[4-（4-氯苯基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.1-8.1（12H，m），9.95（1H，s）.

参考例53

3-氯-4-（4-苯基苯氧基）苯甲醛

熔点：90-91℃

参考例54

3-氯-4-[4-（2-萘氧基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.96（1H，d，J＝8.8Hz），7.07-7.13（4H，m），7.25-7.28（1H，m），7.33（1H，，J＝2.4H），7.40-7.49（2H，m），7.68-7.73（2H，m），7.84（2H，t，J＝8.8Hz），7.99（1H，d，J＝2.0Hz），9.89（1H，s）.

参考例55

3-氯-4-（4-苯氧基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.93（1H，d），7.04（6H，m），7.13（1H，t），7.36（2H，t），7.69（1H，dd），7.99（1H，d），9.89（1H，s）.

参考例56

4-（4-苄氧基苯氧基）-3-氯苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：5.08（2H，s），6.85（1H，d），7.02（4H，m），7.3-7.5（5H，m），7.64（1H，dd），7.96（1H，d），9.86（1H，s）.

参考例57

3-氯-4-（2-氯-4-苯基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.85（1H，d），7.18（1H，d），7.39（1H，t），7.4-7.6（6H，m），7.70（1H，dd），7.73（1H，d），9.90（1H，s）.

参考例58

3-氯-4-[4-（2-甲基苯氧基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.26（3H，s），6.9-7.0（4H，m），7.0-7.1（3H，m），7.19（1H，t），7.26（1H，d），7.68（1H，dd），7.98（1H，d），9.88（1H，s）.

参考例59

3-氯-4-[4-（2-氯苯氧基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.92（1H，d），6.99-7.14（6H，m），7.26（1H，dt），7.48（1H，dd），7.68（1H，dd），7.98（1H，d），9.89（1H，s）.

参考例60

3-氯-4-[4-（2-异丙基苯氧基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.24（6H，d），3.29（1H，m），6.91（2H，t），6.98（2H，m），7.04（2H，m），7.16（2H，m），7.36（1H，dd），7.68（1H，dd），7.98（1H，d），9.88（1H，s）.

参考例61

3-氯-4-[4-（3-甲基苯氧基）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.35（3H，s），6.82（2H，m），6.93（2H，m），7.04（4H，m），7.23（1H，m），7.68（1H，dd），7.98（1H，d），9.88（1H，s）.

参考例62

3-氯-4-[4-苯乙基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.94（4H，s），6.89（1H，d），6.99（2H，d），7.1-7.3（7H，m），7.66（1H，dd），7.98（1H，d），9.88（1H，s）

参考例63

3-氯-4-（4-甲基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：2.37（3H，s），6.89（1H，d），6.97（2H，d），7.21（2H，d），7.65（1H，dd），7.97（1H，d），9.88（1H，s）

参考例64

3-氯-4-（4-甲氧基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：3.83（3H，s），6.84（1H，d），6.95（2H，d），7.03（2H，d），7.64（1H，dd），7.97（1H，d），9.87（1H，s）.

参考例65

3-氯-4-（4-羟基苯基硫代）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.74（1H，d），6.96（2H，m），7.44（2H，dd），7.69（1H，dd），7.94（1H，d），9.87（1H，s），10.18（1H，s）.

参考例66

3-硝基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.95（3H，s），7.06（1H，d），7.18（2H，d），7.37（1H，t），7.46（2H，dd），7.58（2H，d），7.65（2H，d），8.14（1H，dd），8.62（1H，d）.

参考例67

4-（4-苯基苯氧基）异邻苯二甲酸二乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.32（3H，t），1.41（3H，s），4.35（2H，q），4.40（2H，q），7.01（1H，d），7.09（2H，d），7.35（1H，t），7.45（2H，dd），7.5-7.6（4H，m），8.11（1H，dd），8.58（1H，d）.

参考例68

3-氯-4-（4-硝基苯氧基）苯甲酸甲酯

熔点 133-134℃

参考例69

4-[4-（（E）-2-苯基乙烯基）苯氧基]苯甲腈

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-8.0（15H，m）.

参考例70

3，5-二氟-4-（4-苯基苯氧基）苯甲腈

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.13（2H，m），7.35（1H，t），7.45（2H，t），7.65（4H，m），8.09（2H，m）.

参考例71

将0.44g的氢氧化钠（60%）加入1.69g的4-氨基联（二）苯的7ml二甲亚砜溶液中，室温下搅拌1小时后，滴入0.61g的4-氟苯甲腈的二甲亚砜溶液5ml，室温下搅拌1小时。使反应液分散于水和乙酸乙酯中，依次以1N盐酸，水，饱和食盐水洗涤所得有机层，无水硫酸镁干燥后，减压下镏去溶剂，所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶二氯甲烷∶丙酮（7∶2∶1）的混合液洗脱，由此得到0.82g 4-（4-苯基苯胺基）苯甲腈。

NMR（CDCl₃）

δ：7.0-7.9（13H，m），9.01（1H，s）.

参考例72

将2.85g碳酸钾加入1.87g的4-羟基-3-甲基苯甲醛，2.58g的苄基溴，10mg的溴化四丁铵和50ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液，室温下搅拌2小时。加水中止反应，用乙酸乙酯萃取，用水，1N氢氧化钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤该萃取液后，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（9∶1）的混合液洗脱，得2.81g 4-苄氧基-3-甲基苯甲醛。

NMR（CDCl₃）

δ：2.33（3H，s），5.17（2H，s），6.97（1H，m），7.3-7.5（5H，m），7.6-7.8（2H，m），9.85（1H，s）.

以与参考例72同样的方法得以下化合物（参考例73-88）

参考例73

4-[5-乙氧基羰基-2-（4-苯基苯氧基）苯氧基]丁酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.23（3H，t），1.39（3H，t），2.04（2H，m），2.32（2H，t），4.1-4.2（4H，m），4.36（2H，q），6.88（2H，t），6.92（1H，d），7.11（2H，d），7.1-7.2（3H，m），7.2-7.3（2H，m），7.6-7.7（2H，m）.

参考例74

4-[4-（苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），4.36（2H，q），5.06（2H，s），6.9-7.0（5H，m），7.08（2H，d），7.30（2H，m），7.45（2H，d），8.01（2H，m）.

参考例75

3-氯-4-[4-（苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.40（3H，t），4.38（2H，q），5.06（2H，s），6.9-7.1（6H，m），7.31（2H，m），7.46（2H，d），7.86（1H，dd），8.15（1H，d）.

参考例76

3-氯-4-[4-（2-氯苯氧基甲基）苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.40（3H，t），4.37（2H，q），5.14（2H，s），6.9-7.0（3H，m），7.06（2H，d），7.21（1H，m），7.40（1H，dd），7.49（2H，d），7.87（2H，dd），8.15（1H，d）.

参考例77

3-氯-4-[4-（3-氯苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.40（3H，t），4.38（2H，q），5.03（2H，s），6.86（1H，m），6.93（1H，d），6.96（1H，m），7.05（2H，m），7.21（1H，t），7.44（2H，m），7.87（1H，dd），8.16（1H，d）.

参考例78

3-氯-4-[4-（2-甲基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），2.29（3H，s），4.37（2H，q），5.07（2H，s），6.8-6.9（3H，m），7.06（2H，d），7.1-7.2（2H，m），7.47（2H，d），7.87（1H，dd），8.15（1H，d）.

参考例79

3-氯-4-[4-（3-甲基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），2.34（3H，s），4.37（2H，q），5.04（2H，s），6.7-6.9（3H，m），6.91（1H，d），7.05（2H，m），7.18（1H，dd），7.45（2H，d），7.86（1H，dd），8.15（1H，d），

参考例80

3-氯-4-[4-（2-异丙基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.24（6H，d），1.40（3H，t），3.41（1H，m），4.39（2H，q），5.07（2H，s），6.9-7.0（3H，），7.06（3H，m），7.16（1H，m），7.46（2H，d），7.87（1H，dd），8.17（1H，d）.

参考例81

3-氯-4-[4-（3-异丙基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.24（6H，d），1.40（3H，t），2.89（1H，m），4.37（2H，q），5.04（2H，s），6.8-7.0（4H，m），7.05（2H，m），7.22（1H，t），7.46（2H，d），7.85（1H，dd），8.16（1H，d）.

参考例82

3-氯-4-[4-（2-氯苄氧基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），4.36（2H，q），5.17（2H，s），6.80（1H，d），7.01（4H，s），7.2-7.4（2H，m），7.40（1H，dd），7.56（1H，dd），7.82（1H，dd），8.13（1H，d）.

参考例83

3-氯-4-[4-（3-氯苄氧基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），4.36（2H，q），5.04（2H，s），6.79（1H，d），6.9-7.1（4H，m），7.3-7.4（3H，m），7.45（1H，s），7.82（1H，dd），8.13（1H，d）.

参考例84

3-氯-4-[4-（2-甲基苄氧基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），2.39（3H，s），4.36（2H，q），5.03（2H，s），6.80（1H，d），7.01（4H，s），7.2-7.3（3H，m），7.41（1H，m），7.82（1H，dd），8.13（1H，d）.

参考例85

3-氯-4-[4-（3-甲基苄氧基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），2.38（3H，s），4.35（2H，q），5.02（2H，s），6.78（1H，d），6.99（4H，s），7.15（1H，d），7.2-7.3（3H，m），7.81（1H，dd），8.12（1H，d）.

参考例86

4-[4-（4-异丁基苄氧基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：0.91（6H，d），1.37（3H，t），1.87（1H，m），2.49（2H，d），4.35（2H，q），5.02（2H，s），6.93（2H，dd），6.99（4H，d），7.17（2H，d），7.35（2H，d），7.98（2H，dd）.

参考例87

3-氯-4-[4-苄氧基苯硫基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：5.12（2H，s），6.73（1H，d），7.08（2H，m），7.3-7.6（8H，m），7.80（1H，d），9.84（1H，s）.

参考例88

3-氯-4-[4-（苯基硫代甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），4.11（2H，s），4.37（2H，q），6.85（1H，d），6.94（2H，d），7.2-7.4（7H，m），7.85（1H，dd），8.14（1H，d）.

参考例89

在氩气流、0℃下，将0.60g的4-（4-甲氧基苯基）苯酚的硝基苯溶液10ml滴入0.12g的氢氧化钠（60%）的硝基苯悬浮液6ml中，室温下搅拌15分钟，再冷却后，加溴化铜二甲基硫化物配位化合物0.86g，再在室温下搅拌30分钟。接着，滴入1.66g的4-碘代苯甲酸乙酯的5ml硝基苯溶液，在130℃搅拌二日。冷却后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取。用1N盐酸，饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下镏去溶剂，所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（20∶1→5∶1）的混合液洗脱，由此得到0.12g的4-[4-（4-甲氧基苯基）苯氧基]苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），3.84（3H，s），3.36（2H，q），7.8-7.2（6H，m），7.4-7.7（4H，m）7.9-8.2（2H，m）.

参考例90

将820mg三乙酰氧基氢化硼钠加于720mg的4-（4-氨基苯氧基）-3-氯苯甲酸甲酯，280mg的苯甲醛，160mg的乙酸和15ml的二氯乙烷的溶液中，室温下搅拌5小时。反应液浓缩后，加水，以乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水依次洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得结晶形残余物以乙醇重结晶，由此得到730mg的4-（4-苄胺基苯氧基）-3-氯苯甲酸甲酯。

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.83（3H，s），4.27（2H，d），6.35（1H，m），6.65（2H，d），6.79（1H，d），6.89（2H，d），7.24（1H，t），7.3-7.4（4H，m），7.81（1H，dd），8.00（1H，d）.

参考例91

将3ml甲醛水溶液（35%）加于350mg4-（4-苄胺基苯氧基）-3-氯苯甲酸甲酯和3ml蚊酸（99%）的溶液中，100℃下搅拌1小时。放冷至室温，加水，以碳酸钾中和，乙酸乙酯萃取。以水，饱和食盐水依次洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（9∶1）的混合液洗脱，得到310mg 4-[4-（N-苄基-N-甲胺基）苯氧基]-3-氯苯甲酸甲酯。

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.03（3H，s），3.83（3H，s），4.57（2H，s），6.7-6.9（3H，m），7.99（2H，d），7.24（3H，d），7.33（2H，t），7.83（1H，d），8.01（1H，d）.

参考例92

在室温下，将7.85g的乙酰氯滴入13.33g氯化铝的二氯甲烷悬浮液50ml中，室温下搅拌20分钟。在冰冷下，滴入8.41g的4-甲基联（二）苯的25ml二氯甲烷溶液，冰冷下搅拌2小时。反应液注入冰水中，用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水的顺序洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，得到6.30g的4-（4-甲苯基）乙酰苯。

NMR（CDCl₃）

δ：2.40（3H，s），2.60（3H，s），7.1-7.7（6H，m），7.8-8.1（2H，m）.

以与参考例92同样的方法得到以下的化合物。

参考例93

4’-（4-氯苯基）乙酰苯（苯乙酮）

NMR（CDCl₃）

δ：2.63（3H，s），7.3-7.8（6H，m），7.9-8.2（2H，m）.

参考例94

4’-（4-溴苯基）乙酰苯

NMR（CDCl₃）

δ：2.63（3H，s），7.4-7.8（6H，m），7.9-8.2（2H，m）.

参考例95

将7.54g间氯过苯甲酸（80%）加至6.30g的4’-（4-甲苯基）乙酰苯的260ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌24小时。反应液注入10%亚硫酸钠水溶液中，分离出有机层。所得有机层以水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下镏去溶剂。在所得残余物中加入150ml甲醇，60ml 1N氢氧化钠水溶液，室温下搅拌2小时。滤去不溶物质，镏去溶剂。残余物中加入水以盐酸致化后，乙酸乙酯萃取。按水，饱和食盐水的顺序洗涤有机层后，以无水硫酸镁干燥，减压下镏去溶剂。所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯是（20∶1→5∶1）的混合液洗脱，由此得2.45g 4-（4-甲苯基）苯酚。

NMR（CDCl₃）

δ：2.38（3H，s），6.8-7.6（8H，m）.

以与参考例95同样的方法得下面的化合物。

参考例96

4-（4-氯苯基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：4.5-5.5（1H，brs），6.89（2H，m），7.3-7.7（6H，m）.

参考例97

4-（4-溴苯基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：6.85（2H，m），7.4-7.8（6H，m）9.50（1H，brs）.

参考例98

将1ml过氧化氢水（双氧水）（30%）加入1.8g的4-（2-甲基苯氧基）苯甲醛，0.1ml硫酸（97%）和16ml甲醇的溶液中，加热回流4小时。放冷至室温后，乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水依次洗涤该萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（8∶1）的混合液洗脱，得到1.35g）的4-（2-甲基苯氧基）苯酚。

NMR（CDCl₃）

δ：2.27（3H，s），5.01（1H，s），6.7-6.9（5H，m），7.00（1H，t），7.11（1H，t），7.21（1H，d）.

以与参考例98同样的方法得以下的化合物。

参考例99

4-（2-氯苯氧基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：5.20（1H，s），6.7-7.0（5H，m），7.01（1H，dt），7.16（1H，m），7.42（1H，dd）.

参考例100

4-（2-异丙基苯氧基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：1.24（6H，d），3.34（1H，m），4.84（1H，s），6.7-6.9（5H，m），7.0-7.2（2H，m），7.31（1H，dd）.

参考例101

4-（3-甲基苯氧基）苯酚

NMR（CDCl₃）

δ：2.30（3H，s），4.98（1H，s），6.74（2H，m），6.80（2H，dd），6.85（1H，d），6.91（2H，dd），7.17（1H，t）.

以与制造例1（2）同样的方法制得以下的化合物。

参考例102

4-[（4-联（二）苯基）（羟基）甲基]苯甲酸

熔点 238-239℃

参考例103

将1.40g的4-溴联二苯的四氢呋喃溶液30ml在氩气流下冷却至-70℃，加入5.4ml的正丁基锂（1.6M己烷溶液），搅拌15分钟后，滴入1.25g的对苯二甲醛单（二乙基乙缩醛）的四氢呋喃溶液5ml，在-70℃搅拌1.5小时。反应液注入冰水中，乙酸乙酯萃取。以水，饱和食盐水顺序洗涤有机层，无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，所得残余物装于硅胶色谱柱上，以己烷∶乙酸乙酯（10∶→5∶1）的混合液洗脱，得到1.79g的（4-联乙氧苯基）（4-二乙氧基甲基苯基）甲醇。

NMR（CDCl₃）

δ：1.22（6H，t），2.27（1H，d），3.4-3.7（4H，q），5.48（1H，s），5.89（1H，d），7.3-7.7（13H，m）.

参考例104

将10ml 1N盐酸加入1.79g的（4-联乙氧苯基）（4-二乙氧基甲基苯基）甲醇的50ml四氢呋喃溶液中，室温下搅拌30分钟。减压下馏去溶剂，残余物以乙酸乙酯萃取。以水，饱和食盐水顺序洗涤有机层，无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，由此得到1.32g的4-[（4-联（二）乙氧苯基（ピフエニリル）（羟基）甲基]苯甲醛。

NMR（CDCl₃）

δ：2.80（1H，d），5.95（1H，d），7.3-8.0（13H，m），10.00（1H，s）.

以与参考例72同样的方法得到参考例105-108的化合物。

参考例105

3-氯-4-[4-（N-甲基苯胺基甲基）苯氧基]苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.39（3H，t），3.02（3H，s），4.36（2H，q），4.52（2H，s），6.7-6.8（3H，m），6.87（1H，d），6.98（2H，d），7.1-7.3（4H，m），7.84（1H，dd），8.13（1H，d）.

参考例106

3-氯-4-[4-（N，N-二苄胺基）苯氧基]苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.88（3H，s），4.65（4H，s），6.71-6.75（2H，m），6.78（1H，d，J＝8.8Hz），6.88（2H，dd，J＝6.8，2.4Hz），7.25-7.36（10H，m），7.78（1H，dd，J＝4.8，2.4Hz），8.09（1H，d，J＝2.0Hz）.

参考例107

3-氯-4-（4-苯乙氧基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.38（3H，t），3.11（2H，t），4.14（2H，t），4.35（2H，q），6.76（1H，d），6.92（2H，d），6.98（2H，d），7.2-7.4（5H，m），7.81（1H，dd），8.12（1H，d）.

参考例108

4-（4-苄硫基苯氧基）-3-氯苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：4.09（3H，s），6.90-6.96（3H，m），7.24-7.34（7H，m），7.68（1H，dd，J＝8.4，2.0Hz），7.98（1H，d，J＝2.0Hz），9.89（1H，s）.

以与参考例1（但溶剂为二甲亚砜）同样方法，制得参考例109-112的化合物。

参考例109

4-（4-叔丁基苯氧基）-3-氯苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.34（9H，s），6.93（1H，d，J＝8.8Hz），6.99-7.03（2H，m），7.41-7.44（2H，m），7.66（1H，dd，J＝8.3，2.0Hz），7.98（1H，d，J＝2.4Hz），9.88（1H，s）.

参考例110

3-氯-4-（4-碘代苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.81（2H，m），6.98（1H，d，J＝8.4Hz），7.69-7.73（3H，m），8.00（1H，d，J＝2.0Hz），9.91（1H，s）.

参考例111

3-氯-4-（3，4，5-三甲氧基苯氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：3.82（6H，s），3.86（3H，s），6.34（2H，s），6.96（1H，d，J＝8.5Hz），7.70（1H，dd，J＝8.5，2.5Hz），7.79（1H，d，J＝1.5Hz），9.89（1H，s）.

参考例112

4-（4-联（二）乙氧苯基氧基）-2-氯苯甲醛

熔点：108-109℃

参考例113

在冰冷下，将亚硝酸钠（153mg，2.20mmol）的水溶液（0.5ml）一次加入3-氨基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸甲酯（639mg，200mmol），丙酮（2ml），水（2ml）和浓盐酸（0.4ml）的混合物中，搅拌30分钟。将得到的黄色溶液加入已在60℃加热的氰化钾（52mg，8.00mmol），硫酸铜·5H₂O（500mg、2.00mmol）、水（4.5ml）的混合物中，搅拌30分钟。升高加热温度至80℃，馏去大部分丙酮。放冷后，反应混合物中加水，以乙酸乙酯萃取反应生成物。用水，饱和食盐水顺序洗涤萃取液后，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得残余物装于硅胶色谱柱上（洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，然后是3∶1）精制，得3-氰基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸甲酯（402mg，1.22mmol，61%）的黄色结晶。

熔点：99-100℃

参考例114

在氩气中，165℃下，搅拌香草酸（バニリン酸）乙酯（2.94g，15.0mmol），4-溴联二苯（3.50g，15.0mmol），氧化亚铜（2.58g，180mmol），可力丁（コリジン）（6ml）的混合物44小时。放冷反应溶液，加2N盐酸（40ml）和乙酸乙酯，搅拌后滤去不溶物。用水，饱和食盐水依次洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。所得残余物以硅胶柱色谱法提纯（洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝95∶5），得到3-甲氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸乙酯（2.47g，7.47mmol，47%）的无色结晶。

熔点 67-68℃

参考例115

在室温下，将30%过氧化氢水（2ml）一次加入3-氯-4-苯氧基苯甲醛（3.26g，14.0mmol），97%硫酸（0.2ml）和甲醇（32ml）的混合物。反应混合物回流加热搅拌二日后，放冷，加水，乙酸乙酯萃取。用水，1N氢氧化钠水溶液及饱和食盐水顺序洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残余物以硅胶柱色谱法（洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1）精制，得到3-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯（2.96g，11.3mmol，80%）的无色结晶。

熔点：66-67℃

参考例116

将氯化铁（3mg）一次加入3-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯（530mg，2.00mmol），1-金刚烷基氯（340mg，2.00mmol），二氯乙烷（10ml）的混合物中。反应混合物在50℃下搅拌4小时后，放冷，加水，乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水依次洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱法（洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝97∶3）提纯。馏去溶剂后，从2-丁酮重结晶所得结晶残余物，由此得到白色结晶的4-[4-（1-金刚烷基）苯氧基]-3-氯苯甲酸甲酯（320mg，0.81mmol.40%）。

熔点 178-179℃

以与参考例A同样的方法制得以下的化合物。

参考例117

4-[（4-联二苯氧基）甲基]苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：2.37（3H，s），3.62（2H，s），5.39-5.56（2H，m），5.70-6.06（9H，m），6.52（2H，dd，J＝6.6，1.8Hz）.

参考例118

将乙二醇（1.24g，20.0mmol）加入苄基4-羟基苯基酮（2.12g，10.0mmol），原甲酸乙酯（2.96g，20.0mmol），对甲苯磺酸（520mg，3.00mmol）和甲苯（20ml）的混合物中，回流加热下搅拌2小时，放冷反应混合物，减压下浓缩。所得残余物中加水，乙酸乙酯萃取反应生成物。用水，饱和食盐水顺序洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。对所得残余物加入3，4-二氯苯甲醛（3.16g，10.0mmol），碳酸钾（2.76g，20.0mmol）及二甲亚砜（40ml），在100℃下搅拌15小时。放冷反应混合物。加水，以乙酸乙酯萃取。用水，1N氢氧化钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤萃取液后，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残余物以硅胶柱色谱法提纯（洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1），得到非结晶固体的3-氯-[4-（1，1-次乙二氧基-2-苯基乙基）苯氧基）苯甲醛（2.54g，6.43mmol，64%）。

NMR（CDCl₃）

δ：3.18（2H，s），3.76-3.90（4H，m），6.90（1H，d，J＝8.8Hz），6.96-7.00（2H，m），7.10-7.12（2H，m），7.19-7.24（3H，m），7.38-7.41（2H，m），7.68（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），7.99（1H，d，J＝2.0Hz），9.89（1H，s）.

以与参考例29同样的方法制得参考例119的化合物，继而以与参考例114同样的方法，制得参考例120的化合物。

参考例119

3-羟基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸乙酯

熔点 120-122℃

参考例120

3-苯氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.36（3H，t，J＝7.2Hz），4.34（2H，q，J＝7.2Hz），6.95（2H，d，J＝8.0Hz），7.01-7.09（4H，m），7.31-7.35（3H，m），7.43（2H，dd，J＝8.0，7.2Hz），7.52-7.56（4H，m），7.79（1H，d，J＝2.0Hz），7.82（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz）.

以与参考例1同样的方法（但溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜），制得如下的化合物。

参考例121

4-（4-苯基苯氧基）-3-三氟甲基苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：7.05（1H，d，J＝8.8Hz），7.17（2H，d，J＝7.2Hz），7.37（1H，t，J＝7.4Hz），7.50（2H，dd，J＝8.0，7.2Hz），7.58（2H，d，J＝7.2Hz），7.65（2H，d，J＝8.4Hz），7.96（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），8.22（1H，dJ＝2.0Hz），9.97（1H，s）.

参考例122

3-氯-4-[4-（1-苯乙基硫代）苯氧基]苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.64（3H，d，J＝7.3Hz），4.30（1H，q，J＝7.3Hz），6.88-6.92（3H，m），7.19-7.31（7H，m），7.68（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），7.98（1H，d，J＝2.0Hz），9.89（1H，s）.

参考例123

3-氯-4-苯氧基苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：6.94（1H，d，J＝8.4Hz），7.08（2H，d，J＝8.8Hz），7.24（1H，t，J＝7.8Hz），7.42（2H，t，J＝8.0Hz），7.68（1H，dd，J＝2.2，8.4Hz），7.99（1H，d，J＝2.0Hz），9.89（1H，s）.

参考例124

4-（4-苯胺基）苯氧基-3-氯苯甲腈

NMR（CDCl₃）

δ：6.85（1H，d，J＝8.8Hz），6.94-6.99（3H，m），7.06-7.13（4H，m），7.27-7.31（2H，m），7.43（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），7.72（1H，d，J＝2.0Hz）.

以与参考例91同样的方法制得以下化合物，

参考例125

3-氯-4-[4-（N-甲基苯胺基）苯氧基]苯甲腈

NMR（CDCl₃）

δ：3.32（3H，s），6.87（1H，d，J＝8.8Hz），6.95-7.06（7H，m），7.28-7.32（2H，m），7.42-7.45（1H，m），7.72（1H，d，J＝2.0Hz）.

以与参考例114同样的方法制得以下化合物。

参考例126

3-（4-苯基苯氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：3.91（3H，s），7.08（2H，d，J＝10.4Hz），7.34（1H，t，J＝9.2Hz），7.41-7.46（3H，m），7.56-7.59（5H，m），7.71（1H，s），7.80（1H，d，J＝9.8Hz）.

以与参考例72同样的方法制得以下化合物

（参考例127-128）

参考例127

3-乙氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.37（3H，t，J＝7.0Hz），1.40（3H，t，J＝7.2Hz），4.16（2H，q，J＝6.9Hz），4.38（2H，q，J＝7.1Hz），6.99（1H，d，J＝8.4Hz），7.06（2H，d，J＝8.4Hz），7.33（1H，t，J＝7.6Hz），7.43（2H，dd，J＝8.0，7.6Hz），7.5-7.6（4H，m），7.63（1H，dd，J＝8.4，1.0Hz），7.68（1H，d，J＝1.0Hz）.

参考例128

3-异丙氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.29（6H，d，J＝6.4Hz），1.40（3H，t，J＝7.0Hz），4.38（2H，q，J＝7.1Hz），4.62（1H，m），7.0-7.1（3H，m），7.33（1H，t，J＝7.3Hz），7.43（2H，dd，J＝87.3，6.8z），7.5-7.6（4H，m），7.64（1H，dd，J＝8.3，2.0Hz），7.70（1H，d，J＝1.9Hz）.

以与参考例24同样的方法制得以下化合物。

参考例129

2，3-二甲基-4-羟基苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.37（3H，t），2.19（3H，s），2.50（3H，s），4.32（2H，q），5.86（1H，s），6.64（1H，d），7.61（1H，d）.

以与参考例72同样的方法制得参考例130-150的化合物。

参考例130

2，3-二甲基-4-（4-苯基丁氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.26（3H，t），1.6-1.9（4H，m），2.09（3H，s），2.41（3H，s），2.5-2.8（2H，m）3.8-4.0（2H，m），4.23（2H，q），6.57（1H，d），7.1-7.3（5H，m），7.63（1H，d）.

参考例131

2，6-二甲基-4-（4-苯基丁氧基）苯甲醛。

NMR（CDCl₃）

δ：1.7-1.9（4H，m），2.59（6H，s），2.6-2.8（2H，m），3.9-4.1（2H，m），6.56（2H，s），7.1-7.4（5H，m），10.47（1H，s）

参考例132

3-甲基-4-（4-苯基丁氧基）苯甲醛

NMR（CDCl₃）

δ：1.8-1.9（4H，m），2.26（3H，s），2.71（2H，t），4.06（2H，t），6.87（1H，d），7.1-7.4（5H，m），7.68（2H，d），9.84（1H，s）

参考例133

4-（5-苯基戊氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.4-2.0（6H，m），2.65（2H，t），3.88（3H，s），4.00（2H，t），6.8-7.0（2H，m），7.1-7.4（5H，m），7.8-8.1（2H，m）

参考例134

4-（4-苯基苄氧基）苯甲酸甲酯

NMR（DMSI-d₆）

δ：3.82（3H，s），5.25（2H，s），7.15（2H，d），7.38（1H，t），7.48（2H，t），7.55（2H，d），7.69（4H，t），7.93（2H，d）

参考例135

4-（4-异丁基-α-丙基苄氧基）苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：0.85（6H，d），0.94（3H，t），1.3-1.6（2H，m），1.7-1.9（2H，m），1.9-2.1（1H，m），2.43（2H，d），3.83（3H，s），5.13（1H，dd），6.85（2H，d），7.08（2H，d），7.21（2H，d），7.86（2H，d）

参考例136

4-（4-异丁基苄氧基）苯甲酸乙酯

NMR（CDCl₃）

δ：0.90（6H，d），1.36（3H，t），1.84（1H，m），2.46（2H，d），4.36（2H，q），5.06（2H，s），6.80-7.36（6H，m），7.88-8.04（2H，m）

参考例137

4-（4-溴丁氧基）苯甲酸甲酯

熔点 37-38℃

参考例138

4-（3-溴丙氧基）苯甲酸甲酯

熔点 56-58℃

参考例139

4-（5-溴戊氧基）苯甲酸甲酯

熔点 98-100℃

参考例140

4-（6-溴己氧基）苯甲酸甲酯

熔点 32-33℃

参考例141

4-（7-溴庚氧基）苯甲酸甲酯

熔点 37-38℃

参考例142

4-（8-溴辛氧基）苯甲酸甲酯

熔点 47-48℃

参考例143

4-（4-苯氧基丁氧基）苯甲酸甲酯

熔点 59-60℃

参考例144

4-（5-苯氧基戊氧基）苯甲酸甲酯

熔点 59-60℃

参考例145

4-（6-苯氧基己氧基）苯甲酸甲酯

熔点 60-61℃

参考例146

4-（7-苯氧基庚氧基）苯甲酸甲酯

熔点 82-83℃

参考例147

4-（8-苯氧基辛氧基）苯甲酸甲酯

熔点 87-88℃

参考例148

4-[3-（4-异丙基苯氧基）丙氧基]苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.21（6H，d），2.10-2.45（2H，m），2.60-3.10（1H，m），3.88（3H，s），4.14（2H，t），4.21（2H，t），6.84（2H，d），6.92（2H，d），7.14（2H，d），7.98（2H，d）

参考例149

4-[4-（4-异丙基苯氧基）丁氧基]苯甲酸甲酯

熔点 89-90℃

参考例150

4-[5-（4-异丙基苯氧基）戊氧基]苯甲酸甲酯

NMR（CDCl₃）

δ：1.22（6H，d），1.60-2.10（6H，m），2.65-3.10（1H，m），3.88（3H，s），3.97（2H，t），4.04（2H，t），6.82（2H，d），6.89（2H，d），7.15（2H，d），7.98（2H，d）

参考例151

在4-羟基苯甲酸甲酯426mg、6-苯基己醇500mg及三苯基膦734mg和四氢呋喃20ml的溶液中，于冰冷却下，滴入偶氮二羧酸二异丙酯566mg的10ml四氢呋喃溶液，于室温下搅拌一夜。将反应液减压浓缩，残渣经硅胶柱色谱法，用甲苯洗脱，得4-（6-苯基己氧基）苯甲酸甲酯620mg。

NMR（CDCl₃）

δ：1.25-2.00（8H，m），2.63（2H，t），2.54（3H，s），6.88（2H，d），7.05-7.40（5H，m），7.98（2H，d）

制造例1

（1）与参考例1同样地（但溶剂用二甲亚砜），得4-（4-苯基苯氧基）苯甲醛。

NMR（CDCl₃）

δ：7.0-8.0（13H，m），9.93（1H，s）

（2）在4-（4-苯基苯氧基）苯甲醛550mg、硝酸银710mg和水11ml、乙醇11ml的混合溶液中加入氢氧化钠320mg，加热回流1小时。在冰冷却下，加10%盐酸调节pH为4以下，滤去不溶物，用乙酸乙酯提取。提取液用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得结晶性残渣用乙醇重结晶，得4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸510mg。理化性质见表8。

用与制造例1（2）同样的方法制得表8中制造例2和3的化合物。

制造例4

将4-羟基苯甲酸乙酯10g、4-苯基丁基溴12.8g、无水碳酸钾8.3g、N，N-二甲基甲酰胺30ml的混合液在50-60℃下搅拌4小时。在反应液中加入甲苯100ml，水洗，以无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残留物以硅胶柱色谱法（洗脱剂：甲苯）精制，得4-（4-苯基丁基）苯甲酸乙酯。将此化合物加入10%氢氧化钾-甲醇-水溶液100ml中，加热回流1小时。在反应液中加入100ml，加盐酸使液体呈酸性后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得结晶用正己烷洗涤，得4-（4-苯基丁基）苯甲酸12g。理化性质见表8。

与制造例4同样地（但溶剂为2-丁酮），制得表8中制造例5的化合物。

实施例1

在4-（4-异丙基苯氧基）苄腈4.05g和乙醇49ml的溶液中，加入8N氢氧化钾水溶液60ml，加热回流28小时。在冰冷却下，加10%盐酸调节至pH4以下，减压浓缩，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得结晶性残渣用己烷重结晶，得4-（4-异丙基苯氧基）苯甲酸3.46g。

熔点 126-127℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.27（6H，d），2.94（1H，m），6.9-7.1（4H，m），7.2-7.4（2H，m），7.9-8.2（2H，m）

实施例2

在4-[4-（Z）-2-苯乙烯基）苯氧基]苯甲酸甲酯310mg与二噁烷1.2ml、乙醇4ml的混合溶液中加入5N氢氧化钠水溶液5ml，于50℃下搅拌14小时。加10%盐酸调节至pH4以下后，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得结晶性残渣用乙醇重结晶，得4-[4-（Z）-2-苯乙烯基）苯氧基]苯甲酸180mg。

熔点 154-155℃

NMR（CDCl₃）

δ：6.60（2H，s），6.8-7.1（4H，m），7.1-7.4（7H，m），7.9-8.2（2H，m）

同样地，得到以下实施例3的化合物。

实施例3

4-[4-（2-苯乙基）苯氧基]苯甲酸

熔点 174-175℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.94（4H，s），6.9-7.1（4H，m），7.1-7.3（7H，m），8.0-8.2（2H，m）

与制造例1（2）同样地提到以下化合物（实施例4-5）。

实施例4

4-（3-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 161-162℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-7.3（3H，m），7.3-7.8（8H，m），7.9-8.1（2H，m），12.83（1H，s）

实施例5

4-（4-环己基苯氧基）苯甲酸

熔点 193-195℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.30-2.10（10H，m），2.55（1H，m），6.9-7.1（4H，m），7.1-7.3（2H，m），8.0-8.1（2H，m）

与实施例1同样地制得实施例6-9的化合物。

实施例6

4-[4-（（E）-2-苯乙烯基）苯氧基]苯甲酸

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-8.1（15H，m）

MS：m/z 316（M⁺）

实施例7

4-（4-苯基苯胺基）苯甲酸

熔点 240-241℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-8.0（13H，m），8.83（1H，s），12.29（1H，brs）

实施例8

4-（N-甲基-4-苯基苯胺基）苯甲酸

熔点 268-270℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.64（3H，s），6.89（2H，m），7.2-7.9（11H，m），12.32（1H，brs）

实施例9

3，5-二氟-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 268-269℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.12（1H，dd），7.35（1H，t），7.46（2H，dd），7.6-7.9（4H，m），7.82（2H，dd），13.66（1H，m）

与实施例2同样地制得实施例10-34的化合物。

实施例10

3-甲基-4-[4-（（E）-2-苯乙烯基）苯氧基]苯甲酸

熔点 211-213℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.28（3H，s），6.8-8.0（14H，m），12.77（1H，m）

实施例11

3-甲基-4-[4-（2-苯乙基）苯氧基]苯甲酸

熔点 107-108℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.36（3H，s），2.92（4H，s），6.8-7.4（10H，m），7.92（1H，dd），8.04（1H，d）

实施例12

4-[4-（4-异丁基苄氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 179-180℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：0.86（6H，d），1.84（1H，m），2.45（2H，d），5.06（2H，s），6.95（2H，d），7.08（4H，s），7.18（2H，d），7.37（2H，d），7.92（2H，d），12.76（1H，s）

实施例13

4-（4-苄氨基苯氧基）-3-氯苯甲酸

熔点 167-168℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：4.27（2H，s），6.36（1H，m），6.65（2H，m），6.77（1H，d），6.89（2H，m），7.24（1H，t），7.3-7.4（4H，m），7.80（1H，dd），7.89（1H，d），13.05（1H，m）

实施例14

4-[4-（N-苄基-N-甲氨基）苯氧基]-3-氯苯甲酸

熔点 154-155℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.02（3H，s），4.57（2H，s），6.79（3H，dd），6.98（2H，dd），7.23（3H，m），7.33（2H，t），7.81（1H，dd），7.99（1H，d），13.08（1H，m）

实施例15

（E）-3-甲氧基-4-（4-苯次乙基苯氧基）苯甲酸

熔点 227-229℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.83（3H，s），6.95（2H，d），7.06（1H，d），7.16（1H，d），7.26（1H，d），7.3-7.4（2H，m），7.5-7.7（7H，m），12.97（1H，s）

实施例16

3-甲氧基-4-（4-苯乙基苯氧基）苯甲酸

熔点 139-140℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.86（4H，s），3.83（3H，s），6.87（2H，d），6.92（1H，d），7.17（1＝H，t），7.2-7.3（6H，m），7.55（1H，dd），7.62（1H，d）

实施例17

3-羟基-4-（4-苯乙基苯氧基）苯甲酸

熔点 185-186℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.94（4H，s），5.79（1H，s），6.78（1H，d），7.00（2H，d），7.1-7.3（7H，m）7.59（1H，dd），7.76（1H，d）

实施例18

4-[5-羧基-2-（4-苯乙基苯氧基）苯氧基]丁酸

熔点 204-205℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.82（2H，m），2.17（2H，t），2.85（4H，s），4.03（2H，t），6.86（2H，d），6.99（1H，d），7.1-7.3（7H，m），7.55（1H，dd），7.59（1H，d）

实施例19

4-[4-（苯氧甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 179-181℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.10（2H，s），6.9-7.6（11H，m），7.9-8.1（2H，m），12.80（1H，s）

实施例20

4-（4-苯基苯氧基）间苯二酸

熔点 274-276℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.1-7.2（3H，m），7.46（1H，t），7.47（2H，dd），7.66（2H，d），7.71（2H，d），8.09（1H，d），8.40（1H，s），13.16（2H，s）

实施例21

3-氯-4-[4-（苯氧甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 152-154℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.10（2H，s），6.94（1H，t），7.0-7.1（3H，m），7.12（2H，d），7.30（2H，m），7.53（2H，d），7.89（1H，dd），8.05（1H，d），13.20（1H，s）

实施例22

3-氯-4-[4-（2-氯苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 157-158℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.21（2H，s），6.98（1H，m），7.06（1H，d），7.15（2H，d），7.26（1H，dd），7.32（1H，m），7.45（1H，dd），7.55（2H，d），7.89（1H，dd），8.06（1H，d），13.20（1H，s）

实施例23

3-氯-4-[4-（3-氯苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 163-164℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.13（2H，s），7.0-7.2（6H，m），7.14（1H，dd），7.53（2H，d），7.81（1H，dd），8.05（1H，d），13.20（1H，s）

实施例24

3-氯-4-[4-（2-甲基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 124-126℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.02（3H，s），5.12（2H，s），6.86（1H，t），7.0-7.2（5H，m），5.54（2H，m），7.90（2H，dd），8.05（1H，d），13.21（1H，s）

实施例25

3-氯-4-[4-（3-甲基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 143-145℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.28（3H，s），5.08（2H，s），6.7-6.9（3H，m），7.04（1H，d），7.1-7.2（4H，m），7.52（2H，d），7.88（1H，dd），8.05（1H，d），13.21（1H，d）

实施例26

3-氯-4-[4-（2-异丙基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 159-160℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.17（6H，d），3.30（1H，m），5.12（2H，s），6.93（1H，t），7.0-7.1（2H，m），7.1-7.3（4H，m），7.54（2H，d），7.81（1H，dd），8.06（1H，d），13.20（1H，s）

实施例27

3-氯-4-[4-（3-异丙基苯氧基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 148-149℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.19（6H，d），2.85（1H，m），5.09（2H，s），6.8-6.9（3H，m），7.04（1H，d），7.12（2H，m），7.20（1H，t），7.58（2H，d），7.89（1H，dd），8.05（1H，d），13.20（1H，s）

实施例28

3-氯-4-[4-（苯硫甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 142-143℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：4.26（2H，s），6.98（1H，d），7.02（2H，d），7.19（1H，t），7.30（2H，dd），7.34（2H，d），7.41（2H，d），7.87（1H，dd），8.04（1H，d），13.18（1H，s）

实施例29

3-氯-4-[4-（2-氯苄氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 147-149℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.17（2H，s），7.89（1H，d），7.13（4H，s），7.4-7.5（2H，m），7.53（1H，m），7.63（1H，m），7.84（1H，dd），8.02（1H，d），13.14（1H，s）

实施例30

3-氯-4-[4-（3-甲基苄氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 158-159℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.33（3H，s），5.07（2H，s），6.87（1H，d），7.12（4H，s），7.1-7.3（3H，m），7.84（1H，dd），8.02（1H，d），13.13（1H，s）

实施例31

3-氯-4-[4-（3-氯苄氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 124-125℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.14（2H，s），6.87（1H，d），7.11（4H，s），7.4-7.5（3H，m），7.54（1H，s），7.84（1H，dd），8.20（1H，d），13.13（1H，s）

实施例32

3-氯-4-[4-（2-甲基苄氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 184-185℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.34（3H，s），5.10（2H，s），6.88（1H，d），7.12（4H，s），7.2-7.3（3H，m），7.43（1H，d），7.84（1H，dd），8.02（1H，d），13.13（1H，s）

实施例33

4-[4-（4-甲氧苯基）苯氧基]苯甲酸

熔点 277-279℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.80（3H，s），7.05（4H，dd），7.16（2H，d），7.61（2H，d），7.68（2H，d），7.96（2H，d）

实施例34

3-硝基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 230-232℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.21（1H，d），7.30（2H，d），7.38（1H，t），7.48（2H，dd），7.69（2H，d），7.79（2H，d），8.19（1H，dd），8.53（1H，d），13.50（1H，s）

实施例35

在3-氨基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸甲酯192mg与二噁烷3ml、甲醇1.5ml的混合溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液1.5ml，于50℃下搅拌18小时。减压蒸去溶剂后，加水15ml和1N盐酸，调至pH7。将此溶液用乙酸乙酯洗净，加约3ml浓盐酸。滤取生成的白色固体，用1N盐酸洗净后，减压干燥，得3-氨基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸盐酸盐178mg。

熔点 193-194℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：6.92（1H，d），7.18（2H，d），7.38（1H，t），7.47（2H，dd），7.54（1H，dd），7.66（2H，d），7.73（2H，d），7.82（1H，d）

与制造例1（2）同样地制得实施例36-61的化合物。

实施例36

4-[2-甲基-4-（2-苯乙基）苯氧基]苯甲酸

熔点 136-137℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.14（3H，s），2.92（4H，s），6.8-7.4（10H，m），7.9-8.1（2H，m）

实施例37

4-[3，5-二甲基-4-（（E）-2-苯乙烯基）苯氧基]苯甲酸

熔点 178-180℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.34（6H，s），6.70（1H，d），6.87（2H，s），7.04（2H，m），7.20（1H，d），7.29（1H，t），7.39（2H，t），7.61（2H，d），7.95（2H，m），12.79（1H，s）

实施例38

4-[3，5-二甲基-4-（2-苯乙基）苯氧基]苯甲酸

熔点 163-164℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.29（6H，s），2.6-2.9（4H，m），6.79（2H，s），6.9-7.4（7H，m），7.8-8.1（2H，m），12.74（1H，m）

实施例39

4-（9-氧-2-芴氧基）苯甲酸

熔点 255-257℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-8.1（11H，m），12.88（1H，m）

实施例40

4-（3，4-二氯苯氧基）苯甲酸

熔点 220-221℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-7.2（3H，m），7.45（1H，d），7.69（1H，d），7.98（2H，m），12.88（1H，m）

实施例41

3-氯-4-[4-（2-萘氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 186-187℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.06（1H，d，J＝8.8Hz），7.17-7.23（4H，m），7.23-7.36（1H，m），7.43-7.52（3H，m），7.84-7.94（3H，m），7.98（1H，d，J＝8.8Hz），8.05（1H，d，J＝2.0Hz），13.18（1H，s）

实施例42

4-（2-氯-4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 191-192℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.05（2H，m），7.3-7.6（4H，m），7.7-7.8（3H，m），7.9-8.0（3H，m），12.86（1H，s）

实施例43

3-氯-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 204-205℃

元素分析值（以C₁₉H₁₃O₃Cl计）

C(%) H(%) Cl(%)

理论值 70.27 4.03 10.92

实验值 70.22 3.87 11.09

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.1-7.3（3H，m），7.37（1H，t），7.47（2H，t），7.67（2H，dd），7.73（2H，m），7.91（1H，dd），8.07（1H，d），13.22（1H，s）

MS：m/z 324（M⁺）

实施例44

3-氯-4-（4-苯氧基苯氧基）苯甲酸

熔点 197-198℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-7.2（8H，m），7.40（2H，dd），7.87（1H，dd），8.04（1H，d），13.16（1H，m）

实施例45

4-（4-苄氧基苯氧基）-3-氯苯甲酸

熔点 176-177℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.11（2H，s），6.86（1H，d），7.11（4H，s），7.32-7.50（5H，m），7.84（1H，dd），8.02（1H，d），13.14（1H，m）

实施例46

3-氯-4-（2-氯-4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 180-181℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：6.97（1H，d），7.32（1H，d），7.41（1H，t），7.50（2H，t），7.73（3H，d），7.90（1H，dd），7.96（1H，d），8.09（1H，d），13.23（1H，s）

实施例47

4-（4-苄氧基苯硫基）-3-氯苯甲酸

熔点 193-194℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.18（2H，s），6.69（1H，d），7.21（2H，m），7.3-7.6（7H，m），7.72（1H，dd），7.90（1H，d），13.18（1H，m）

实施例48

3-氯-4-[4-（2-甲基苯氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 121-122℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.26（3H，s），6.85（1H，d），6.94（3H，m），7.0-7.1（3H，m），7.19（1H，t），7.26（1H，d），7.90（1H，dd），8.20（1H，d）

实施例49

3-氯-4-[4-（2-氯苯氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 178-179℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-7.3（7H，m），7.38（1H，dd），7.61（1H，dd），7.88（1H，dd），8.05（1H，d），13.18（1H，m）

实施例50

3-氯-4-[4-（2-异丙基苯氧基）苯氧基]苯甲酸

NMR（CDCl₃）

δ：1.25（6H，d），3.30（1H，m），6.8-7.1（6H，m），7.16（2H，m），7.35（1H，dd），7.91（1H，dd），8.19（1H，dd）

MS：m/z 382（M⁺）

实施例51

3-氯-4-[4-（3-甲基苯氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 125-126℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.35（3H，s），6.83（2H，m），6.88（1H，d），6.94（1H，d），7.05（4H，s），7.23（1H，t），7.92（1H，dd），8.21（1H，d）

实施例52

3-氯-4-（4-苯乙基苯氧基）苯甲酸

熔点 135-136℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.94（4H，s），6.85（1H，d），6.98（2H，d），7.1-7.2（5H，m），7.29（2H，dd），7.89（1H，dd），8.20（1H，d）

实施例53

4-苄氧基-3-甲基苯甲酸

熔点 188-189℃

NMR（CDCl₃）

δ：2.24（3H，s），5.09（2H，s），6.8-7.0（1H，m），7.2-7.6（5H，m），7.9-8.1（2H，m）

实施例54

4-（4-苄基苯氧基）苯甲酸

熔点 147-148℃

NMR（CDCl₃）

δ：3.99（2H，s），6.9-7.4（11H，m），8.06（2H，m）

实施例55

4-[4-（苄氧基）苯氧基]苯甲酸

熔点 202-203℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.08（2H，s），6.90（2H，d），7.00（4H，s），7.3-7.5（5H，m），7.95（2H，m）

实施例56

4-（1，2，3，4-四氢-6-萘氧基）苯甲酸

熔点 154-155℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.80（4H，m），2.76（4H，m），6.78（1H，s），6.80（1H，d），6.98（2H，d）7.07（1H，d），8.06（1H，d）

实施例57

3-氯-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 226-227℃

元素分析值（以C₁₉H₁₃O₃F计）

C(%) H(%)

理论值 74.02 4.25

实验值 74.01 4.40

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.1-7.3（2H，m），7.38（1H，t），7.47（2H，dd），7.66（2H，d），7.74（2H，d），7.81（1H，d），7.85（1H，d），13.20（1H，s）

MS：m/z 308（M⁺）

实施例58

3-溴-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 219-221℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.09（1H，d），7.18（2H，d），7.37（1H，t），7.46（2H，dd），7.67（2H，d），7.75（2H，d），7.95（1H，dd），8.22（1H，d），13.22（1H，s）

实施例59

4-[4-（4-甲苯基）苯氧基]苯甲酸

熔点 239-240℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.50（3H，s），7.07（2H，d），7.19（2H，d），7.27（2H，d），7.57（2H，d），7.72（2H，d），7.97（2H，d），12.82（1H，s）

实施例60

4-[4-（4-氯苯基）苯氧基]苯甲酸

熔点＞300℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：6.91（2H，d），7.08（2H，d），7.50（2H，d），7.68（2H，d），7.87（2H，d）

实施例61

4-[4-（4-溴苯基）苯氧基]苯甲酸

熔点 262-263℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.11（2H，d），7.21（2H，d），7.65（4H，s），7.75（2H，d），7.98（2H，d），12.84（1H，brs）

实施例62

氢化钠（60%）0.80g与二甲亚砜10ml在60℃下加热1小时所得的溶液7.8ml在氩气流下，滴入溴化（4-羧基苄基）三苯鏻3.74g的二甲亚砜溶液6ml中，在室温下搅拌1小时。滴入4-苯基苯甲醛0.73g的二甲亚砜溶液3ml，在室温下搅拌2小时，倾入稀盐酸水中，用乙酸乙酯提取，有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗净，以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。所得残渣经硅胶柱色层，以己烷∶乙酸乙酯（2∶1）的混合液洗脱，从乙醇中重结晶，得4-[2-（4-联苯基）乙烯基]苯甲酸0.14g。

熔点 227-229℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：6.67（2H，s），7.2-8.0（13H，m），12.89（1H，s）

实施例63

在4-[2-（4-联苯基）乙烯基]苯甲酸0.12g中，加入乙醇24ml、10%钯炭0.06g，在氢气下，于室温下搅拌5小时。滤去催化剂，蒸去溶剂。残渣经硅胶柱色层，以己烷∶乙酸乙酯（2∶1→1∶1）的混合液洗脱，从乙醇中重结晶，得4-[2-（4-联苯基）乙基]苯甲酸0.05g。

熔点 229-231℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：2.92（4H，m），7.3-7.9（13H，m），12.80（1H，s）

与实施例63同样地，获得实施例64的化合物。

实施例64

4-[4-（4-异丙基苯乙基）苯氧基]苯甲酸

熔点 175-178℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.25（6H，d），2.90（1H，m），2.92（4H，s），7.0-7.1（4H，m），7.31（2H，d），7.16（2H，d），7.21（2H，d），8.05（2H，d）

实施例65

在4-[（4-联苯基）（羟基）甲基]苯甲酸0.64g的乙腈悬浊液10ml中加入碘化钠1.26g、二氯二甲基硅烷0.51ml，在室温下搅拌18小时。反应液以乙酸乙酯100ml稀释后，用水、10%硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水依次洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。所得残渣经硅胶柱色层，以己烷∶乙酸乙酯（2∶1）的混合液洗脱，从2-丙醇中重结晶，得4-（4-联苯基甲基）苯甲酸0.07g。

熔点 235-236℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：4.06（2H，d），7.2-8.0（13H，m），12.80（1H，s）

实施例66

在4-（9-氧-2-芴氧基）苯甲酸1.38g和1N 25ml氢氧化钠水溶液中，加入钠硼氢490mg，室温搅拌5小时。冰冷下，加入10%盐酸，调整pH4以下后，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗净提取液后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的结晶性残渣用乙醇重结晶，得4-（9-羟基-2-芴氧基）苯甲酸940mg。

熔点 204-205℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.50（1H，s），6.9-7.8（11H，m），7.9-8.1（2H，m）

实施例67

在4-（4-溴甲基苯氧基）苯甲酸甲酯1.30g中加入亚磷酸三乙酯0.73ml，在100℃下搅拌21小时。减压蒸去溴乙烷后，加入4-异丙基苯甲醛0.61g的四氢呋喃溶液4ml。将此溶液在氩气流下，在室温下加到叔丁醇钾1.36g与四氢呋喃2ml的溶液中，搅拌3小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取。提取液以1N盐酸、水和饱和食盐水依次洗净，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得残渣中加入二噁烷12ml和5N盐酸5ml，加热回流5小时。放冷至室温后，加水，用乙酸乙酯提取。提取液用水、饱和食盐水依次洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得结晶性残渣经硅胶柱色层，以己烷∶乙酸乙酯（9∶1）的混合液，接着以乙酸乙酯洗脱，然后用乙醇重结晶，得4-[4-[（E）-2-（4-异丙基苯基）乙烯基]苯氧基]苯甲酸0.735g。

熔点 252-254℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.21（6H，d），2.89（1H，m），7.06（2H，d），7.11（2H，d），7.19（1H，d），7.21（1H，d），7.25（2H，d），7.52（2H，d），7.66（2H，d），7.96（2H，d），12.82（1H，s）

与实施例67同样地，制得以下化合物。

实施例68

4-[4-[（E）-2-（4-氯苯基）乙烯基]苯氧基]苯甲酸

熔点 292-293℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.0-7.7（12H，m），7.96（2H，m）

实施例69

在氩气流下，在-78℃下，将由金属镁29mg与1-溴-3-苯基丙烷219mg制得的溴化3-苯丙基镁的四氢呋喃溶液（约1.5ml）加到溴化铜二甲基硫配位化合物205mg和四氢呋喃0.5ml的悬浊液中。反应液在-20-30℃下搅拌10分钟后，加入4-（4-溴甲基苯氧基）苯甲酸乙酯168mg和四氢呋喃1ml的溶液，在5℃下搅拌1天。在反应溶液中加1N盐酸，用乙酸乙酯提取。提取液用水、饱和食盐水依次洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣经硅胶柱色层，以己烷∶乙酸乙酯（24∶1）的混合液洗脱，得4-[4-（4-苯丁基）苯氧基]苯甲酸乙酯89mg。在此化合物65mg与二噁烷1ml、乙醇0.5ml的混合溶液中加入5N氢氧化钠水溶液0.5ml，在50℃下搅拌6小时。放冷至室温后，加1N盐酸将反应溶液调节至pH4以下，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得结晶性残渣以乙醇-己烷重结晶，得4-[4-（4-苯丁基）苯氧基]苯甲酸47mg。

熔点 153-155℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.5-1.7（4H，m），2.6-2.7（4H，m），6.9-7.1（4H，m），7.1-7.3（7H，m），7.92（2H，m），12.79（1H，s）

与实施例2同样地，制得以下化合物（实施例70-74）。

实施例70

3-氯-4-（4-苯乙氧基）苯甲酸

熔点 162-164℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.04（2H，t），4.20（2H，t），6.85（1H，d），7.02（2H，d），7.07（2H，d），7.21（1H，m），7.3-7.4（4H，m），7.82（1H，dd），8.01（1H，d），13.12（1H，s）

实施例71

3-氯-4-[4-（N-甲基苯胺基甲基）苯氧基]苯甲酸

熔点 111-112℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.00（3H，s），4.57（2H，s），6.62（1H，t），6.73（2H，d），6.99（1H，d），7.07（2H，d），7.16（2H，dd），7.27（2H，d），7.86（1H，dd）8.03（1H，d）

实施例72

3-氯-4-[4-（N，N-二苄胺基）苯氧基]苯甲酸

熔点 183-184℃

NMR（CDCl₃）

δ：4.66（4H，s），6.71-6.74（2H，m），6.80（1H，d，J＝8.8Hz），6.88-6.91（2H，m），7.25-7.28（6H，m），7.32-7.36（4H，m），7.84-7.86（1H，m），8.16（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例73

3-甲氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 201-203℃

元素分析值（以C₂₀H₁₆O₄计）

C(%) H(%)

理论值 74.99 5.03

实验值 74.94 5.02

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.85（3H，s），7.02（2H，d），7.09（1H，d），7.34（1H，t），7.45（2H，dd），7.5-7.7（6H，m）12.98（1H，s）

MS：m/z 320（M⁺）

实施例74

3-氰基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 214-216℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.04（1H，d），7.3-7.4（3H，m），7.49（2H，dd），7.70（2H，d），7.81（2H，d），8.16（1H，dd），8.36（1H，d），13.36（1H，s）

实施例75

在冰冷却下，在苯胺（279mg，3.00mmol）、二氯甲烷（5ml）的溶液中加三氟乙酸酐（693mg，3.3mpl），搅拌15分钟后，减压浓缩，得三氟乙酰苯胺白色固体。将此化合物与4-（4-溴甲基苯氧基）-3-氯苯甲酸乙酯（1.00g，2.70mmol）、碳酸钾（830mg，6.0mmol）、丙酮（4ml）的混合物在加热回流下搅拌4小时后，放冷。在反应混合物中加水，反应生成物用乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在所得残渣中加乙醇（2ml）、二噁烷（5ml）、5N氢氧化钠水溶液（2ml），在室温下搅拌3天后，减压浓缩。所得残渣以1N盐酸调至pH3，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法（洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶7）精制，得4-（4-苯胺基甲苯氧基）-3-氯苯甲酸（293mg，0.828mmol，58%）无色结晶。

熔点 141-142℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：4.26（2H，s），6.22（1H，s），6.50（1H，t），6.58（2H，d），6.97（1H，d），7.0-7.1（4H，m），7.42（2H，d），7.86（1H，dd），8.03（1H，d）

实施例76

在氩气中，于4-（4-苯胺基甲基苯氧基）-3-氯苯甲酸（177mg，0.500mmol）与N，N-二甲基甲酰胺（1ml）的混合物中加入氢化钠（44mg，1.1mmol），在室温下搅拌10分钟后，加苄基溴（188mg，1.10mmol），在80℃下搅拌28小时。放冷后，将反应混合物以1N盐酸调至pH3，反应生成物用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在所得残渣中加二噁烷（1.5ml）、甲醇（1ml）和5N氢氧化钠水溶液（0.8ml），室温下搅拌1.5小时后，减压浓缩。所得残渣以1N盐酸调至pH3，反应生成物用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣经硅胶柱色谱法（洗脱液：氯仿∶乙醇＝96∶4，然后92∶8）精制，得4-[4-（N-苄基苯胺基甲基）苯氧基]-3-氯苯甲酸（109mg，0.246mmol，49%）无色结晶。

熔点 62-64℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：4.70（2H，s），6.59（1H，t），6.68（2H，d），6.97（1H，d），7.0-7.1（4H，m），7.2-7.3（3H，m），7.3-7.4（4H，m），7.86（1H，dd），8.03（1H，d）

与制造例1（2）同样地，制得实施例77-81的化合物。

实施例77

4-（4-叔丁基苯氧基）-3-氯苯甲酸

熔点 158-159℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.34（9H，s），6.88（1H，d，J＝8.5Hz），7.00（2H，d，J＝8.6Hz），7.41（2H，d，J＝8.6Hz），7.89（1H，dd，J＝8.5，1.8Hz），8.20（1H，d，J＝2.4Hz）

实施例78

3-氯-4-（4-碘苯氧基）苯甲酸

熔点 158-159℃

NMR（CDCl₃）

δ：6.80-6.84（2H，m），6.93（1H，d，J＝8.8Hz），7.68-7.72（2H，m），7.93-7.96（1H，m），8.22（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例79

4-（4-苄基硫代苯氧基）-3-氯苯甲酸

熔点 149-151℃

NMR（CDCl₃）

δ：4.09（2H，s），6.87（1H，d，J＝8.8Hz），6.94（2H，d，J＝8.3Hz），7.21-7.29（5H，m），7.33（2H，d，J＝8.3Hz），7.92（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），8.21（1H，d，J＝2.4Hz）

实施例80

3-氯-4-（3，4，5-三甲氧基苯氧基）苯甲酸

熔点 202-203℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.68（3H，s），3.76（6H，s），6.51（2H，s），6.98（1H，d，J＝8.3Hz），7.85-7.87（1H，m），8.03（1H，d，J＝2.4Hz），13.13（1H，br）

实施例81

4-（4-二苯氧基）-2-氯苯甲酸

熔点 219-220℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：6.97（1H，dd，J＝8.8，2.4Hz），7.06（1H，d，J＝2.4Hz），7.12（2H，dd，J＝8.8，2.0Hz），7.35（1H，t，J＝7.3Hz），7.45（2H，t，J＝7.5Hz），7.61（2H，dd，J＝7.3，1.0Hz），7.67（2H，dd，J＝8.8，2.0Hz），7.90（1H，d，J＝8.8Hz）

与实施例2同样地，制得以下实施例82-84的化合物。

实施例82

4-[4-（1-金刚烷基）苯氧基]-3-氯苯甲酸

熔点 251-252℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.70-1.77（6H，m），1.86（6H，d，J＝2.4Hz），2.06（3H，br），6.97（1H，d，J＝8.8Hz），7.02-7.05（2H，m），7.40-7.43（2H，m），7.85-7.88（1H，m），8.04（1H，d，J＝2.0Hz），13.17（1H，br）

实施例83

4-[4-二苯氧基甲基]苯甲酸

熔点 260-261℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.26（2H，s），7.06-7.19（2H，m），7.28-7.66（9H，m），7.99（2H，d，J＝8.4Hz）

实施例84

3-苯氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 203-204℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.02（1H，d，J＝8.0Hz），7.10-7.16（3H，m），7.19（1H，d，J＝8.8Hz），7.33-7.47（5H，m），7.56（1H，d，J＝2.0Hz），7.63-7.69（4H，m），7.78（1H，dd，J＝8.8，2.2Hz），13.05（1H，s）

与制造例1（2）同样地，制得以下化合物（实施例85-88）。

实施例85

3-氯-4-[4-（苯乙酰基）苯氧基]苯甲酸

熔点 169-169℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：4.37（2H，s），7.12-7.16（2H，m），7.22-7.34（6H，m），7.94-7.96（1H，m），8.10-8.13（3H，m），13.33（1H，br）

实施例86

4-（4-苯基苯氧基）-3-三氟甲基苯甲酸

熔点 209-211℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.14（1H，d，J＝9.5Hz），7.26（2H，d，J＝8.5Hz），7.38（1H，t，J＝7.0Hz），7.48（2H，dd，J＝8.0，7.5Hz），7.68（2H，d，J＝8.0Hz），7.78（2H，d，J＝8.5Hz），8.19（1H，d，J＝8.5Hz），8.25（1H，s），13.32（1H，brs）

实施例87

3-氯-4-[4-（1-苯乙基硫代）苯氧基]苯甲酸

熔点 111-111.5℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.64（3H，d，J＝6.8Hz），4.29（1H，q，J＝6.8Hz），6.85（1H，d，J＝8.8Hz），6.89（2H，dt，J＝8.8，2.5Hz），7.19-7.30（7H，m），7.92（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），8.21（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例88

3-氯-4-苯氧基苯甲酸

熔点 145-150℃

NMR（CDCl₃）

δ：6.89（1H，d，J＝8.4Hz），7.04（2H，d，J＝8.8Hz），7.23（1H，t，J＝7.4Hz），7.42（2H，t，J＝8.2Hz），7.91（1H，dd，J＝2.0，8.8Hz），8.22（1H，d，J＝2.0Hz）

与实施例1同样地，1制得以下化合物（实施例89-92）。

实施例89

4-（4-苯胺基）苯氧基-3-氯苯甲酸

熔点 196-197℃

NMR（CDCl₃）

δ：6.87（1H，d，J＝8.7Hz），6.95（1H，t，J＝7.3Hz），6.99-7.02（2H，m），7.06（2H，d，J＝7.8Hz），7.10-7.13（2H，m），7.27-7.31（3H，m），7.89（1H，dd，J＝8.8，2.0Hz），8.20（1H，d，J＝2.4Hz）

实施例90

3-氯-4-[4-（N-甲基苯胺基）苯氧基]苯甲酸

熔点 133-134℃

NMR（CDCl₃）

δ：3.32（3H，s），6.88（1H，d，J＝8.8Hz），6.95-7.05（7H，m），7.27-7.31（2H，m），7.89-7.92（1H，m），8.20（1H，d，J＝2.0Hz）

实施例91

3-氯-4-（4-甲基苯氧基）苯甲酸

NMR（CDCl₃）

δ：2.37（3H，s），6.84（1H，d），6.97（2H，d），7.21（2H，d），7.88（1H，dd），8.20（1H，d）

MS：m/z 262（M⁺）

实施例92

3-氯-4-（4-甲氧基苯氧基）苯甲酸

NMR（DMSO-d₆）

δ：3.78（3H，s），6.86（1H，d），7.02（2H，d），7.11（2H，d），7.83（1H，dd），8.02（1H，d），13.11（1H，s）

MS：m/z 278（M⁺）

与实施例2同样地，制得以下化合物（实施例93-106）。

实施例93

2，3-二甲基-4-（4-苯基丁氧基）苯甲酸

熔点 116-117℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.7-2.0（4H，m），2.20（3H，s），2.58（3H，s），2.6-2.8（2H，m），3.9-4.1（2H，m），6.71（1H，d），7.1-7.5（5H，m），7.91（2H，d）

实施例94

4-（5-苯基戊氧基）苯甲酸

熔点 150-151℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.4-2.0（6H，m），2.66（2H，t），4.02（2H，t），6.8-7.0（2H，m），7.0-7.5（5H，m），7.9-8.2（2H，m）

实施例95

4-（4-苯基苄氧基）苯甲酸

熔点 201-203℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：5.24（2H，s），7.13（2H，d），7.37（1H，t），7.47（2H，t），7.55（2H，d），7.69（4H，t），7.90（2H，d），12.63（1H，s）

实施例96

4-（4-异丁基-α-丙基苄氧基）苯甲酸

熔点 108-109℃

NMR（CDCl₃）

δ：0.87（6H，d），0.94（3H，t），1.3-1.6（2H，m），1.7-1.9（2H，m），1.9-2.1（1H，m），2.43（2H，d），5.15（1H，dd），6.8-6.9（2H，m），7.09（2H，d），7.21（2H，d），7.9-8.0（2H，m）

实施例97

4-（6-苯基己氧基）苯甲酸

熔点 97-98℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.35-1.45（2H，m），1.45-1.65（2H，m），1.62-1.72（2H，m），1.75-1.97（2H，m），2.63（2H，t），4.01（2H，t），6.92（2H，d），7.15-7.21（3H，m），7.24-7.30（2H，m），8.05（2H，d）

实施例98

4-[3-（4-异丙基苯氧基）丙氧基]苯甲酸

熔点 164-165℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.22（6H，d），2.12-2.45（2H，m），2.70-3.08（1H，m），4.14（2H，t），4.21（2H，t），6.83（2H，d），6.95（2H，d），7.14（2H，d），8.05（2H，d）

实施例99

4-（4-苯氧基丁氧基）苯甲酸

熔点 161-162℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.80-2.20（4H，m），4.04（2H，t），4.12（2H，t），6.78-7.08（5H，m），7.10-7.45（3H，m），8.10（2H，d）

实施例100

4-[4-（4-异丙基苯氧基）丁氧基]苯甲酸

熔点 185-186℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.22（6H，d），1.80-2.10（4H，m），2.65-3.15（1H，m），4.03（2H，t），4.10（2H，t），6.84（2H，d），6.92（2H，d），7.14（2H，d），8.00（2H，d）

实施例101

4-（5-苯氧基戊氧基）苯甲酸

熔点 125-126℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.30-2.10（6H，m），4.00（2H，t），4.06（2H，t），6.85-6.98（5H，m），7.20-7.37（2H，m），8.06（2H，d），9.00-10.40（1H，br）

实施例102

4-[5-（4-异丙基苯氧基）戊氧基]苯甲酸

熔点 129-130℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.22（6H，d），1.45-2.10（6H，m），2.65-3.10（1H，m），3.98（2H，t），4.05（2H，t），6.41（2H，d），7.03（2H，d），7.22（2H，d）

实施例103

4-（6-苯氧基己氧基）苯甲酸

熔点 148-149℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.38-2.10（8H，m），3.98（2H，t），4.11（2H，t），6.60-7.10（5H，m），7.15-7.42（2H，m），8.08（2H，d）

实施例104

4-（7-苯氧基庚氧基）苯甲酸

熔点 112-113℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.18-2.08（10H，m），3.96（2H，t），4.03（2H，t），6.80-7.08（5H，m），7.18-7.50（2H，m），8.08（2H，d）

实施例105

4-（8-苯氧基辛氧基）苯甲酸

熔点 108-109℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.18-2.00（12H，m），3.96（2H，t），4.03（2H，t），6.80-7.50（5H，m），7.18-7.30（2H，m），8.06（2H，d）

实施例106

4-（4-异丁基苄氧基）苯甲酸

MS：m/z 284（M⁺）

NMR（CDCl₃）

δ：0.90（6H，d），1.87（1H，m），2.49（2H，d），5.11（2H，s），7.04（2H，d），7.19（2H，d），7.36（2H，d），8.08（2H，d）

与制造例1（2）同样地制得以下化合物（实施例107-108）。

实施例107

2，6-二甲基-4-（4-苯基丁氧基）苯甲酸

MS：m/z 298（M⁺）

NMR（CDCl₃）

δ：1.7-1.9（4H，m），2.24（2H，t），2.5-2.7（2H，m），3.8-4.0（2H，m），6.44（2H，s），7.0-7.4（5H，m），8.12（1H，m）

实施例108

3-甲基-4-（4-苯基丁氧基）苯甲酸

熔点 121-122℃

NMR（CDCl₃）

δ：1.8-1.9（4H，m），2.25（3H，m），2.71（2H，m），4.04（2H，t），6.81（1H，d），7.1-7.4（5H，m），7.89（1H，d），7.94（1H，dd）

与实施例2同样地，制得以下化合物（实施例109-110）。

实施例109

3-乙氧基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 194-196℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.24（t，3H，J＝6.7Hz），4.11（q，2H，J＝6.7Hz），7.05（d，2H，J＝8.5Hz），7.08（d，1H，J＝8.6Hz），7.34（t，1H，J＝7.3Hz），7.45（dd，2H，J＝7.9，7.3Hz），7.5-7.7（m，6H），12.95（br，1H）

实施例110

3-异丙基-4-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 191-192℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：1.19（d，6H，J＝5.9Hz），4.64（m，1H），7.03（d，2H，J＝6.8Hz），7.10（d，1H，J＝8.3Hz），7.34（t，1H，J＝7.3Hz），7.45（dd，2H，J＝7.8，7.3Hz），7.58（dd，1H，J＝8.3，2.0Hz），7.6-7.7（m，5H），12.96（br，1H）

实施例111

在室温下边搅拌边向3-甲氧基-4-（（E）-2-苯乙烯基）苯氧基苯甲酸乙酯（103mg，0.275mmol）、四氢化碳（1.5ml）的混合物中加入1M溴四氯化碳溶液（0.30ml，0.30mmol），经10分钟加完。将反应混合物搅拌20分钟后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，反应生成物用氯仿提取。提取液依次用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得无色结晶98mg。在所得结晶90mg中加入乙醇、氢氧化钾（0.56g，10mmol），室温下搅拌5.5小时后，于65℃下加热搅拌2天。反应混合物放冷至室温后，加1N盐酸调节至pH1以下，反应生成物用乙酸乙酯提取。提取液依次用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣经硅胶柱色谱法（洗脱液：氯仿∶乙醇＝95∶5）精制，得到黄色结晶48mg。将所得结晶30mg用乙醇重结晶，得到3-甲氧基-4-（4-苯乙炔基苯氧基）苯甲酸（16mg，0.046mmol，29%）黄色结晶。

熔点 185-187℃

NMR（CDCl₃）

δ：3.93（s，3H），6.9-7.0（m，3H），7.3-7.4（m，3H），7.4-7.6（m，4H），7.7-7.8（m，2H）

与实施例2同样地，制得以下化合物。

实施例112

3-（4-苯基苯氧基）苯甲酸

熔点 173℃

NMR（DMSO-d₆）

δ：7.16（d，2H，J＝8.5Hz），7.34-7.37（m，2H），7.45-7.49（m，3H），7.55（t，1H，J＝8.0Hz），7.17（d，2H，J＝7.5Hz），7.71-7.73（m，3H），13.11（br，1H）

下表9中列出实施例中所得的化合物的结构。

除以上列出的化合物外，以下用表的形式列出本发明的其他化合物。这些化合物用上述流程和实施例中记载的合成途径与方法，及普通技术人员公知的那些变化的方法都可加以合成，无须特别的实验。

Claims

1、从通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)表示的各种苯甲酸衍生物群中任意选择的苯甲酸衍生物及其医药上容许的盐：

式中记号表示下列意义，

R²¹，R²²，R²³，R²⁴，R²⁵，R²⁶，R²⁷及R²⁸：可相同或不同，为氢原子，卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，三卤代甲基，羧基低级烷基，羟基，低级烷氧基，羧基低级烷氧基，苯氧基，苄氧基，羧基，低级烷氧基羰基，氰基，硝基，氨基，或单或二低级烷基氨基；

X²¹：以式-O-，，-CH₂-，-CH₂CH₂-，

-CH₂-O-,或-O-CH₂-表示的基团；

R^a：以式-R³⁰，-A²²-R³⁰，-X²²-R³⁰，-A²²-X²²-R³⁰，

-X²²-A²³-R³⁰，-A²²-X²²-A²³-R³⁰或-COCH₂-R³⁰表示的基团；

r：0，1或2；

R²⁹：氢原子或低级烷基；

R³⁰：是从卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，三卤代甲基，羟基，低级烷氧基，酰基，氰基，硝基，氨基，单低级烷基氨基及二低级烷基氨基中选取一个或一个以上的取代基取代的芳香族碳环基；也可为低级烷基取代的，可交联的环烷基；

A²²及A²³：可相同或不同，为低级亚烷基，低级亚链烯基(アルケニレン)，或低级亚炔基；

X²²：以式-O-，

表示的基团；

t：0，1或2；

R³¹；氢原子，低级烷基，芳烷基，或芳香族碳环基，

这里，(a)当R^a为对-苯基时，X²¹为以式-O-或-SO₂表示的基团，(b)当R^a为对-苯氧基，对-(对-羟基苯氧基)基，对-(对-甲氧基苯氧基)基，或对-(对-乙酰基苯氧基)基时，X²¹为以式-O-表示的基团，或，(c)当R^a为对-(对-氟苯磺酰基)基时，X²¹为以式-O-表示的基团，R²¹至R²⁸中至少有一个表示氢原子以外的基团；

式中R²¹，R²²，R²³及R²⁴定义如同前述，其它记号表示如下：

X²³：以式-O-，-S-或-NH-表示的基团；

R³²及R³³：二者与苯环共成一体，

形成以上式表示的缩合环；

式中，R²¹，R²²，R²³及R²⁴定义如前述，其它记号表示如下：

X²⁴：以式-O-，-S-或-NH-表示的基团；

R³⁴，R³⁵及R³⁶；可相同或不同，为氢原子，卤原子，低级烷基，低级烷氧基，且，

(1)至少两个为卤原子，

(2)皆为低级烷氧基，或

(3)R²¹至R²⁴中，至少一个表示卤原子。

2、以通式（Ⅱ）表示的苯甲酸衍生物及其医药上容许的盐：

式中记号表示同前述。

3、以通式（Ⅲ）表示的苯甲酸衍生物及其医药上容许的盐：

式中记号表示同前述。

4、以通式（Ⅳ）表示的苯甲酸衍生物及其医药上容许的盐

式中记号表示同前述。

5、如权利要求2所述的化合物，其中R^a为以式-R³⁰，-A²²-R³⁰，-A²²-X²²-R³⁰，-X²²-A²³-R³⁰，-A²²-X²²-R³⁰或以式-CO-CH₂-R³⁰表示的基团（A²²，A²³，X²²定义如前），R³⁰是从卤原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，三卤代甲基，羟基，低级烷氧基，酰基，氰基，硝基，氨基，单低级烷基氨基及二低级烷基氨基中选出的一种或一种以上的取代基分别取代的苯基或萘基，也可为低级烷基取代的，可交联的环烷基。

6、如权利要求5所述的化合物，其中R^a为以式