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CN1096781A - 含有1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物的治疗剂 - Google Patents

含有1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物的治疗剂 Download PDF

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CN1096781A CN93107988A CN93107988A CN1096781A CN 1096781 A CN1096781 A CN 1096781A CN 93107988 A CN93107988 A CN 93107988A CN 93107988 A CN93107988 A CN 93107988A CN 1096781 A CN1096781 A CN 1096781A
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Abstract

本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的 盐。它们是抗炎剂和抗变应性药剂。本发明还公开 了含有这些化合物的组合物和制备它们的方法。

Description

本发明涉及对与炎症或变应性有关的症状具有治疗活性的新的1-（芳烷基-氨烷基）咪唑化合物，含有这些新化合物的治疗组合物，以及制备这些新化合物的方法。
人们确信，作为对炎症刺激的反应，磷脂酶会被活化从而导致由磷脂中释放出花生四烯酸。人们还知道，现有的非甾族抗炎剂（NSAIA）其基本作用是阻止这些释放出来的花生四烯酸通过花生四烯酸序列的环氧酶途径转化成前列腺素。许多已知的NSAIA不适用于哮喘。现已经发现了一系列其作用是阻止由磷脂释放花生四烯酸的化合物，并指出这些化合物用作抗炎化合物时具有可能比现有NSAIA更宽的抗炎活性谱和可能更小的胃肠副作用。此外，这些化合物可用于哮喘的治疗。
Ⅰ1  Farmaco，44（5），495-502，1989中公开了具有体内抑制血小板凝集作用的化合物A
Figure 931079888_IMG18
化合物B作为化学中间体公开于EP230035，没有公开该化合物的药理活性，
GB2088888公开了含有式C咪唑化合物的照相显影液用的减敏感剂组合物
Figure 931079888_IMG20
其中R1表示氢原子、C1-20烷基或C6-20芳基;R2表示氢原子、C1-20烷基、C6-20芳基、氨基、C1-20烷硫基;R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C6-20芳基;以及R1、R2、R3和R4可以是被取代的。公开了1-（6-苄氨基己基）-2-甲基咪唑，未公开该化合物的药理活性。
Indian  Journal  of  Pharmacology  1973，5，428和Pfl.Krankh.1975，3，149公开了相关较小的式D化合物
Figure 931079888_IMG21
其中连结N和Z的环表示二烷氨基、吗啉代基或哌啶子基。公开了这些化合物作为潜在的中枢神经系统的抑制剂，还提到N-[2-（4-吗啉代基）丙基]α-乙基-3，4-二氯苯甲胺具有抗炎活性，但是在小鼠体内具有很大范围的不希望有的副作用。
本发明提供了新颖的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐，
Figure 931079888_IMG22
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基（被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代）、苯基（被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代）、C2-6烷氧羰基、式-NR13R14的氨基（其中R13和R14各表示氢或C1-4烷基或R13和R14和与之相连接的氮原子一起表示吡咯烷环、吗啉环或哌啶环）、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、苄氧基（被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代）、羟基、C1-4羟烷基、（C2-6烷氧羰基）乙烯基、式-S（O）nR7基团（其中R7表示C1-4烷基，n是0、1或2）、C2-4氨基甲酰烷基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基、式-CONR11R12的氨基甲酰基（其中R11和R12各自是氢或C1-6烷基）或R1和R2与和它们相连接的苯环一起表示萘基;
R4和R5独立地表示氢、C1-4烷基、苯基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代）或R4和R5与和它们相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基;
R6表示氢、C1-4烷基或ω-羟基C1-4烷基;
A表示C2-9亚烷基，可以是直链或支链基团;
R8表示氢、C1-6烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、苯基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代）或苄基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代）;
R9和R10独立地表示氢、C1-6烷基、卤素、C1-4烷氧基、苯基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代）、C1-4羟烷基、C2-6烷氧羰基、硝基、式NR30R31的氨基（其中R30和R31独立地表示氢或C1-4烷基）、C1-6链烷酰氧基C1-4烷基或氨基甲基;条件是当A表示（CH2）2和R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氢时，R1不表示氢或4-氯，以及当A表示（CH2）5以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10表示氢时，R8不能表示甲基。
当然，含有3个或更多碳原子的链可以是直链或支链的，例如丙基包括正丙基或异丙基，丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在优选的一组式Ⅰ化合物中，R1、R2和R3独立地表示氢、卤素（例如溴、氯、氟）、C1-4烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基）、C1-4烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基）、苯氧基、苯基、C2-6烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基）、其中的R13和R14各自为氢或C1-2烷基的式-NR13R14氨基（例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基）、多卤代C1-2烷氧基（例如三氟甲氧基或五氟乙氧基）、多卤代C1-2烷基（例如三氟甲基、五氟乙基）、苄氧基、羟基、（C2-6烷氧羰基）乙烯基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基或者R1和R2和与之相连接的苯环一起表示萘基;
R4和R5独立地表示氢、C1-4烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基）、苯基，或者R4和R5和与之相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基（例如环丙基、、环丁基、环戊基或环己基）;
R6表示氢或C1-4烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基）;
A表示直链或支链的C2-7亚烷基（例如1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，1-二甲基1，2-亚乙基、2，2-二甲基1，2-亚乙基或七亚甲基）;
R8表示氢、C1-4烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基）、苯基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代）或苄基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代）;
R9和R10独立地表示氢、C1-4烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基）、卤素（例如溴、氯或氟）、C1-4羟烷基（例如羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基）、C2-6烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基）、硝基或C1-6链烷酰氧基C1-2烷基（例如甲酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基或丁酰氧基甲基）。
一组更优选的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐用式Ⅱ表示：
Figure 931079888_IMG23
其中
R1表示卤素、C1-4烷基、C2-4烷氧基、苯氧基、苯基、C2-4烷氧羰基、全卤代C1-2烷氧基、全卤代C1-2烷基、苄氧基、式NR13R14的氨基（其中R13和R14独立地表示氢或C1-4烷基）、（C2-4烷氧羰基）乙烯基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基，或者R1和R2和与之相连的苯环一起表示萘基;
R2和R3独立地表示氢、卤素，C1-4烷基、C1-4烷氧基、全卤代C1-2烷基或羟基。
R4和R5独立的表示氢、C1-4烷基、苯基或R4和R5和与之相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基;
R6表示氢或C1-3烷基;
A表示1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，1-二甲基1，2-亚乙基或七亚甲基;
R8表示氢、C1-4烷基、苯基或苄基;
R9和R10独立地表示氢、C1-4烷基、卤素、C1-4羟烷基、C2-6烷氧羰基、硝基或C1-6链烷酰氧基C1-2烷基。
在优选的一组式Ⅱ化合物中，R1表示溴、氯、甲基、乙基、叔丁基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、二甲氨基、三氟甲氧基、三氟甲基、苄氧基、2-乙氧羰基乙烯基或者R1和R2和与它们相连接的苯环一起表示萘基。更优选的R1表示溴、氯、叔丁基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧羰基、丙氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、苄氧基、2-乙氧羰基乙烯基或R1和R2和与它们相连接的苯环一起表示萘基。最优选R1表示溴或氯。
在优选的一组式Ⅱ化合物中R2表示氢、3-氯、2-氯、3-氟、2-甲基、3-甲基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-羟基或3-三氟甲基以及R3表示氢、2-氯或3-氯。更优选的R2表示氢、3-氯、2-氯、3-氟、2-甲基、3-甲基、2-乙氧基、2-羟基或3-三氟甲基和R3表示氢。最优选R2表示氢或2-氯和R3表示氢。
在优选的一组式Ⅱ化合物中，R4和R5独立地表示氢、甲基、乙基或R4和R5和与它们相连的碳原子一起表示环丙基。更优选的R4和R5二者都表示氢或甲基。最优选R4和R5都表示甲基。
在优选的一组式Ⅱ化合物中，R6表示氢或甲基，更优选R6表示氢。
在优选的一组式Ⅱ化合物中，A表示1，2-亚乙基、三亚甲基或四亚甲基。更优选的A表示1，2-亚乙基或三亚甲基。
在优选的一组式Ⅱ化合物中，R8表示氢、甲基、乙基、异丙基、苯基或苄基，更优选R8表示氢或甲基。
在优选的一组式Ⅱ化合物中，R9和R10独立地表示氢、甲基、氯、羟甲基、乙氧羰基、硝基或乙酰氧甲基。更优选R9和R10独立地表示氢、甲基、氯、乙酰氧甲基或乙氧羰基。最优选R9和R10独立地表示氢或甲基。
第二组更为优选的式Ⅰ化合物是由式Ⅱ表示的，其中R1、R2和R3表示氢，R4和R5表示乙基，R6表示氢，A表示1，2-亚乙基，R8表示氢或C1-4烷基以及R9和R10独立地表示氢、甲基、羟甲基或乙酰氧基甲基。
第三组更优选的式Ⅰ化合物是由式Ⅱ表示的，其中R1表示氯;R2表示氢或3-氯;R3表示氢;R4、R5和R6各表示氢;A表示1，2-亚乙基;R8表示氢或甲基以及R9和R10独立地表示氢或甲基。
具体的式Ⅰ化合物是：
N-[1-（4-（氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（2，4-二氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（3，4-二氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氟苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-苄氧基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-二甲氨基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（3-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（2-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯-3-三氟甲基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯-3-氟苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
3-（咪唑-1-基）-N-[1-（4-三氟甲基苯基）乙基]丙胺;
N-[1-（4-氯-3-甲基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（2，3，4-三氯苯基]乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-溴苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（2，5-二氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
3-（咪唑-1-基）-N-[1-（4-苯氧基苯基）乙基]丙胺;
N-[1-（4-氯-2-甲氧基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯-2-乙氧基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-叔丁基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]乙基｝苯甲酸乙酯;
N-[1-（4-乙基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-丁氧苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
3-（咪唑-1-基）-N-[1-（4-三氟甲氧基苯基）乙基]丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[4-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-苯基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丁胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[α-（4-氯苯基）苄基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
5-氯-2-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]乙基｝酚;
N-[1-（4-氯苯基）丙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2，4-二甲基咪唑-1-基）丙胺;
3-（2-苄基-4-甲基咪唑-1-基）-N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙胺;
3-（2-苄基-5-甲基咪唑-1-基）-N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（5-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺;
N-二苯甲基-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-（3，4-二氯苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-溴苯基）-3-（咪唑-1-基）丙胺;
3-（咪唑-1-基）-N-（4-三氟甲基苄基）丙胺;
3-（咪唑-1-基）-N-（4-苯氧苄基）丙胺;
N-（4-氯-2-甲基苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-（2，4-二氯苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（4-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（5-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-4-（咪唑-1-基）丁胺;
N-（4-氯苄基）-3-（5-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（4-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺;
4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙氨基甲基]苯甲酸甲酯;
3-（咪唑-1-基）-N-（4-甲氧基-2，6-二甲基苄基）丙胺;
4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙氨基甲基]肉桂酸乙酯;
（-）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-乙基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基-3-（4-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（5-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-5-（咪唑-1-基）戊胺;
（+）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-8-（咪唑-1-基）辛胺;
N-（4-氯苄基）-3-（4，5-二氯咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2，4，5-三甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4，5-二氯咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（5-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（2-乙基咪唑-1-基）丙胺;
3-（2-甲基咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-硝基咪唑-1-基）丙胺;
3-（咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]丙胺;
1-（4-氯苯基）-1-乙基-3′-（咪唑-1-基）二丙胺;
1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇;
N-（1-乙基-1-苯基丙基）-3-（咪唑-1-基）丙胺;
4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]-1-甲基乙基｝苯甲酸乙酯;
N-[1-（4-联苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）环丙-1-基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基氨基]丙基｝-4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯;
N-[1-（2-萘基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
1-｛3-[1-（3，4-二氯苯基）-1-甲基乙基氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇;
1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇;
1-｛3-[1-（4-联苯基）-1-甲基乙基氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇;
1-[3-（1-乙基-1-苯基丙氨基）丙基]咪唑-4-基甲醇;
N-[1-（4-苄氧基苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-4-（咪唑-1-基）丁胺;
N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）-N-甲基丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）丙基]-3-（咪唑-1-基）-N-甲基丙胺;
N-（4-氯苄基）-3-（2，4-二甲基咪唑-1-基）丙胺;
3-（2-苄基-4-甲基咪唑-1-基）-N-（4-氯苄基）丙胺;
3-（2-苄基-5-甲基咪唑-1-基）-N-（4-氯苄基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-5-（咪唑-1-基）戊胺;
4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙氨基甲基]苯甲酸丙酯;
N-（4-氯苄基）-5-（2-甲基咪唑-1-基）戊胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）-N-甲基丙胺;
N-（4-氯苄基）-N-甲基-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺;
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙胺;
4-｛1-（3-咪唑-1-基）丙氧基]-1-甲基乙基｝苯乙酸丙酯;
1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲基乙酸酯;以及
2-（4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]-1-甲基乙基｝乙醇，
或其以单一对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式的药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物可形成有机或无机盐，例如式Ⅰ化合物可以和无机或有机酸形成酸加成盐，这些酸如盐酸、氢溴酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、硫酸、氢碘酸、磷酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、苯甲酸，pamoic  acid，棕榈酸、十二烷酸和酸性氨基酸，例如谷氨酸。某些式Ⅰ化合物可与碱金属如氢氧化钠，或与氨基酸如赖氨酸或精氨酸形成碱加成盐。显然，如果这些盐是药学上可接受的盐，则可以代替相应的式Ⅰ化合物用于治疗。这些盐可由式Ⅰ化合物和适当的酸或碱按常规方法反应来制备。这些盐也可以溶剂化物（例如水合物）的形式存在。
对本领域技术人员来说显然可以看出某些式Ⅰ化合物含有一个或多个手性中心，R4和R5不同的式Ⅰ化合物就含有手性中心。例如当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9或R10为仲丁基时，某些R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10取代基上也会含有至少一个手性中心。
当式Ⅰ化合物有一个手性中心时，它有二种对映体形式。本发明包括单一的对映体和这些对映体的混合物。这些对映体可由本专业技术人员已知的方法获得。这些典型的方法包括通过形成能够分离的非对映体盐或复合物进行拆分，上述分离方法例如结晶，气-液或液相色谱法;一种对映体与对映体特征试剂的选择性反应，如酶催化酯化、氧化、还原，然后将经过改性和未改性的对映体分离;或者是手性环境中的气-液或液相色谱法，例如用手性载体，如键合了手性配位体的硅胶，或者在手性溶剂的存在下分离。当然，在用上述一种分离方法把所需对映体转化为另一种化学实体时，就要求有后续的步骤释放出所需对映体形式。另外，特定的异构体可用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成来合成，或者通过不对称转换把一种对映体转化为另一种对映体。
当式Ⅰ化合物含有一个以上手性中心时，该化合物有非对映异构体形式。非对映异构体对可以用本领域熟练技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶方法，每一对中的单个对映体可用上文所述方法分离。本发明包括了式Ⅰ或Ⅱ化合物的各种非对映异构体和它们的混合物。
某些式Ⅰ化合物有一种以上结晶形式，本发明包括了各种晶体和其混合物。某些式Ⅰ化合物有溶剂化物，如水合物的形式，本发明包括了各种溶剂化物和其混合物。
本发明还提供了含有治疗有效量式Ⅰ化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。这些药物制剂可用来治疗感染和/或变态反应疾病。
下文中所用术语“活性化合物”是指式Ⅰ的1-（芳烷基氨基烷基）咪唑衍生物。在治疗应用中活性化合物可以口服、直肠、非肠道、局部、眼睛内、耳内、鼻腔、阴道内给药或给药至口腔以便达到局部和/或系统的效果。这些活性化合物还可以预防方式给药。因此本发明的治疗组合物可以是这些给药方法所用的任何已知药用组合物形式。组合物可以用本领域专业技术人员已知的方法配制以便能控制释放，例如快速释放或缓释本发明化合物。适用于这些组合物的药用载体是药学领域熟知的。本发明的药物组合物适合于含有0.1-90%（重量）的活性化合物。本发明组合物通常制成单位剂量形式。
口服给药的组合物是优选的本发明组合物，而且是这种给药方式的已知药用形式，例如片剂、胶囊、粒剂、糖浆和水或油悬浮液。在制备这些组合物时所用的赋形剂是药学领域已知的赋形剂。
片剂可由活性化合物与填充剂例如乳糖或磷酸钙，崩解剂例如玉米淀粉，润滑剂例如硬脂酸镁，粘合剂例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及本领域用已知方法制片的组合物中可含有的其它选择性组分的混合物制备。如果需要，片剂可用已知方法和赋形剂包复，包括用例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素进行肠溶衣包复。
片剂可用本领域技术人员已知的方法制备便能使本发明化合物持续释放。如果需要，这种片剂可用已知方法，如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素进行肠溶衣包复。
与此类似，硬或软胶囊含有活性化合物以及含有或不含有添加的赋形剂，这些胶囊可用已知方法制备，并且如果需要可用已知方法用肠溶衣包复。胶囊的内容物可用已知方法制成使活性化合物持续释放。根据活性化合物的性质，本发明肠溶衣包复的组合物更好。片剂和胶囊适宜每个含有1-1000mg（例如10mg，50mg，100mg，200mg，400mg或800mg）活性化合物。其它的口服组合物包括例如水悬浮剂，它是在无毒悬浮剂（如羧甲基纤维素）存在下，于水介质中含有式Ⅰ化合物，以及在适当植物油如葵花籽油中含有本发明化合物的油悬浮液。
活性化合物可在有或没有附加赋形剂的情况下制成粒剂。患者可直接摄入粒剂也可以在用药前将它们加入适当流体载体（如水）。粒剂可含有崩解剂（例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的药学上可接受的发泡混合物）以有助于在液体介质中的分散。
适于直肠给药的本发明组合物为此类用药的已知形式，例如用硬脂、半合成甘油酯或聚乙二醇基质的栓剂。
适于非肠道给药的本发明组合物是此类用药的已知药物形式，例如在含水或油介质中的无菌悬浮液，或者在适当溶剂中的无菌溶液。
局部用药组合物可含有活性化合物分散于其中的基质，这样就能使其与皮肤接触以便能使式Ⅰ化合物经皮吸收给药。另外，可以把活性化合物分散在乳膏、凝胶或软膏基质中或用喷雾的形式。
适于通过口腔和/或鼻腔吸入的组合物是此类用药已知的药物形式，例如气雾剂、喷雾溶液或粉剂。可使用本领域专业人员已知的计量系统。
适用于口腔前庭的组合物包括缓慢溶解的片剂、锭剂、口香糖、凝胶、糊剂、粉剂、漱口液或洗液。
本发明化合物也可以通过或者是由外部来源连续输注如静脉输液给药或放入体内的化合物源连续给药。内部来源包括植入的，含有要输入的化合物的贮器，该化合物可以通过例如渗透和植入连续释放，它们可以是a）例如要输入的化合物的油状溶液或悬浮液的液体，如很难溶于水的衍生物如十二烷酸盐，或者b）需输入化合物的植入载体如合成树脂或腊质材料形式的固体。载体可以是含有所有化合物在内的单一载体或者是一系列的数个载体，每个含有部分需输送的化合物。
在某些制剂中最好使用非常细小颗粒形式的本发明化合物，例如由流体能磨（fluid  energy  milling）得到的颗粒。
如果需要，本发明组合物还可与其它相容性的药物活性组分结合使用，例如，
a）止痛药（如治疗类风湿关节炎时），b）β2拮抗剂（如治疗哮喘时）以及c）无镇静抗组胺（例如治疗其它变应性疾病时）。
含有治疗有效量式Ⅰ化合物的药物组合物可用来治疗人体的炎症和/或变应性疾病。在这些治疗中式Ⅰ化合物的用药量为每天0.1-3000mg范围。加入本发明组合物的具体化合物是上文公开的新化合物。
式Ⅰ化合物的治疗活性可用标准试验动物的试验证明。这些试验包括，例如给诱发了炎症的大鼠口服给药化合物。因此式Ⅰ化合物对治疗哺乳动物的炎症是有用的，而活性化合物的准确用药量取决于多种因素，如患者的年龄、症状的严重程度和既往病史，并且总是依照给药的主治医生的准确判断。对包括人在内的哺乳动物肠内用药的适宜剂量一般是0.01-80mg/Kg/天，更常用0.2-40mg/Kg/天，以一次剂量或分成数次剂量给药。对非肠道用药，适宜的剂量一般在0.01-80mg/Kg/天范围内，更常用0.2-40ng/Kg/天，以一次剂量或分成数次剂量给药或连续输注。优选口服用药。
已经表明式Ⅰ化合物和其药物上可接受的盐可用于治疗炎症和/或变应性疾病，例如肌与骨骼疾病，如类风湿关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、肌肉外伤、痛风、关节强硬性脊椎炎、键炎和滑囊炎;呼吸系统疾病，如哮喘和鼻炎;胃肠疾病，如胃炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎和其它肠部炎症;口腔疾病，如牙周炎和龈炎;皮肤病，如牛皮癣、荨麻疹、变应性皮肤疾病、烧伤、眼部炎症和虹膜炎。式Ⅰ化合物和其盐可还用作止痛药和/或退热剂。
相应地，在另一方面，本发明还包括治疗炎症和/或变应性疾病的方法，它包括用治疗有效量的式Ⅰ化合物给药。
式Ⅰ化合物准确的作用机理目前还不知道，但可以确信其药理作用是由这些化合物具有抑制由磷脂释放花生四烯酸的能力而产生的。因此，本发明优选的方面是提供了治疗炎症和/或变应性疾病的方法，包括用治疗有效量的式Ⅰ花生四烯酸释放抑制剂给药。
还有另一方面，本发明还提供了式Ⅰ化合物在制备用于治疗炎症和变应性疾病的药剂中的应用。
下面将描述式Ⅰ化合物的制备方法，这些方法构成了本发明的另一方面。
R5和R6表示氢的式Ⅰ化合物可由还原式Ⅲ的亚胺制备
Figure 931079888_IMG24
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10和A如前文定义，例如用硼氢化钠，在惰性有机液体，优选为式Ⅲ化合物的溶剂如醇存在下，在温度为0-150℃范围内，于大气压下进行反应。
式Ⅲ化合物可由式Ⅳ化合物
Figure 931079888_IMG25
与式Ⅴ化合物缩合制备
Figure 931079888_IMG26
在温度为0-200℃，优选在15-150℃范围内并选择性存在有惰性有机液体下加热上述两个化合物，该液体优选为反应物的溶剂。
式Ⅰ化合物可用二步骤、一锅方法制备，先把式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在0-200℃温度范围内加热反应，然后再将得到的中间体直接还原，例如用硼氢化钠，于惰性有机液体，优选为反应物的溶剂如醇的存在下，在温度范围为0-150℃，在大气压下进行反应。
式Ⅰ化合物也可以用一步方法制备，使式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在还原剂如氰基硼氢化钠存在下，于惰性有机液体，优选为反应物的溶剂如醇的存在下，温度范围为0-150℃，在大气压下进行反应。
R6为氢的式Ⅰ化合物可由还原式Ⅵ的亚胺制备
Figure 931079888_IMG27
用还原剂如硼氢化钠，在惰性有机液体，优选为式Ⅵ化合物的溶剂之中，温度范围为0-200℃，在大气压下进行反应。
式Ⅵ化合物可由R6表示氢的式Ⅶ化合物
Figure 931079888_IMG28
与式Ⅷ化合物缩合制备
Figure 931079888_IMG29
例如把两种化合物在0-200℃，优选在15-150℃范围内，选择性地在惰性有机液体，优选为反应物的溶剂例如醇的存在，于大气压下加热两个化合物进行反应。
式Ⅰ化合物可用一两阶段的一锅方法制备，先使R6表示氢的式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应，例如把两种化合物在0-200℃，优选在15-150℃范围内，并选择性地在惰性有机液体，优选为反应物的溶剂如醇存在下加热，然后把得到的中间体用还原剂，例如硼氢化钠，在惰性有机液体，优选为反应物的溶液如醇存在下，于0-150℃，及大气压下直接进行反应。
式Ⅰ化合物也可以用一阶段方法制备，使R6为氢的式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物在还原剂如氰基硼氢化钠存在下，在惰性有机液体，优选为反应物的溶剂如醇的存在下，于0-150℃，及大气压下进行反应。
式Ⅰ化合物可以使式Ⅸ化合物
与还原剂，例如硼烷或氢化铝锂，选择性地在惰性有机液体，优选为式Ⅸ化合物的溶剂如醚之中，于温度范围0-200℃，优选15-150℃，于大气压下进行反应制备。
R4和R5为氢的式Ⅰ化合物可由式Ⅹ化合物
与还原剂，如硼烷或氢化铝锂，选择性地在惰性有机液体，优选为式Ⅹ化合物的溶剂如醚的存在下，于0-200℃，优选15-150℃，及大气压下进行反应制得。
式Ⅰ化合物可由其中R16表示氢的式Ⅺ化合物
和式Ⅻ化合物反应制备
Figure 931079888_IMG33
其中Z表示离去基团如氯或溴，反应选择性地在碱如三乙胺存在下，于惰性有机液体，优选为反应物的溶剂之中，在温度范围为0-200℃进行。
R6表示氢的式Ⅰ化合物可由其中R16表示可水解酰基（例如甲酰基或乙酰基）的式Ⅺ化合物与式Ⅻ化合物选择性地在强碱如氢化钠存在下反应，接着进行水解。
R6表示氢的式Ⅰ化合物可由式ⅩⅢ化合物脱保护制得，
Figure 931079888_IMG34
其中PG表示氨基保护基。氨基的适宜保护基的实例以及将它们引入或除去的方法见于教科书“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，T.W.Greene，Johu  Wiley  &  sons，1981（例如甲酰基或乙酰基）。
R5不为氢的式Ⅰ化合物可由式Ⅲ化合物与式R5MgX或R5Li反应制备，其中R5表示C1-4烷基或苯基（被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代），X表示卤素。
R6为C1-4烷基的式Ⅰ化合物可由R6是氢的相应的式Ⅰ的化合物烷基化制得，例如还原烷基化，如在还原剂如硼氢化钠存在下用醛或酮还原烷基化。
R6表示氢的式Ⅰ化合物可由式ⅩⅩⅨ化合物
Figure 931079888_IMG35
和式ⅩⅩⅩ化合物
其中R30表示锂或式MgX的卤化镁基团，在有机液体，优选为反应物的溶剂如醚的存在下，于温度范围50-150℃下进行反应来制备。
化合物Ⅰ可用式ⅩⅩⅩⅠ化合物
Figure 931079888_IMG37
其中L表示离去基团如卤素，与式Ⅴ化合物反应制备，例如在有机液体，优选为反应物的溶剂存在下，于0-150℃加热进行反应。在与ⅩⅩⅩⅠ化合物反应前优选式Ⅴ化合物是经过改性的，以促使其单烷基化，例如用本领域熟练技术人员已知的方法进行保护及在反应后脱保护。
其中R1、R2、R3、R5、R8、R9或R10表示羟烷基的式Ⅰ化合物可用本领域熟练技术人员已知的方法，如用硼烷还原式中R1、R2、R3、R6、R8、R9或R10各自表示烷氧羰基或烷氧羰烷基的式Ⅰ化合物来制备。
式Ⅳ化合物可由市场购得或用本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如用Comprehensive  Organic  Chemistiry  Vol.1（由J.F.Stoddart编辑，Pergammon  Press出版，1979）描述的方法制备。
式Ⅴ化合物可由化合物ⅩⅣ
水解，例如在盐酸水溶液存在下水解，或者使式ⅩⅣ化合物与肼反应制备。
式Ⅶ化合物可由市场购得或用本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如用Comprehensive Organic Chemistry，Vol.2（由I.O.Sutherland编辑，Pergammon Press出版，1979）所述方法制备。优选R6表示氢的式Ⅶ化合物通过式ⅩⅩⅤ的酰胺
Figure 931079888_IMG39
的重排，例如霍夫曼重排来制备。
或者R6表示氢的式Ⅶ化合物也可以由式ⅩⅩⅥ化合物
与还原剂，例如在催化剂存在下用氢气或者在酸存在下用铁进行反应来制备。
A表示-（CH2）2-的式Ⅷ化合物可在选择性的存在有催化剂，如乙酸的条件下使丙烯醛与式YH化合物反应制得，其中Y表示式ⅩⅩⅦ基团
Figure 931079888_IMG41
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅤ化合物
其中Z表示离去基团，例如卤素，如溴或氯，与式YH或M+Y-化合物反应制备，其中M+表示碱金属阳离子，Y-表示由如前文定义的Y表示式ⅩⅩⅦ基团的式YH化合物衍生得到的阴离子，例如加热进行反应。
A表示-（CH2）2的式Ⅸ化合物可由式ⅩⅥ化合物
与Y如前文定义的式ⅩⅩⅦ基团的式YH化合物反应制备，该反应在催化剂（如N-苄基三甲基氢氧化铵）存在下，选择性地在有机液体，优选为起始物的溶剂如吡啶或1，4-二噁烷存在下，于温度范围50-200℃，优选80-150℃下进行。
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅦ化合物
Figure 931079888_IMG44
和其中Y表示ⅩⅩⅦ基团的式NC-A-Y化合物反应制备，例如在强酸如硫酸存在下进行反应。式NC-A-Y化合物可由本领域技术人员已知的方法制备。
式Ⅸ化合物可在选择性的存在有碱，如三乙胺的条件下使式Ⅶ化合物与式X·CO·A·Y化合物反应制备，其中X表示如氯的离去基团，Y表示式ⅩⅩⅦ基团。式X·CO·A·Y化合物可由本领域技术人员已知的方法制备。
式Ⅹ化合物可由式ⅩⅧ化合物
Figure 931079888_IMG45
其中Z表示离去基团，例如卤素，优选氯，与式R6-NH-CH2-A-Y化合物反应制备，后者可由式V化合物用本领域熟练技术人员已知的方法制备。
式Ⅺ和式Ⅻ化合物可由本领域熟练技术人员已知的方法制备。
式ⅩⅢ化合物可由其中Z为离去基团（例如卤素）的式ⅩⅨ化合物
与前文定义的式YH或式M+Y-化合物在例如加热的条件下进反应制得。
式ⅩⅢ化合物可由式ⅩⅩ化合物
其中R17表示氢或甲酰基，与能形成咪唑的合成纤维（Synthon）反应制备，例如Advances in Heterocyclic Chemistry，Vol.12，103（1970），Acadmic Press出版，中所述。
其中R4和R5为不是氢的基团的式ⅩⅢ化合物可由PG为活化保护基团（例如受阻酰基或甲脒）以及R4和R5各表示氢的式ⅩⅢ化合物和分别为式R4-Z或R5-Z的试剂在碱，如正丁基锂或氢化钠存在下进行反应制备，其中Z表示离去基团（例如卤素）。
式ⅩⅢ化合物，其中R4和R5两者均不为氢且两者是不同的，可由其中PG为活化保护基团（例如受阻酰基或甲脒）以及R4和R5为氢的式ⅩⅢ化合物在碱，如正丁基锂存在下依次先与式R4-Z的试剂，然后再与式R5-Z试剂进行反应来制备，反之亦然。
式ⅩⅢ化合物，其中R4和R5二者相同，但却不是氢的，可由其中PG为活化保护基团（如受阻酰基或甲脒）以及R4和R5二者均为氢的式ⅩⅢ化合物在有碱，如正丁基锂或氢化钠存在下与式R4-Z化合物进行反应制备，优选使用至少2摩尔R4-Z和碱。
式ⅩⅢ化合物可由式ⅩⅩⅢ化合物
Figure 931079888_IMG48
与式X-CH2-A-Y化合物反应制备，其中X表示离去基团，例如卤素，Y表示式ⅩⅩⅦ基团。式ⅩⅢ化合物也可由式ⅩⅩⅢ化合物与式X-CO-A-Y化合物反应，然后进行还原制备。式X-CH2-A-Y和X-CO-A-Y化合物可由本领域熟练技术人员已知的方法制备。
式ⅩⅣ化合物可由式ⅩⅩⅠ化合物
与式YH或式M+Y-化合物反应制备，其中Z为离去基团，例如卤素，优选氯或溴。
式ⅩⅤ化合物可由式Ⅶ化合物与式X·CO·A·Z的酰基卤在碱，如三乙胺存在下反应制备，其中Z为离去基团，例如卤素，优选氯，以及X表示离去基团，例如卤素。
式ⅩⅥ化合物可由式Ⅶ化合物与式ⅩⅫ化合物
Figure 931079888_IMG50
反应制备，其中Z表示离去基团，例如卤素，优选氯。
式ⅩⅨ化合物可由式ⅩⅩⅢ化合物和式X-CH2-A-Z化合物反应制备，其中X表示离去基团，Z表示离去基团，条件是X比Z更不稳定。式X-CH2-A-Z化合物可用本领域熟练技术人员已知的方法制备。
式ⅩⅨ化合物可由式ⅩⅩⅢ化合物和式X-CO-A-Z化合物反应，然后再还原进行制备。X和Z表示离去基团，例如卤素的式X-CO-A-Z化合物可由本领域熟练技术人员已知的方法制备。
其中R17表示甲酰基的式ⅩⅩ化合物可用本领域技术人员已知的方法由R17为氢的式ⅩⅩ化合物制备。
R17表示氢的式ⅩⅩ化合物可用本领域技术人员已知的方法水解式ⅩⅩⅣ化合物来制备，
Figure 931079888_IMG51
式ⅩⅩⅢ化合物可用本领域技术人员已知的方法由R6为氢的式Ⅶ化合物制备。
式ⅩⅩⅣ化合物可用本领域技术人员已知的烷基化方法由式ⅩⅩⅢ化合物制备。
式ⅩⅩⅤ化合物可由式ⅩⅩⅧ化合物
Figure 931079888_IMG52
水解制得，例如可在选择性地有氧化剂，例如过氧化氢存在下用a）酸，或b）碱进行水解。
式ⅩⅩⅥ化合物，其中R4和R5表示氢以外的基团，可由其中R4和R5各表示氢的式ⅩⅩⅥ化合物分别与式R4-Z或R5-Z的试剂进行反应制备，其中Z表示离去基团（例如卤素），反应在有碱，例如正丁基锂或氢化钠存在下进行。
式ⅩⅩⅥ化合物，其中R4和R5均不是氢且是不同的，可由R4和R5均是氢的式ⅩⅩⅥ化合物依次先与式R4-Z试剂，然后再与式R5-Z试剂反应来制备，反之亦然，反应在有碱，例如正丁基锂或氢化钠存在下进行。
式ⅩⅩⅥ化合物，其中R4和R5相同，且都不是氢，可在碱，如正丁基锂或氢化钠存在下使R4和R5两者都为氢的式ⅩⅩⅥ化合物与式R4-Z化合物反应制备，优选至少使用2摩尔R4-Z和碱。
其中Y表示式ⅩⅩⅦ基团的式YH化合物可以市场购得或用本领域专业技术人员已知的方法制备。
其中R4或者R5不为氢的式ⅩⅩⅧ化合物可由R4和R5各自为氢的式ⅩⅩⅧ化合物在碱，如正丁基锂或氢化钠存在下与式R4-Z或者是R5-Z试剂反应制备。其中Z代表离去基（例如卤素）。
其中R4或者R5两者均不为氢的式ⅩⅩⅧ化合物可在有碱，如正丁基锂或氢化钠存在下使R4和R5两者都为氢的式ⅩⅩⅧ化合物依次先与R4-Z，然后再与R5-Z试剂反应制备，反之也可。
R4和R5相同且都不是氢的式ⅩⅩⅧ化合物可由R4和R5两者均为氢的式ⅩⅩⅧ化合物在有碱，如正丁基锂或氢化钠存在下与式R4-Z化合物进行反应，优选使用至少2摩尔R4-Z和碱。
式ⅩⅩⅨ化合物可用式Ⅴ化合物和式ⅩⅩⅫ化合物
Figure 931079888_IMG53
按本领域技术人员已知的方法进行反应来制备，该方法例如在选择性地有有机液体，优选为反应物溶剂的存在下，于0-150℃温度范围内加热进行反应，优选在有去除水的手段的情况下进行，例如有脱水剂或有能与水形成共沸的液体的情况下。
式ⅩⅤ、ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅪ、ⅩⅫ和ⅩⅩⅪ化合物可用本领域熟练技术人员已知的方法制备。
某些式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物是已知的，很显然，对本领域技术人员来说按照制备已知所述结构式化合物相类似的方法可以制备新的化合物。
确信某些式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅢ中间体化合物是新颖的化合物，所有这些新化合物是本发明另一要求专利保护的方面。
式Ⅰ化合物是抗炎剂，对于标准试验动物在200mg/Kg或更低的剂量下显示出治疗活性。式Ⅰ化合物的治疗活性已由下面试验A和试验B中的一种或两种试验证明。
试验A按下述方法进行：
由酵母多糖刺激的巨噬细胞中释放花生四烯酸的抑制作用
提高CO2浓度将雌性MF1小鼠（体重20-25g）致死。使小鼠仰躺，用70%酒清擦下腹部，把皮肤拉开，暴露出腹膜壁，在每只小鼠的腹腔内注射培养基A（5ml）（参见下文），为了形成巨噬细胞悬浮液，用20ml注射器和21G×40mm针头注射1ml左右空气。然后用19G×40mm针头移出介质和细胞。把得到的悬浮液放回到置于冰水中的无菌烧杯中，把由每只小鼠得到的萃取液混合并将这些混合细胞悬浮液用Coulter计数器计数，在用[3H]-花生四烯酸标记前调整细胞数为1-1.3×106个细胞/ml。典型的是每个多穴板由五只小鼠提供足够的细胞。
最后浓度达到16μCi/ml（相当于40μCi/板）的于乙醇中的足量[3H]花生四烯酸用氮气吹干，然后把花生四烯酸再悬浮于1或2ml细胞悬浮液，该悬浮液再与离心机中剩余的细胞悬浮液混合。把标记后的细胞悬浮液点在无菌塑料96平底穴的板上（每穴250μl），在5%CO2和95%空气的潮湿气氛中于37℃孵化过夜。
第二天，用无菌磷酸盐缓冲盐水溶液（PBS）洗涤三次去除未附着细胞。然后为了测定药物对无刺激物时花生四烯酸的自发释放的影响，把附着腹膜的巨噬细胞在有或没有药物的情况下，于培养基B（参见下文）中，37℃，5%CO2气氛中再培养24小时。孵化后，取出上清液得到混合培养基1[media 1]，在闪烁计数前于4℃下贮于密封的多穴板中。增加了花生四烯酸自发释放（对照组的125%）的药物被看作是在发生此现象的浓度下是有毒的。用含有新加药物和刺激物的新配培养C代替上清液。用三种药六种浓度（100，50，20，10，5和1μM）进行试验，在每板上重复试验四次。其它穴内含由阳性对照（如地塞米松），只有培养基（B）和仅有培养C的对照试验组。
再继续培育5小时，接着收集上清液得到混合培养基2（media  2），用PBS洗涤附着的细胞。用0.1%牛血清白蛋白的0.9%盐水溶液中的0.1%TRITON
Figure 931079888_IMG54
X100 100μl溶解细胞，机械破碎给出细胞溶解产物。把这些上清液（混合培养基2）和细胞溶解物（Cells）在闪烁计数前，于4℃密封在多穴板中贮存。用2ml OPTIPHASE“HIGH SAFE”（商标为LKB）作闪烁剂对每份为200μl培养基，或每份为100μl细胞计数结果计算
释放花生四烯酸的百分数用每组4穴的平均值按下式计算。
释放%＝ (media2中的cpm)/(media2中的cpm+细胞溶解物中的cpm) ×100cpm＝每分钟计数
由所有相当数值（用药物刺激或不用药物刺激的，media2中的cpm）减去在无刺激物时从既未接触刺激物也未接触药物的细胞中释放出来的花生四烯酸的数值得到净刺激释放。然后用下式计算药物引起的花生四烯酸释放抑制百分数。
抑制%＝100- (有药物存在时的净刺激释放)/(无药物存在时的净刺激释放) ×100
式Ⅰ化合物以六种浓度试验（100，50，20，10，5和1μM）并计算IC50值。IC50值＜100μM的被认为是有活性的。更好的化合物其IC50值＜50μM。
培养基A（腹腔灌洗用）
在无菌的100ml量筒中加入：有Earle盐的40ml  TC199（十倍浓缩液）（ICN）;4ml热的减活猪血浆（ICN）;10ml碳酸氢钠（7.5%，于无菌水中）;0.4ml抗菌溶液（60mg/ml苄青霉素，+100mg/ml链霉素）和0.72ml肝素（5000U/ml）。将此混合物转移至无菌烧瓶中并用无菌水配成400ml。
培养基B（细胞培养用）
在250ml无菌量筒中加入：65ml含Earle盐的TC199（十倍浓缩液）（ICN）;6.5ml热的减活猪血浆;16.25ml碳酸氢钠（7.5%，无菌水中）;0.65ml如上文抗菌溶液和65mg谷氨酰胺。把此混合物转移至无菌烧瓶中并用无菌水制成650ml。
培养基C＝培养基B+刺激物（酵母多糖）
酵母多糖刺激物按下法制备：
把酵母多糖（200mg）（由Sigma公司提供）加入到PBS（20ml）中，使混合物沸腾30分钟，再用水将体积调至20ml。在500×g离心5分钟收集酵母多糖，通过再悬浮于PBS（10ml）中洗涤2次并离心。最后经分离把酵母多糖悬浮于20ml  PBS中，以每1ml一份在-20℃下储存。
制成含有15ml酵母多糖的650ml培养基B，它等于每个细胞中有12.5颗粒物，然后以每3ml一份贮存于冷冻室。
试验B方法按下述方法进行：
角叉菜胶诱导大鼠脚爪水肿试验
把体重为125-150g雌性大鼠捆绑过夜。在每只动物的一条后腿上于骰骨/舟状骨和跟骨/距骨之间连接处用线作记号，每六只大鼠为一组，以任意顺序使数组大鼠以剂量为10ml/Kg口服在10%（W/V）阿拉伯胶水溶液中的给定剂量试验化合物的溶液或悬浮液。
在用药1小时以后，把0.1ml  1%（W/V）角叉菜胶入无菌液深深注射到每只大鼠作了记号的后脚足底。在注射后立即用水测量脚的体积（到作记号的线为止）二次作为读数。注射3小时后再次测量并计算脚的体积相对于最初读数增加的百分数。
用药处理动物的脚体积的增加（即水肿的程度）与未经药物处理对照组之比即为药物对脚爪水肿的抑制程度。
在此试验中，当口服剂量为100mg/Kg，如果三个试验中至少有二个其试验化合物能产生20%或大于20%的脚爪水肿抑制时，认为该化合物具有活性，用Student  T试验对单个剂量研究和用Dunnett试验对多剂量研究，在统计学意义上进行评价，在两种试验A和B中都具有活性的化合物更好。
表1
实施例的最终产物  试验A  试验B
IC50μM 抑制%
100mg/kg
1  55  59
2  39  37
3  60  -
4  95  -
5  12  5
6  92  -
7  94  48
8  92  55
9  22  78
10  40  49
11  45  34
12  36  -
13  13  70
14  60  60
15  72  -
16  8  9
17  90  -
18  50  -
19  12  27
20  70  -
21  65  -
22  21  17
23  22  -
24  11  34
25  19  34
26  56  40
27&52  8  27
28  11  48
实施例的最终产物  试验A  试验B
IC50μM 抑制%
100mg/kg
29  34  36
30  24  39
31  10  25
32  6  35
33  10  2
34  32  47
35  21  47
36  90  -
37  75  -
38  80  -
39  10  35
40  50  31
41  58  29
42  8  -
43  49  33
44  30  8
45  8  6
46  86  -
47  7  35
48  15  -
49  45  0
50  31  0
51  20  1
53  31  27
54  12  63
55  32  45
56&93  16  57
57&92  20  48
58  55  79
59&68(1)  35  65
60  9  59
61  70  -
实施例的最终产物  试验A  试验B
IC50μM 抑制%
100mg/kg
62  21  42
63  7  -
64  18  30
65  18  27
66  13  13
67  18  42
68(2)  43  70
69  11  -
70  11  21
71  25  10
72  26  18
73  49  8
74  70  -
75  47  42
76  15  31
77  82  23
78  20  7
79  85  -
80  54  52
81  14  -
82  16  38
83  28  -
84  24  19
85  45  0
86  78  -
87  12  -
88  60  6
89  40  51
90  62  -
91  62  58
94  20  -
95  4  -
实施例的最终产物  试验A  试验B
IC50μM 抑制%
100mg/kg
96  75  -
97  60  -
98  45  4
99  14  -
100  20  -
103  51  -
最好的式Ⅰ化合物是在试验A和试验B以及在下面试验中都有活性的化合物。角叉菜胶诱导大鼠胸膜炎按Ackerman等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.1980，215，588-595所述进行。在注射0.3ml  1%角叉菜胶入的无菌等渗盐水后72小时灌洗胸腔得到移行白细胞。在开始试验时以及第24小时和第48小时口服给药试验化合物。
特别好的式Ⅰ化合物是在上述三种试验中和在下面试验的晚期中也有活性的化合物。用Hutson等人Am.Rev.Respir.Dis.1988，137，548-557中所述方法的改型方法确定用抗原接触感染进行试验的豚鼠的支气管缩小的早期和晚期。把豚鼠用一次腹膜注射10μg卵白蛋白并在15-17天后通过暴露于经雾化抗原（4%）中5分钟进行激发，接着再用甲氧苄二胺处理以防止过敏症。在激发后多次用全身体积描记仪测定肺功能的变化，在开始试验前24小时和2小时口服给药试验化合物。
本发明由下面非限制性实施例说明，其中的混合溶剂的组成为体积比。新化合物由下面一种或多种数据表征：元素分析、核磁共振、红外和质谱。温度为摄氏度。实施例中使用的缩写为：HPLC（高效液相色谱），THF（四氢呋喃），DMF（二甲基甲酰胺），Amt（量），Vol（体积），Temp（温度），Ex（实施例），IMS（工业甲醇变性酒精），C（浓度，为每100ml溶液中样品的克数），s（单峰），d（双重峰），t（三重峰），br（宽）和m（多重峰）。
实施例1
a）在氮气氛中把4-氯苯乙酮（15.5g）和1-（3-氨基丙基）咪唑（12.5g）的混合物在110℃加热16小时，然后冷却至室温。
b）把反应混合物溶于无水乙醇（250ml），加入硼氢化钠（7.6g），将混合物加热回流7小时。
c）蒸除溶剂，残余物溶于水（220ml），用乙醚萃取含水混合物，合并的萃取液用5M盐酸萃取。合并的盐酸萃取液用氢氧化钠水溶液碱化，然后再用乙醚萃取。合并的醚萃取液用水洗涤、干燥和过滤，蒸发滤液得到油。把该油溶于醚，用乙醚-盐酸处理。过滤收集吸湿性的固体。把此固体悬浮于醚中，使其静置直至溶剂挥发。得到的固体在40℃真空干燥给出N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.182-183℃。
实施例2-23
按照与实施例1所述类似的方法，按下法制备式Ⅰ化合物：a）使R4＝CH3的式Ⅳ苯乙酮与1-（3-氨基丙基）咪唑（表A中的胺）反应，以及b）如下文表A中综合列出的在乙醇中把上述产物与硼氢化钠加热回流（实施例1包括在表内作为比较）。除非另有说明，式Ⅳ化合物的取代基R1R2R3为氢。
实施例2-6制备的式Ⅰ化合物为如下化合物：
实施例2  N-[1-（2，4-二氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.155-165℃（0.01mmHg）
实施例3  N-[1-（3，4-二氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.180℃（0.05mmHg）
实施例4  N-[1-（4-氟苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺;b.p.160℃（0.05mmHg）
实施例5  N-[1-（4-苄氧基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.200℃（0.04mmHg），将此油用乙醚研磨得到固体，m.p.45-51℃
实施例6  N-[1-（4-二甲氨基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.155-160℃（0.05mmHg）
Figure 931079888_IMG55
Figure 931079888_IMG56
备注（表A）
（1）反应混合物用二氯甲烷萃取。把萃取得到的残余物溶于乙醚，用活性炭处理、过滤，蒸发滤液给出油状物。
（2）如实施例1所述，但盐酸化物吸湿，并用氢氧化钠转化回到游离碱，得到的油进一步蒸发纯化。
（3）用二氯甲烷作萃取溶剂，在去除二氯甲烷后得到的残余物减压蒸馏。
（4）反应（b）在室温搅拌下进行，再使混合物在此温度下放置64小时。
（5）蒸出萃取溶剂（乙酸乙酯）后，把得到的残余物溶于乙醚，用乙醚-草酸溶液处理直至混合物恰好到酸性。过滤收集沉淀的固体并干燥。
（6）在去除乙醇后，加入水（75ml）和氢氧化钠浓溶液（10ml，20M）。产物用乙酸乙酯萃取，蒸发合并的萃取液得到一种油（3.9g），将其溶于乙醚（20ml），加入柠檬酸（1.9g）的无水乙醇（50ml）溶液。混合物在95℃加热5分钟，使之冷却并磨擦玻璃壁。由半固体中滗出上层清液。半固体用乙醚研磨过滤，立即把残余物在60℃真空烘箱中放置24小时，然后在80℃干燥12小时，给出吸湿的固体产物。
实施例7-23所制备的式Ⅰ化合物如下：
实施例7  N-[1-（3-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.180-185℃（0.45mmHg）;
实施例8  N-[1-（2-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.130-140℃（0.02mmHg）;
实施例9  N-[1-（4-氯-3-三氟甲基苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.142-6℃（0.02mmHg）;
实施例10  N-[1-（4-氯-3-氟苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.199-201℃，用甲醇重结晶;
实施例11  3-（咪唑-1-基）-N-[1-（4-三氟甲基苯基）乙基]丙胺，未蒸馏油状物;
实施例12  N-[1-（4-氯-3-甲苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，油状物，未蒸馏;
实施例13  N-[1-（2，3，4-三氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.211-214℃，用热的丙-2-醇研制;
实施例14  N-[1-（4-溴苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.153-158℃（0.01mmHg）;
实施例15  N-[1-（2，5-二氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺b.p.170-175℃（0.5mmHg）;
实施例16  3-（咪唑-1-基）-N-[1-（4-苯氧苯基）乙基]丙胺，b.p.220℃（0.5mmHg）;
实施例17  N-[1-（4-氯-2-甲氧苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.180℃（0.4mmHg）;
实施例18  N-[1-（4-氯-2-乙氧苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.185℃（0.5mmHg）;
实施例19  N-[1-（4-叔丁苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.130-140℃（0.01mmHg）;
实施例20  4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]乙基｝苯甲酸乙酯，b.p.180℃（0.1mmHg）;
实施例21  N-[1-（4-乙苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺半草酸盐，m.p.201-202℃;
实施例22  N-[1-（4-丁氧苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二草酸盐，m.p.114-116℃;
实施例23  3-（咪唑-1-基）-N-[1-（4-三氟甲氧苯基）乙基]丙胺倍半柠檬酸盐，m.p.143-149℃。
按照和实施例1中所述的类似方法，其中A表示式（CH2）n基的式V的胺与4'-氯苯乙酮反应，表B中将其简写作“酮”，除非在表B中另有说明，式V化合物中的取代基R8R9R10为H，n的值在表B中指出。
实施例24-27制备的式Ⅰ化合物如下：
实施例24  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.205-207℃，用丙-2-醇和乙醚研制之后;
实施例25  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-苯基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物水合物，m.p.＜100℃（吸湿）;
实施例26  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-4-（咪唑-1-基）丁胺，b.p.180-185℃（0.4mmHg）;
实施例27  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.239-241℃
实施例28
按照和实施例1类似的方法，将4-氯二苯甲酮（8.0g）和1-（3-氨基丙基）咪唑（4.6g）于130℃下加热12小时，将混合物冷却，溶于无水乙醇（100ml），用硼氢化钠（2.8g）处理，混合物于回流下煮沸8小时，蒸馏用二氯甲烷作萃取剂加工后得到的油状物，得N-[α-（4-氯苯基）苄基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.240℃（0.3mmHg）。
实施例29
a）于室温下将浓硫酸（5滴）小心地加入到3-氯苯酚（74g）和乙酸酐（64.6g）的搅拌着的混合物中。将混合物放置18小时，再倒入水（300ml）中，混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压蒸发，将得到的油状物真空蒸馏，得乙酸3-氯苯酯，b.p.116-118℃（2mmHg）。
b）从（a）中得到的乙酸酯（74g）和无水氯化铝（85g）混合并加热到150℃2小时，冷却混合物，并用冰和5M盐酸骤冷，进行水蒸气蒸馏，馏出物用乙醚萃取，得4′-氧-2′-羟基苯乙酮，为油状物，直接用于下述（c）部分反应。
c）从（b）中得到的苯乙酮（3.3g）和1-（3-氨基丙基）咪唑（7.1g）溶于甲醇（30ml）中，往该溶液中加用氯化氢饱和的甲醇（3ml），再加氰基硼氢化钠（0.84g），于室温将所得混合物搅48小时，再放置64小时，加浓盐酸（6ml）和水（30ml）并将混合物搅拌10分钟。用水稀释混合物，用二氯甲烷洗，用5M氢氧化钠溶液碱化，再用二氯甲烷萃取，干燥合并的萃取液，蒸发得一油状物，将其溶于乙醚中，用盐酸乙醚溶液酸化，过滤收集得到的固体，于真空中干燥，得5-氯-2-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]乙基｝苯酚二盐酸化物，m.p.＞300℃
实施例30
按照和实施例1类似的方法，将4′-氯苯基乙基酮（8.4g）和1-（3-氨基丙基）咪唑（6.3g）的混合物于120℃下加热9小时，将冷却后的混合物溶于无水乙醇（100ml）中，用硼氢化钠（3.9g）处理，回流煮沸16小时，加工后得到的油状物溶于乙醚中再用草酸的乙醚溶液处理，直到混合物正好为酸性，滤出固体，用乙醇重结晶，得N-[1-（4-氯苯基）丙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺草酸盐，m.p.189-190℃。
实施例31
按照和实施例1类似的方法，将4′-氯苯乙酮（4.0g）和1-（3-氨基丙基）-2，4-二甲基咪唑（4.0g）的混合物于115-120℃下加热7小时，然后在乙醇（70ml）中用硼氢化钠（2.0g）还原18小时，用丙-2-醇研制得到的固体，过滤得到的N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2，4-二甲基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.218-220℃。
实施例32
用和实施例3类似的方法，将4′-氯苯乙酮（7.9g）和3-（2-苄基-4-甲基-咪唑-1-基）丙胺（11.7g）的混合物于120-130℃下加热6小时，然后于IMS（200ml）中用硼氢化钠（2.0g）还原16小时，所得产物是3-[2-苄基-4-甲基-咪唑-1-基]-N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙胺，b.p.185-195℃（0.04mmHg）。经glc鉴定上述产品中含12.7%的3-（2-苄基-5-甲基咪唑-1-基）-N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙胺。
实施例33
3-（4-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺（5.3g）和4′-氯苯乙酮（3.8g）的混合物于120-125℃下加热7小时，冷后将油状物溶于无水乙醇（70ml）中，加硼氢化钠（7.0g）后，将混合物回流煮沸16小时，用实施例3所述方法处理，得一油状物，于185-205℃（0.06mmHg）下进行蒸馏，将主要馏份重蒸得N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4-甲基-2-苯基-咪唑-1-基）丙胺，b.p.205℃（0.04mmHg），G.L.C.分析指出其中含14%N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（5-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺。
实施例34
按照类似于实施例1的方法，用二苯酮（10.0g）和1-（3-氨基丙基）咪唑（6.9g），得到N-二苯甲基-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.243-244℃。
实施例35
a）于室温及氮气氛中将1-（3-氨基丙基）咪唑（6.3g）加到3，4-二氯苯甲醛（8.75g）的无水乙醇（100ml）的搅拌着的溶液中，再搅拌混合物6小时。
b）加入硼氢化钠（1.9g），将混合物回流煮沸16小时，减压将混合物蒸发至干，残留物溶于水（约100ml）中，溶液用乙酸乙酯（3×100ml）萃取，合并的萃取液用5M盐酸（2×100ml）洗涤，于冰冷却下将合并的酸洗液用10M氢氧化钠碱化，产品反萃到乙酸乙酯（3×100ml）中，合并的萃取液用水洗（100ml），用硫酸镁干燥并蒸发，得到N-（3，4-二氯苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺，为油状产物，未蒸馏。
实施例36-41
按照类似于实施例35所述的方法，将其中R4表示氢的Ⅳ化合物和3-（咪唑-1-基）丙胺反应制备实施例36-41的化合物，列于表C。在表C中除另有说明外，R1R2R3代表氢。
实施例36  N-（4-溴苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺b.p.185-200℃（0.075mmHg）;
实施例37  3-（咪唑-1-基）-N-（4-三氟甲基苄基）丙胺二盐酸化物，m.p.185-186℃。
实施例38  3-（咪唑-1-基）-N-（4-三氟甲氧基苄基）丙胺二盐酸化物，m.p.160-163℃。
实施例39  3-（咪唑-1-基）-N-（4-苯氧苄基）丙胺，b.p.190℃（0.02mmHg）。
实施例40  N-（4-氯-2-甲基苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.212-214℃。
实施例41  N-（2，4-二氯苄基）-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.140-150℃（0.02mmHg）。
Figure 931079888_IMG58
表C备注
1.将萃取后得到的油状物溶于乙醚并用乙醚-盐酸处理，过滤收集所得到的盐。
2.用二氯甲烷作萃取剂。
3.反应混合物用二氯甲烷萃取，二盐酸化物用2-丙醇重结晶。
实施例42
按照类似于实施例35的方法，搅拌4-氯苯甲醛（3.8g）和1-（3-氨基丙基）-2，4-二甲基咪唑（4.1g）于乙醇（70ml）中的混合物，再用硼氢化钠（2.0g）还原。盐酸盐用2-丙醇研制，过滤，残留物用乙醚洗，于45℃下真空干燥，得N-（4-氯苄基）-3-（2，4-二甲基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.208-210℃。
实施例43-46
按照类似于实施例35中所述方法，其中A表示（CH2）n的式V的胺和4-氯苯甲醛反应（醛），得式Ⅰ化合物，列于下述表D中，在表D中除另有说明外，R8R9R10表示氢。
Figure 931079888_IMG59
实施例43-46所制备的式Ⅰ化合物如下：
实施例43  N-（4-氯苄基）-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺，b.p.150-155℃（0.02mmHg）。
实施例44  N-（4-氯苄基）-3-（4-甲基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.186-188℃（用乙醇重结晶）
实施例45  N-（4-氯苄基）-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.212-214℃
实施例46  N-（4-氯苄基）-4-（咪唑-1-基）丁胺二盐酸化物，m.p.162-165℃（用2-丙醇重结晶）
实施例47
按照类似于实施例35的方法，4-氯苯甲醛（5.6g）和1-（3-氨基丙基）-2-苄基-4-甲基咪唑（9.2g）在乙醇（100ml）中的混合物经搅拌并用硼氢化钠（1.6g）还原，得3-（2-苄基-4-甲基咪唑-1-基）-N-（4-氯苄基）丙胺，b.p.190-200℃（0.04mmHg）Glc和1H nmr指出，该产品中含21%3-（2-苄基-5-甲基咪唑-1-基）-N-（4-氯苄基）丙胺。
实施例48
3-（4-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺（5.5g）和4-氯苯甲醛（3.6g）在无水乙醇（70ml）中搅拌16小时，加入硼氢化钠（2.0g），将混合物加热回流7小时，如实施例42处理后得N-（4-氯苄基）-3-（4-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺，Glc指出该产品约含13%N-（4-氯苄基）-3-（5-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺。
实施例49
按照类似于实施例35的方法，用4-甲酰基苯甲酸甲酯（8.2g）和1-（3-氨基丙基）-2-甲基咪唑（5.9g）为原料，得4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙基氨甲基]苯甲酸甲酯，为油状物，未蒸馏。
实施例50
按照和实施例37类似的方法，用等摩尔当量的4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛和1-（3-氨基丙基）咪唑为原料，得到3-（咪唑-1-基）-N-（4-甲氧基-2，6-二甲基苄基）丙胺二盐酸化物，m.p.212-213℃（从含水2-丙醇中重结晶）。
实施例51
4-甲酰基肉桂酸（1.76g）和1-（3-氨基丙基）-2-甲基咪唑（2.78g）在室温下在乙醇（100ml）中搅拌5小时，加入硼氢化钠（1.14g），于室温搅拌混合物2天。将反应混合物蒸发至干，残留物溶在水（60ml）中，再用二氯甲烷洗，水溶液用5M盐酸中和，用二氯甲烷洗，将水层蒸发至干，得到粗的4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）-（丙氨基甲基）]肉桂酸，将其于搅拌下在无水乙醇（50ml）和浓硫酸（1.5ml）中回流煮沸20小时。将混合物热过滤，残留物溶解在水中，用2M氢氧化钠碱化，萃取到乙酸乙酯中，得一油状物，将其溶解在乙醚中，再用乙醚-盐酸处理，过滤收集固体，从2-丙醇中重结晶，得4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙氨基甲基]肉桂酸乙酯二盐酸化物，m.p.109-110.5℃。
实施例52
a）4′-氯苯乙酮（103.3g），甲酰胺（98%，123g）和甲酸（97%，8.3ml）的混合物于180℃下加热搅拌，反应中产生的水和某些最初加入的苯乙酮一起被蒸出，将其中的苯乙酮分离后再返回到反应器中。在8小时期间将甲酸（共70ml）分批加入。将反应混合物冷却，用甲苯充分萃取，合并的甲苯萃取液用水洗，干燥，过滤，蒸发滤液，将浓盐酸（70ml）加到残留物中，混合物于回流下煮沸1小时。将混合物冷却，用甲苯萃取，水层用氢氧化钠水溶液（5M）碱化。将溶液进行水蒸气蒸馏，直到收集到1.4L蒸馏液，将馏出液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液经干燥，过滤，蒸发滤液得一油状物，将其蒸馏得（±）-1-（4-氯苯基）乙胺，b.p.120-122℃（19mmHg）。将一少部分馏出液溶于无水乙醚中再加等体积用氯化氢饱和的乙醚，过滤收集形成的固体，干燥，得（±）-1-（4-氯苯基）乙胺盐酸化物，m.p.186-189℃。
b）将3-氯丙酰氯（32.7g）的二氯甲烷（40ml）溶液于0-5℃在45分钟内，滴加到搅拌着的含三乙胺（28.4g）的（±）-1-（4-氯苯基）乙胺（40g）的二氯甲烷（260ml）的溶液中。温度升至25℃，搅拌混合物2小时。冷却后的反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗（260ml），分出有机层，干燥，过滤，蒸发滤液，残留物用汽油研制，过滤收集，用乙酸乙酯重结晶，得3-氯-N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙酰胺，m.p.86-91℃。该产品是以和N-[1-（4-氯苯基）-乙基]丙烯酰胺的混合物得到的，但对于合成目的而言已是足够纯的。丙烯酰胺不参加反应，可以在下一步处理中除掉。
c）在干燥的氮气氛中，在1分钟内将2-甲基咪唑（2.64g）的无水四氢呋喃（THF，40ml）溶液加到搅拌着的氢化钠（1.54g，60%的油中的悬浮液）的THF（65ml）悬浮液中。于室温搅拌混合物1小时，然后回流至沸，再冷却，加入3-氯-N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙酰胺（5.7g）的THF（25ml）溶液，回流搅拌混合物16小时。冷却混合物，搅拌下分批加入水（100ml），然后再加乙酸乙酯（200ml）。分出酸性的层，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯萃取液再用盐酸（5M）萃取，合并的酸萃取液用浓氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取，得油状物，将该油状物用乙醚研制，过滤，得N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.135-137℃。
d）在氮气氛中于5分钟内，将甲硼烷/THF（1M，55ml）加入到搅拌着的（c）制备的酰胺（3.21g）的无水THF（80ml）悬浮液中，混合物搅拌5小时，再于室温放置18小时，蒸发除去溶剂，残留物在氮气氛中于100℃加热1小时，加入盐酸（1M，40ml），再将混合物加热1.5小时，反应混合物用氢氧化钠水溶液（5M）碱化，用乙酸乙酯萃取，得N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙酰胺，为油状物。
实施例53-57
a）按照类似于实施例52b所述方法，在实施例55-57中所用的式XV的中间体酰胺（其中R1＝4-氯;R2，R3，R5和R6＝H;R4＝CH3;A＝（CH2）n及Z＝氯）的制备如下，即使式Ⅶ化合物（其中R1＝4-氯，R2，R3，R5和R6＝H及R4＝CH3）和一适当的酰氯反应，如下述表E（包括例52b作为对照）所列。
b）按照类似于实施例52c中所述方法，制备式Ⅸ化合物（其中R1＝4-氯;R2，R3，R5和R6＝H;R4＝CH3;A＝（CH2）n以及n见表F）是使适当的式XV氯代酰胺（其中Z＝氯及R1，R2，R3，R4，R5，R6和A定义如上）立刻和式Na+Y-的钠盐（使其中Y代表式ⅩⅩⅦ基团的YH和氢化钠反应制备）反应，概括列于下文表F（包括实施例52c作为对照）。
c）按照类似于实施例52d所述方法，用甲硼烷还原（b）中制备的式Ⅸ的酰胺（其中A＝（CH2）n，其它取代基定义如上述（b））制备式Ⅰ化合物，综合列于下述表G（包括实施例52d作为对照）。
Figure 931079888_IMG60
Figure 931079888_IMG61
表F备注：
（1）蒸发乙酸乙酯滤液后收集到的固体不经过进一步提纯即可使用。
（2）蒸发研制后的乙醚洗涤液得浅黄色油状物，不需进一步提纯即可使用。
（3）回流煮沸后，反应混合物通过二氧化硅过滤器热过滤，残留物先用热的四氢呋喃，再用乙醚洗涤，合并的滤液用水洗，再用乙醚萃取水相，得一油状残留物。油状残留物通过硅胶柱洗脱，用甲醇∶二氯甲烷（1∶9）为流动相。用甲醇洗涤硅胶，得一油状物，无需进一步提纯即可使用。
（4）回流煮沸后，过滤反应混合物，用热四氢呋喃洗收集到的固体。将合并的滤液和洗涤液蒸发得一油状残留物，该残留物通过硅胶柱洗脱，用甲醇∶二氯甲烷（1∶9）作流动相，所得固体不用进一步提纯即可使用。
（5）如上述（4），但将Rf＝0.30的硅胶柱馏份蒸发，得一固体，m.p.126-128℃。
Figure 931079888_IMG62
备注（表G）
（1）残留物于160℃（0.1mmHg）下蒸馏，溶于乙醚中，用乙醚-盐酸处理。所得固体用乙醚研制，再溶于少量热乙醚中，将溶液冷却，用乙醚沉淀，并进一步冷却至0℃，得一油性胶状物。干燥，用乙醚研制数次，得一固体。
（2）将黄色油状产物蒸馏（190℃，0.1mmHg），得一无色油状物。
（3）澄清的油状产品溶于乙醚中，用乙醚-盐酸酸化，倾出乙醚，胶状固体再溶于乙醚中，蒸发乙醚得一油状物，用5M氢氧化钠处理油状物得游离碱，再用乙醚萃取得一油状物，将油状物溶于乙醚，再用乙醚-草酸酸化。过滤收集形成的固体，用IMS重结晶，得固体盐。
（4）于135℃（0.1mmHg）蒸馏油状产品，溶于乙醚，用乙醚-盐酸酸化，过滤收集形成的固体并悬浮于乙醚中，蒸发乙醚得一固体，从2-丙醇中重结晶。
（5）油状产品溶于乙醚中，用乙醚-盐酸酸化，过滤收集形成的固体并悬浮于乙醚中，蒸发乙醚得一固体，从2-丙醇中重结晶。
在实施例53-57中制备的式Ⅰ化合物如下：
实施例53  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2-乙基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.112-113℃。
实施例54  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4/5-甲基咪唑-1-基）丙胺，b.p.190℃（0.1mmHg）。
实施例55  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-5-（咪唑-1-基）戊胺二草酸盐，m.p.93-94℃。
实施例56 （+）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.122-123℃，手性HPLC指出对映体纯度为98.2%，[α]22D＝+21.9°（C＝0.9，EtOH）。
实施例57 （-）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.180℃，（由于在124-127℃泡腾，因而不太清楚），手性HPLC指出对映体纯度为86.8%，[α]22D＝-21.5°（C＝0.9，EtOH）
实施例58
a）于0-5℃及氮气氛中，将3-氯-2，2-二甲基丙酰氯（7.0g）的二氯甲烷（50ml）溶液滴加到搅拌着的1-（4-氯苯基）乙胺（7.0g）和三乙胺（6.3ml）的二氯甲烷（100ml）溶液中，加完后将混合物于0℃搅拌0.5小时，再于室温搅2小时，混合物先用5M盐酸，再用水洗，干燥并蒸发。残留物从石油醚（b.p.60-80℃）重结晶，得3-氯-N-[1-（4-氯苯基）乙基]-2，2-二甲基丙酰胺，m.p.95-96℃。
b）3-氯-N-[1-（4-氯苯基）乙基]-2，2-二甲基丙酰胺（5.0g）和咪唑（6.2g）的混合物于125℃搅拌下加热6小时，于减压下同甲苯一起共沸蒸馏除去过量的咪唑。将残留物溶于5M盐酸中并用二氯甲烷洗，用5M氢氧化钠溶液碱化酸层，再用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用水洗，干燥并蒸发，得N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙酰胺，可直接用于下述步骤（c）。
c）按照和实施例52d类似的方法，用BH3/THF（5.21ml，1M）处理N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙酰胺（4.0g）的THF（100ml）溶液，得一油状物。于165℃（0.05mmHg）蒸馏油状物，重蒸低沸点部分得N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙胺，b.p.160℃（0.03mmHg）。
实施例59
a）按照类似于实施例52b的方法，使1-（4-氯苯基）-1-甲基乙胺盐酸盐（20.0g）和含三乙胺（27.0ml）的3-氯丙酰氯（12.3g）的二氯甲烷（250ml）溶液反应。产品用饱和碳酸氢钠溶液碱化后，萃取到二氯甲烷中，得3-氯-N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丙酰胺（26%）和N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丙烯酰胺（74%）的混合物，可用于下述（b）中。
b）按照类似于实施例52c的方法，咪唑（1.05g）和氢化钠（0.63g，60%悬浮液）于THF（35ml）的混合物用THF（15ml）中的3-氯-N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丙酰胺（4.0g）处理，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，可直接用于（c）。
c）按照和实施例52d类似的方法，将从上述（b）得到的丙酰胺（3.2g）THF（100ml）溶液用BH3/THF（43.8ml，1M）处理，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.180℃（0.05mmHg）。
实施例60
a）按照类似于52c的方法，2-甲基咪唑（1.3g）和氢化钠（0.63g，60%的分散体）于THF（35ml）中的混合物用THF（15ml）中的3-氯-N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丙酰胺（4.0g）处理，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙酰胺，为油状物，可直接用于下述（b）中。
b）在0℃及氮气氛下，把THF（10ml）中的上述（a）中得到的丙酰胺（1.9g）滴加到搅拌着的氢化铝（8.27mmol）于THF（18ml）的悬浮液中。于0℃搅拌混合物1小时，然后在室温搅拌2小时，用THF/H2O（1∶1，25ml）小心地使混合物骤冷进行冷却，用5M氢氧化钠碱化后萃取到二氯甲烷中，所得产物中仍含有某些原料，将混合物溶于THF（5ml）中，并在搅拌及氮气氛下将其加入到氢化锂铝（0.25g）于THF（5ml）的悬浮液中，于回流下煮沸混合物4小时，冷却并先用乙酸乙酯再用水骤冷，过滤混合物，用乙酸乙酯萃取滤液，合并的萃取液经干燥、蒸发、蒸馏残留物得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺，b.p.160℃（0.05mmHg）。
实施例61
a）按照类似于实施例52b的方法，把二氯甲烷（100ml）中的3-氯-2，2-二甲基丙酰氯（27.4g）加入到于二氯甲烷（400ml）中的4-氯苄胺（25.0g）和三乙胺（24.6ml）中，得3-氯-N-（4-氯苄基）-2，2-二甲基丙酰胺，m.p.97-98℃。
b）按照和实施例52c类似的方法，使上述（a）中制备的3-氯丙酰胺（8.0g）和咪唑（10.5g）反应，得N-（4-氯苄基）-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙酰胺，直接用于下步（c）中。
c）按照类似于实施例52d的方法，用BH3/THF溶液（27.4ml，1M）处理上述（b）中得到的丙酰胺（2.0g），得N-（4-氯苄基）-3-（咪唑-1-基）-2，2-二甲基丙胺，b.p.180℃（0.4mmHg）。
实施例62
a）按照类似于实施例52（b）的方法，用含三乙胺（8.1ml）的5-氯戊酰氯（3.0g）二氯甲烷（15ml）溶液与1-（4-氯苯基）-1-甲基乙胺盐酸化物（4.0g）反应，得5-氯-N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]戊酰胺。
b）从（a）中得到的氯代酰胺（6.0g）和咪唑（7.1g）于搅拌下于125℃加热6小时，混合物用二氯甲烷稀释，用5M盐酸萃取，合并酸萃取液，用5M氢氧化钠溶液碱化，把产品萃取到二氯甲烷中，合并的有机萃取液用水洗，干燥并蒸发，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-5-（咪唑-1-基）戊酰胺，直接用于下步（c）。
c）按照和实施例52d类似的方法，用BH3/THF（63.7ml，1M溶液）还原N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-5-（咪唑-1-基）戊酰胺（5.1g）的THF（125ml）溶液，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-5-（咪唑-1-基）戊胺，为油状物，b.p.195℃（0.05mmHg）。
实施例63
a）8-溴辛酸（26.4g），亚硫酰氯（40ml）和乙腈（40ml）的混合物于95℃加热3小时，真空蒸馏除去溶剂，用乙腈共沸蒸馏提纯残留物，得8-溴辛酰氯。
b）按照类似于实施例52b的方法，使1-（4-氯苯基）-1-甲基乙胺盐酸盐（4.0g）和含三乙胺（8.1ml）的二氯甲烷（50ml）中的8-溴辛酰氯（4.7g）反应，得8-溴-N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]辛酰胺，可直接用于下步（c）中。
c）按照类似于实施例62b的方法，从（b）中得到的溴代酰胺（8.1g）和咪唑（7.9g）的混合物反应，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-8-（咪唑-1-基）辛酰胺，可直接用于下步（d）中。
d）按照和实施例52d类似的方法，用BH3/THF（64.5ml，1M的溶液）还原N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-8-（咪唑-1-基）辛酰胺（5.9g）的THF（130ml）溶液，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-8-（咪唑-1-基）辛胺，b.p.210℃（0.05mmHg）。
实施例64
a）N-（4-氯苄基）丙烯酰胺（实施例V，3.9g）、4，5-二氯咪唑（2.7g）、氢氧化苄基三甲基铵（Triton  B）（0.2ml，40%的甲醇溶液)和吡啶（13ml）的混合物回流沸腾8小时，减压蒸发混合物，残留物溶于二氯甲烷（100ml）中，用水（3×100ml）洗该溶液，然后用5M盐酸（3×50ml）萃取，合并的酸萃取液用5M氢氧化钠碱化再将产品萃取到二氯甲烷中，得-黄色油状物，用热的石油醚研制（b.p.60-80℃），得N-（4-氯苄基）-3-（4，5-二氯咪唑-1-基）丙酰胺固体，通过1H nmr谱鉴定认为它对于下步（b）中使用是足够纯的。
b）在氮气氛中将上述（a）中得到的产品（4.2g）溶于无水THF（70ml）中，于室温下一次加入甲硼烷/THF络合物（51ml，1M的溶液），将混合物回流沸腾2.5小时，然后减压蒸发至干，于氮气氛下将残留物于95℃加热45分钟，冷却后加入1M盐酸（60ml）。将混合物于95℃加热1.5小时，在冷却下将混合物用浓氢氧化钠溶液（12M）碱化，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液再用5M盐酸萃取，合并的酸萃取液用5M氢氧化钠碱化，将产品萃取到乙酸乙酯中，得一油状物，它含少量的固体物质，将该油状物溶于乙醚中并过滤除去上述固体，蒸发滤液得一油状物，用乙醚-盐酸处理得N-（4-氯苄基）-3-（4，5-二氯咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.185-187℃。
实施例68a（另一种方法）
将N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-丙烯酰胺（200g），咪唑（60.9g），Triton  B（20ml）和1，4-二噁烷（1600ml）的混合物搅拌并回流沸腾20小时。减压除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷（2000ml）中。混合物用2M盐酸萃取，合并的水萃取液用2M氢氧化钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.154-155℃。
实施例65-88
按照类似于实施例64a和68a（另一种方法）的方法，式ⅩⅥ化合物（其中R1，R2，R3，R4和R5的定义如表H1和H2以及R6表示氢）和式YH化合物（其中Y表示式ⅩⅩⅦ的咪唑基，在式ⅩⅩⅦ中R8、R9和R10定义如表H1和表H2）反应，得到式Ⅸ化合物（其中A表示（CH2）2以及R1-R6定义如上），分别列于表H1和表H2。当形成两种区域异构体的混合物时，分离混合物的组份，并且从其1H nmr和/或13Cnmr谱，通过和已知取代咪唑的化合物比较化学位移及偶合常数来确定其结构。如表Ⅰ所列出的用类似于实施例64b的方法，将产品还原得式Ⅰ化合物，在实施例79，84，85，86及88中，也涉及其它官能团的还原反应。
Figure 931079888_IMG63
Figure 931079888_IMG64
表H1和表H2备注：
（1）2，4，5-三甲基咪唑按照Chem.Ber.86，96（1953）所述制备。
（2）残留物从乙酸乙酯中重结晶。
（3）二甲苯（20ml）加到反应物中，将混合物回流沸腾7小时。在如实施例62a所述处理后，将混合物用快速柱色谱法在硅胶上分离，用乙酸乙酯/三乙胺（9∶1）为流动相。第一个产品级份是1-｛N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-2-氨基甲酰基乙基｝-4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯，未经蒸馏为油状物（实施例78a）。将该柱用甲醇快速淋洗得到1-｛N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-2-氨基甲酰基乙基｝-5-甲基咪唑4-羧酸乙酯，未经蒸馏为油状物。它用作实施例98的原料。
（4）反应混合物于室温放置18小时，过滤收集固体，从乙酸乙酯中重结晶两次，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.151-153℃（79a），用于实施例79b。
将重结晶母液合并，蒸发至干，将水加入残留物中，用二氯甲烷萃取该混合物，二氯甲烷萃取液用5M盐酸萃取，合并酸萃取液，碱化，再用二氯甲烷萃取，得一残留物，将其用乙酸乙酯研制并过滤以便除去上述异构体。蒸发滤液，残留物在硅胶上进行柱层析提纯，用乙酸乙酯/三乙胺（9∶1）作流动相，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（5-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.127-129℃（实施例88a），它用于实施例88b中。
（5）在冰中冷却混合物，温热至室温，滤出的固体从乙酸乙酯中重结晶，得N-[1-（3，4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.161-163℃。将二噁烷滤液蒸干，残留物在水和二氯甲烷之间分配。合并的二氯甲烷萃取液用5M盐酸萃取，合并的酸萃取液用浓氢氧化钠溶液碱化，再用二氯甲烷萃取，得一残留物，将其用乙酸乙酯研制并过滤。将所得固体溶于乙酸乙酯中并通过硅胶柱，使用乙酸乙酯作流动相，这样就得到N-[1-（3，4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（5-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.180-181.5℃，它被用于制备实施例84b。
Figure 931079888_IMG65
表Ⅰ备注：
（1）将产品（游离碱）萃取到二氯甲烷中，所得盐酸盐的吸湿性极强，所以再用12M氢氧化钠处理又转化成游离碱。将游离出的碱萃取到二氯甲烷中，合并萃取液，干燥，蒸发后得产品。
（2）碱化后将产品萃取到二氯甲烷中，再蒸馏。
（3）处理后得到的油状物在硅胶上用快速柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/三乙胺（99∶1）作流动相。
表H中制备的化合物是：
实施例65a  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-[2-异丙基咪唑-1-基）丙酰胺，未经蒸馏，为油状物。
实施例66a  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2，4，5-三甲基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.141-143℃。
实施例67a  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4，5-二氯咪唑-1-基）丙酰胺，为油状，未蒸馏。
实施例68a  N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.154-155℃。（从乙酸乙酯中重结晶）
实施例69a  （N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲基咪唑-1-基）丙酰胺和N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-[5-甲基咪唑-1-基）丙酰胺的混合物
实施例70a  N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙酰胺
实施例71a  N-（4-氯苄基）-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙酰胺（油状物）
实施例72a  N-（4-氯苄基）-3-（2-乙基咪唑-1-基）丙酰胺（油状物）。
实施例73a  3-（2-甲基咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]丙酰胺，m.p.133-135℃。
实施例74a  N-{1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-硝基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.165-166℃。
实施例75a  3-（咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]丙酰胺，m.p.120-121℃。
实施例76a  N-[1-（4-氯苯基）-1-乙基丙基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，为油状物。
实施例77a  ｛1-[3-（咪唑-1-基）丙酰氨基]-1-甲基乙基｝苯甲酸乙酯，m.p.118-119℃。
实施例78a  1-｛N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-2-氨基甲酰基乙基｝-4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯，为油状物，未蒸馏。
实施例79a  N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.151-153℃。
实施例80a  N-（1-乙基-1-苯丙基）-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，为油状物。
实施例81a  N-[1-（4-联苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，为油状物。
实施例82a  N-[1-（4-氯苯基）环丙-1-基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.135.5-136.5℃。
实施例83a  3-（咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（2-萘基）乙基]丙酰胺。
实施例84a  N-[1-（3，4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（5-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.180-181.5℃（见表H2备注5）。
实施例85a  N-{1-（4-联苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲酰基咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.171-172℃。
实施例86a  N-（1-乙基-1-苯丙基）-3-（4-甲酰基咪唑-1-）丙酰胺，m.p.142-143.5℃。
实施例87a  N-[1-（4-苄氧苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙酰胺，m.p.187-189℃。
表Ⅰ中制备的化合物是：
实施例65b  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-[2-异丙基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，未蒸馏。
实施例66b  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（2，4，5-三甲基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，未蒸馏。
实施例67b  N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（4，5-二氯咪唑-1-基）丙胺倍半盐酸化物，m.p.248-250℃（分解）。
实施例68b  N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺，为油状物，b.p.180℃（0.05mmHg）[实施例68（1）]。将该油状物试样溶于乙醚，再加入乙醚-盐酸，过滤收集得到的固体，干燥，从2-丙醇中重结晶，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.216-218℃，[实施例68（2）]。
实施例69b （N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-甲基咪唑-1-基）丙胺和N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-[5-甲基咪唑-1-基）丙胺的混合物，为油状物，b.p.160-170℃（0.1mmHg），13Cnmr谱指出，4-甲基异构体∶5-甲基异构体为2∶1。
实施例70b  N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺，b.p.165℃（0.05mmHg）。
实施例71b  N-（4-氯苄基）-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.189-192℃。
实施例72b  N-（4-氯苄基）-3-（2-乙基咪唑-1-基）丙胺，b.p.155-165℃（0.1mmHg）。
实施例73b  3-（2-甲基咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]丙胺二盐酸化物，m.p.255℃（分解）。
实施例74b  N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（4-硝基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，未蒸馏。物料用快速色谱法提纯（硅胶，流动相为乙酸乙酯/甲醇）。
实施例75b  3-（咪唑-1-基）-N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]丙胺二盐酸化物，m.p.206℃（分解）。
实施例76b  1-（4-氯苯基）-1-乙基-3′-（咪唑-1-基）二丙胺二盐酸化物，m.p.208-211℃。
实施例77b  4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙氨基]-1-甲基乙基｝苯甲酸乙酯，为油状物，未蒸馏。
实施例78b  1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝-4-咪唑-5-羧酸乙酯，为油状物，未蒸馏。
实施例79b  1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇，m.p.103-104℃。
实施例80b  N-（1-乙基-1-苯丙基）-3-（咪唑-1-基）丙胺，b.p.140-150℃（0.02mmHg）。
实施例81b  N-[1-（4-联苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.222-226℃。
实施例82b  N-[1-（4-氯苯基）环丙-1-基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸盐，m.p.188-189℃。
实施例83b  N-[1-（2-萘基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物半水合物，m.p.219-222℃。
实施例84b  1-｛3-[1-（3，4-二氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇，m.p.117-118℃。
实施例85b  处理后得到的残留物从环己烷/乙酸乙酯（5∶7）重结晶，得1-｛3-[1-（4-联苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇，m.p.128-129.5℃。
实施例86b  处置后得到的残留物从环己烷中重结晶，得1-[3-（1-乙基-1-苯丙氨基）丙基]咪唑-4-基甲醇，m.p.82-84℃。
实施例87b  N-[1-（4-苄氧苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.186-187℃。
实施例88b  1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇二盐酸化物，m.p.165-169℃。
实施例89
a）按照类似于实施例52b的方法，1-（4-氯苯基-1-甲基乙胺盐酸化物（2.5g）用含三乙胺（3.4ml）的4-氯丁酰氯（1.7g）二氯甲烷（30ml）溶液处理，得4-氯-N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丁酰胺，可直接用于下述（b）步中。
b）由上述（a）得到的氯代丁酰胺（3.1g）和咪唑（3.8g）于125℃加热6小时。将混合物冷却，溶于5M盐酸中，再用二氯甲烷洗。用5M氢氧化钠碱化水相，再用二氯甲烷萃取，将合并的萃取液干燥并蒸发，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-4-（咪唑-1-基）丁酰胺，可直接用于下述（c）中。
c）按照类似于实施例52d的方法，用甲硼烷/THF（37.1ml，1M）还原上述（b）中得到的丁酰胺（2.9g），得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-4-（咪唑-1-基）丁胺，b.p.160℃（0.01mmHg）。
实施例90
把N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物（1.7g，由实施例1制备）于0℃分批加入到甲酸（1.2g，97%）中，加入甲醛（0.96g，37%），将混合物加热至95℃6小时，冷后加入浓盐酸（0.6ml），减压将该溶液蒸发至干，残留物溶于水中，用5M氢氧化钠溶液碱化，再将产物萃取到乙醚中，将合并的萃取液干燥并蒸发，将所得油状物溶于乙醚中，再用乙醚-盐酸处理。所得盐酸盐是吸湿性的，因此用5M氢氧化钠碱化，得N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）-N-甲基丙胺，为油状物，未蒸馏。
实施例91
于0℃将N-[1-（4-氯苯基）丙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺（13.9g，实施例30的游离碱）分批加入到甲酸（11.75g，98-100%）中，加入甲醛（9.6g，37%），于95℃加热混合物6小时，如实施例90所述处置后得N-[1-（4-氯苯基）丙基]-3-（咪唑-1-基）-N-甲基丙胺，为油状物，未蒸馏。
实施例92
a）实施例1制备的（±）-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺（5.3g）的乙醇（10ml）溶液和D（-）酒石酸（3.0g）的乙醇（50ml）溶液相混合并于搅拌下回流加热，直至有无色固体沉淀出来。将混合物冷却，过滤收集固体，用IMS洗，从IMS中重结晶三次，得（-）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺·（-）双酒石酸盐，m.p.180-183℃（分解），手性HPLC指出对映体纯度为98.1%。
实施例93
a）按实施例1所述制备的（±）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺（15.8g）的IMS（50ml）溶液和L（+）酒石酸（9.0g）的IMS（100ml）溶液相混合，将混合物用IMS稀至300ml并于缓慢搅拌下回流加热直到出现固体沉淀。将混合物冷却，过滤收集固体，用IMS洗，从IMS中重结晶两次，得（+）N-[1-（4-氯苯基）乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺·（+）双酒石酸盐，m.p.181-183℃。（分解）。手性HPLC指出，对映体纯度为94.1%。
实施例94
从实施例49得到的产品（4.0g），1-丙醇（50ml）和浓硫酸（2.0ml）于回流下煮沸22小时。减压除去溶剂，残留物溶于水（50ml），用5M氢氧化钠溶液碱化，将产品萃取到乙酸乙酯中，蒸馏，得4-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙氨基甲基]苯甲酸丙酯，b.p.185-195℃（0.05mmHg）。
实施例95
按照类似于实施例70的方法，5-氯-N-（4-氯苄基）戊酰胺（10.3g，从4-氯苄胺和5-氯戊酰氯制备）和2-甲基咪唑（6.5g）一起反应，得N-（4-氯苄基）-5-（2-甲基咪唑-1-基）戊酰胺（6.5g），m.p.72-75℃，将其用甲硼烷/THF（86ml，1M）还原，得N-（4-氯苄基）-5-（2-甲基咪唑-1-基）戊胺，b.p.170-185℃（0.1mmHg）。
实施例96
按照类似于实施例90的方法，N-[1-（4-氯苄基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺和甲醛及甲酸反应，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）-N-甲基丙胺，b.p.170℃（0.03mmHg）。
实施例97
按照类似于实施例90的方法，N-（4-氯苄基）-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺和甲醛及甲酸反应，得N-（4-氯苄基）-N-甲基-3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺，b.p.160-166℃（0.2mmHg）。
实施例98
a）按照类似于实施例64b的方法，由1-｛N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-2-氨基甲酰基乙基｝-5-甲基咪唑-4-羧酸乙酯（28.8g，实施例78）和甲硼烷/THF（303.4ml，400ml  THF，1.0M溶液）的混合物得1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲醇，m.p.97-99℃。
b）于0℃及搅拌下，将乙酰氯（8.7g）的二氯甲烷（35.5ml）溶液滴加到含三乙胺（11.1g）的1-｛3-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲醇（3.55g）的二氯甲烷（88.8ml）溶液中，于0℃搅拌混合物30分钟，然后于室温搅2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用5M氢氧化钠溶液洗，干燥并蒸发，所得残留物溶于乙醚中，用乙醚-盐酸酸化，过滤收集固体，从含水丙醇-1中重结晶，得1-｛3-[1-（4-氯苯基）1-甲基乙氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲基乙酸乙酯二盐酸化物，m.p.188-189℃。
实施例99
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺（1.25g）和柠檬酸（0.95g）溶于温热的IMS（10ml）中并使之冷却。静置，偶尔磨擦（例如用玻璃棒），即结晶出盐，过滤收集该盐，用乙酸乙酯/甲醇研制（1∶1），过滤，干燥，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺柠檬酸盐，m.p.143-145℃。
实施例100
N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺（2.57g）和L-（+）酒石酸（1.39g）溶于温热的IMS（10ml）并冷却。磨擦时结晶出盐，过滤收集该盐并用IMS重结晶，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（咪唑-1-基）丙胺（+）酒石酸盐二水合物，m.p.76-78℃。
实施例101
a）按照类似于实施例68a的方法（另一种方法）使N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丙烯酰胺（6.7g），2-异丙基咪唑（3.3g），1，4-二噁烷（100ml）及氢氧化苄基三甲基铵（Triton  B）（5ml  40%的甲醇溶液）的混合物反应，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙酰胺，为油状物，未蒸馏。
b）按照类似于实施例64b的方法，使上述（a）得到的酰胺（5.8g）和甲硼烷/THF络合物（70ml，1M溶液）的混合物反应，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]-3-（2-异丙基咪唑-1-基）丙胺二盐酸化物，m.p.156℃。
实施例102
a）将钠（26.7g）溶于甲醇（600ml）中，溶液冷至-45℃于激烈搅拌下滴加溴（65.3g）并维持温度为-45℃，一旦颜色褪去，即于-45℃下用20分钟慢慢加入2-甲基-2-（对甲苯基）丙酰胺（69.3g）于1，4-二噁烷（257ml）和甲醇（350ml）中的溶液。将混合物温热使逐渐升到20℃，此时发生放热使温度升到50℃，用外部冷却方法控制放热。然后将混合物回流沸腾4.5小时并减压下除去溶剂，用5M氢氧化钠溶液稀释残留物，用乙醚萃取，得N-[1-甲基-1-（对甲苯基）乙基]氨基甲酸甲酯，m.p.42-43℃。
b）由a）得到的氨基甲酸酯（4.0g），N-溴代琥珀酰亚胺（3.8g），四氯化碳（80ml）和偶氮二异丁腈（0.12g）的混合物于回流下沸腾18小时。将混合物冷却，用水洗，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得N-[1-（4-溴甲苯基）-1-甲基乙基]氨基甲酸甲酯，m.p.74-76℃。
c）于50℃20分钟内，将氰化钾（24.4g）的水（70ml）溶液滴加到（b）中得到的产品（60.0g）在乙腈（500ml）的混合物中，将混合物回流沸腾1小时，减压除去溶剂。残留物用水稀释，用乙醚萃取，得一残留物，将其从石油醚（b.p.60-80℃）/2-丙醇中重结晶，得N-[1-（4-氰甲基苯基）-1-甲基乙基]氨基甲酸甲酯，m.p.88-90℃。
d）于室温氮气氛中及搅拌下，在5分钟内将三甲基甲硅烷基碘（24.0g）加到从c）得到的产品（28.0g）的氯仿（200ml）溶液中，将混合物于60℃下搅拌2.5小时，并于冰/水中冷却，加入用氯化氢饱和的甲醇（20ml）骤冷，于室温下再搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物用乙醚（250ml）稀释并于室温搅拌64小时，过滤混合物，得4-（1-氨基-1-甲基乙基）苯乙腈。
e）从d）得到的产品（8.0g）和6M盐酸（100ml）回流加热6小时，倾出上清液除去不溶物，然后于减压下蒸发。将残留物于真空中和五氧化二磷一起放置16小时，将残留物在含有浓硫酸（5ml）的正丙醇（300ml）中于95℃回流煮沸64小时，减压除去溶剂，残留物用水稀释，用乙醚洗，用5M氢氧化钠溶液碱化酸性的水层，再用乙醚萃取得4-（1-氨基-1-甲基乙基）苯乙酸丙酯，为油状物。
f）于搅拌及氮气氛中，将丙烯酰氯（1.7g）的二氯甲烷（15ml）溶液滴加到从e）中得到的产品（4.32g），三乙胺（2.6ml）和二氯甲烷（50ml）的混合物中，将混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅2.5小时，混合物用二氯甲烷稀释。用水洗，干燥有机层并蒸发，得一油状残留物，将油状残留物在硅胶上用快速色谱法提纯，用石油醚（b.p.60-80℃）/乙酸乙酯（2∶1）作流动相，得4-（1-丙烯酰氨基-1-甲基乙基）苯乙酸丙酯，m.p.71-72℃。
g）从（f）得到的产品（1.7g），咪唑（0.4g），氢氧化苄基三甲基铵（Triton
Figure 931079888_IMG67
B）（4.9mg，40%的甲醇溶液）和1，4-二噁烷（20ml）的混合物于95℃加热回流18小时，如实施例68a（另一方法）所述处理，但用乙酸乙酯作萃取剂，得4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙酰氨基]-1-甲基乙基｝苯乙酸丙酯，为油状物，1H nmr证实为上述结构。
h）从g）得到的产品（460mg），甲硼烷/THF（3.9ml，1M溶液）和THF（20ml）于室温搅6小时。减压下除去溶剂，加入用氯化氢气体饱和的1-丙醇（20ml），于95℃将该混合物加热1小时，减压除去溶剂，残留物加到水中，溶液用乙酸乙酯洗涤。分离酸性的水层，用5M氢氧化钠溶液碱化，再将产品萃取到乙酸乙酯中，得一油状物，将油状物在硅胶上用快速色谱法提纯，用甲醇/乙酸乙酯（1∶1）作流动相，得4-｛1-[3-（咪唑-1-基）丙酰氨基]-1-甲基乙基｝苯乙酸丙酯，为油状物。1H nmr（250MHz）（CDCl3）：0.91（3H，t），1.42（6H，s），1.5（1H，s，br），1.65（2H，六重峰），1.83（2H，五重峰），2.32（2H，t）3.61（2H，s），3.98（2H，t），6.83（1H，s），7.02（1H，s）及7.2-7.45（5H，m）
实施例103
于0℃和搅拌下，将乙酰氯（0.24ml）的二氯甲烷（6ml）溶液滴加到含三乙胺0.46ml的1-[3-（1-乙基-1-苯丙氨基）丙基]咪唑-4-基甲醇（10g，由实施例86b得到）的二氯甲烷（18ml）溶液中，将混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌2小时。如实施例98b所述处理，但不用乙醚-盐酸，得1-[3-（α，α-二乙基苄氨基）丙基]咪唑-4-基甲基乙酸酯;为油状物。
实施例104
为了制备胶囊剂，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖分散并掺合，将混合物填入硬质明胶胶囊中，每一胶囊含10mg活性化合物。
实施例105
片剂由下述成分制备：
份数（重量）
活性化合物  10
乳糖  190
玉米淀粉  22
聚乙烯吡咯烷酮  10
硬脂酸镁  3
将活性化合物、乳糖和一部分淀粉分散，掺合，将所得混合物和聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液一起造粒，将干燥的颗粒和硬酯酸镁及其余的淀粉掺合，混合物在压片机中挤压，得到含10mg活性化合物的片剂。
实施例106
按上述实施例的方法制备片剂，用常规方法将片剂包肠溶衣，使用20%的纤维素乙酸邻苯二甲酸酯及3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇/二氯甲烷（1∶1）溶液。
实施例107
在制备栓剂时，将100份重量的活性化合物和作为栓剂基质的1300份重量的半合成甘油酯混合，将混合物制成每剂含100mg活性成份的栓剂。
实施例108
在制备胶囊时，将50份重量活性化合物、300份重量乳糖和3份重量硬酯酸镁分散并掺合，将混合物填入硬质明胶胶囊，每一胶囊含50mg活性成份。
实施例109
将活性化合物通过充分匀化和基质一起混合直至药物分散均匀。将软膏装入10g的琥珀色带螺旋衬盖的瓶子里。
活性化合物  0.1g
白软石腊  加至10g
原料的制备
除非另有说明，实施例中使用的原料是可以买到的并且可以参考“精细化学品辞典”制备。
2，4-二甲基咪唑和2-苄基-4（5）甲基咪唑从Ployorganix  Inc  MA得到。
4（5）-甲基-2-苯基咪唑从TCI（Tokyo  Kasei  Kogyo  Co  Ltd）得到。
4-甲酰基咪唑从Maybridge  Chemical  Co.Ltd得到。
下述原料按文献方法制备：4，5-二甲基咪唑[Chem.Ber  86，88（1953）];2，4，5-三甲基咪唑[Chem.Ber  86，96（1953）];2-苯甲酰基咪唑[Synthesis  1978，675]。
实施例A
a）室温，氮气氛中，用2.5小时将咪唑（13.6g）的无水DMF（50ml）溶液滴加到搅拌着的氢化钠（8.0g，油中的60%分散体）的无水DMF（250ml）悬浮液中，再加入N-（4-溴丁基）邻苯二甲酰亚胺（53.6g）在无水DMF（80ml）中的浆状物并将混合物于95℃搅16小时，真空下蒸出溶剂，残留物用热甲苯萃取，将合并的甲苯萃取液蒸发至干，残留物用乙醚研制并干燥，得N-[4-（咪唑-1-基）丁基]邻苯二甲酰亚胺，m.p.76-79℃。
b）邻苯二甲酰亚胺（19.5g）和盐酸（6M，226ml）的混合物于回流下加热8小时，再在室温下静置18小时。将混合物冷至0℃2小时，过滤除去形成的固体，将滤液蒸发至干，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用浓氢氧化钠溶液碱化，再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液并干燥，过滤，蒸发滤液，得4-（咪唑-1-基）丁胺，为油状物，于120℃（0.45mmHg）蒸馏。
实施例B
a）室温，氮气氛中，用2小时将2-苯基咪唑（14.4g）的无水DMF（25ml）溶液滴加到氢化钠（4.0g，60%油分散体）在无水DMF（125ml）中的搅拌着的悬浮液中，加入N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（25.5g）在无水DMF（40ml）中的浆状物，混合物于100℃加热16小时。蒸出溶剂，残留物用热甲苯萃取，将合并的甲苯萃取液蒸发至干，残留物用乙醚研制，干燥后得N-[3-（2-苯基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺，m.p.109-110.5℃。
b）N-[3-（2-苯基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺（17.0g）、氢氧化钠（1.1g）和水（5.4ml）的混合物于95℃加热48小时，在冷却下加入浓盐酸（66ml）和水（13ml）的混合物，将混合物回流煮沸6小时。室温静置16小时后，将混合物过滤，减压蒸发滤液至干。残留物用水（16ml）处理，冷却，分批加入氢氧化钠（24g）。溶液先用乙醚萃取，再用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液干燥，蒸发，得一油状物，将其减压蒸馏得3-（2-苯基咪唑-1-基）丙胺，b.p.128℃（0.05mmHg）。
实施例C
于5℃及氮气氛中，将4′-氯-2′-羟基苯乙酮（1.0g）的无水DMF（5ml）溶液加入到搅拌着的氢化钠（0.235g，60%的分散体）于无水DMF（5ml）中的混合物中，加毕后，将混合物于0℃搅拌15分钟，再于室温搅1小时。将碘甲烷（0.92g）的无水DMF（5ml）溶液滴加到上述混合物中，同时维持温度在10℃以下。反应混合物于室温搅5小时，再放置16小时。加入碳酸钾溶液碱化该混合物，将产品萃取到二氯甲烷中，合并的萃取液经干燥蒸发，残留物溶于乙醚，用水洗，干燥，蒸发，得4′-氯-2′-甲氧基苯乙酮用于实施例17的合成它是足够纯的。
实施例D
按照和实施例C类似的方法，4′-氯-2′-羟基苯乙酮（1.0g）用氢化钠（0.235g，60%的分散体）处理，然后用DMF（15ml，总量）中的碘甲烷（1.0g）处理，得4′-氯-2′-乙氧基苯乙酮，m.p.92-93℃（从石油醚，b.p.60-80℃中重结晶）。
实施例E
于-15-20℃，搅拌下及氮气氛中，将正丁基锂的己烷溶液（30.4ml，2.5M）滴加到N，N，N′-三甲基乙二胺（7.9g）的THF（150ml）溶液中。加完后，将混合物于-23℃搅拌15分钟，于-15-20℃下滴加4-氯苯甲醛（10.0g），加完后将混合物于-23℃搅15分钟，于-15℃再滴加一批己烷中的正丁基锂（85.4ml，2.5M）。混合物于-23℃搅3小时，冷至-40℃，于-40-20℃下加碘甲烷（60.6g）。加完后，将混合物于-40℃搅5分钟，然后使温热至室温，并于室温下搅30分钟。将混合物小心地倒入冰冷却的10%盐酸（2L），放置64小时。用乙醚萃取混合物得一油状物，将其真空蒸馏两次，得4-氯-2-甲基苯甲醛，b.p.105-110℃（15mmHg），它用于实施例40的合成是足够纯的。
实施例F
1）用类似于实施例A的方法，将2，4-二甲基咪唑（24.0g）的混合物加到氢化钠（10.0g，60%的分散体）于DMF（300ml）的悬浮液中，搅1.5小时后，加DMF（80ml），再加N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（63.8g）于DMF（100ml）中的浆状物。如实施例A那样使混合物反应并处理，残留物用石油醚（60-80℃）研制，再加乙醚研制。残留物从乙酸乙酯中重结晶，得N-[3-（2，4-二甲基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺，m.p.191-122℃。1H nmr指出大约含10%N-[3-（2，5-二甲基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺。
2）由1）中得到的邻苯二甲酰亚胺（18.2g）溶于IMS（600ml）中，并于室温及搅拌下用水合肼（19.3g）处理。搅拌3天后将混合物过滤，残留物用IMS洗，合并滤液及洗液并蒸发至干，残留物用10M氢氧化钠处理，再将混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥并蒸发，得3-（2，4-二甲基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，1H nmr指出含10%的3-（2，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺。
实施例G-J
用类似于实施例F（1）的方法，其中A表示（CH2）2及Z表示溴的式ⅩⅪ化合物和其中Y表示式ⅩⅩⅦ基团的式YH的咪唑反应（在式ⅩⅩⅦ中R8，R9及R10定义如下），得到列于表J中的式ⅩⅣ化合物。然后将式ⅩⅣ化合物以类似于实施例F（2）中的方法用水合肼处理，得其中A表示-（CH2）2-的式Ⅴ化合物，列于表K中。
表J中制备的化合物是：
实施例G（1）N-[3-（2-甲基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺，m.p.119-121℃，
实施例H（1）  N-[3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺，m.p.119-121℃，从乙酸乙酯中重结晶，
实施例I（1）  N-[3-（4-甲基咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺，m.p.82-90℃，
实施例J（1）  N-[3-（2-苄基-4-甲基-咪唑-1-基）丙基]邻苯二甲酰亚胺，为油状物。
Figure 931079888_IMG68
表K中制备的化合物如下：
实施例G（2）  3-（2-甲基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，未蒸馏。
实施例H（2）  3-（4，5-二甲基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，未蒸馏。
实施例I（2） 3-（4-甲基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，未蒸馏，1H nmr指出含约33%3-（5-甲基咪唑-1-基）丙胺。
实施例J（2）  3-（2-苄基）-4-甲基咪唑-1-基）丙胺，b.p.160-165℃（0.35mmHg）。Glc指出含约20%的3-（2-苄基-5-甲基咪唑-1-基）丙胺。
实施例K
a）如实施例52a中所述制备（±）-1-（4-氯苯基）乙胺。
（+）-对映异构体（实施例56的原料）按下述的常规方法制备。（±）-1-（4-氯苯基）乙胺（73g）和D（-）酒石酸（70g）在工业用甲基化酒精（IMS）（4.2L）中的混合物于室温放置2天。过滤收集形成的固体，用IMS洗并从IMS中重结晶，得（+）-1-（4-氯苯基）乙胺（-）酒石酸盐，m.p.195-199℃。将该盐悬浮于水，用氨水（比重0.88）碱化，混合物用乙醚萃取，得（+）-1-（4-氯苯基）乙胺，于120-125℃（30mmHg）下蒸馏。手性HPLC指出，对映体纯度为97.4%。
（-）-对映异构体（实施例57的原料）如下述常规方法制备。使温热的（±）-1-（4-氯苯基）乙胺（101g）和L（+）酒石酸（97.3g）的IMS（7L）溶液缓慢冷却并于室温放置3天。过滤收集形成的固体，用IMS洗，由IMS中重结晶两次，得（-）-1-（4-氯苯基）乙胺（+）酒石酸盐，m.p.195-196℃。将该盐悬浮于水中，用氨水（比重0.88）碱化，混合物用乙醚提取，得（-）-1-（4-氯苯基）乙胺（游离碱），于122-124℃（28mmHg）下蒸出。手性HPLC指出，对映体纯度为96.8%。
实施例L
a）于氮气氛及回流搅拌下，将4-氯苯乙腈（70g）的无水THF（50ml）溶液加入到氢化钠（39.7g，60%分散体）的沸腾THF（100ml）悬浮液中，其加入速度应为在不加热烧瓶的情况下仍维持回流。加完后将混合物回流沸腾2小时，再加THF（100ml），混合物冷至10℃。在2小时内将碘甲烷（139g）的THF（50ml）溶液滴加到上述混合物中，同时维持温度在10℃以下。室温下搅拌混合物18小时，保持温度为10℃以下同时滴加甲醇（30ml），再滴加水（150ml）。混合物温热至室温，减压浓缩除去THF。残留物用水稀释，用二氯甲烷萃取，合并的萃取液经干燥及蒸发，得一油状物，真空蒸馏得2-（4-氯苯基）-2-甲基丙腈，b.p.90-94℃（0.5mmHg）。
b）从（a）中得到的丙腈（10g）的IMS（30ml）溶液用氢氧化钠（0.67g）的水溶液（3.3ml）处理。将混合物温热至50℃，于搅拌下滴加过氧化氢（14ml，60%W/V）。室温下搅拌混合物3小时，减压蒸发至干，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分离混合物，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经洗涤，干燥及蒸发得到2-（4-氯苯基）-2-甲基丙酰胺，m.p.125℃。
c）将沸腾的从（b）中得到的酰胺（68.3g）的乙腈（500ml）溶液一次加入到温热的（约50℃），搅拌着的羟基（甲苯磺酰氧基）碘代苯（165.3g）的乙腈（800ml）悬浮液中。外部冷却控制所产生的热，在激烈搅拌下将混合物回流煮沸1小时。减压除去溶剂，残留物和乙酸乙酯（500ml）及水（500ml）充分混合，用滤剂（95%二氧化硅，酸洗，Celite 521）过滤收集固体，将该残留物加到热水（150ml）中，形成悬浮液，在外部冷却下用固体氢氧化钠碱化。混合物用乙醚萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥并过滤，滤液用乙醚-盐酸酸化，过滤收集形成的固体，从含水乙腈中重结晶，得1-（4-氯苯基）-1-甲基乙胺盐酸化物，m.p.246℃。
d）于-15-20℃，搅拌下及氮气氛中，将丙烯酰氯（0.88g）滴加到1-（4-氯苯基）-1-甲基乙胺盐酸化物（2.0g）和三乙胺（2.07ml）的二氯甲烷（10ml）溶液中。加完后，将混合物于室温搅2.5小时，混合物先用5M氢氧化钠溶液，然后用水稀释，分离二氯甲烷层，得N-[1-（4-氯苯基）-1-甲基乙基]丙烯酰胺，m.p.114-117℃（重结晶后为122-123℃）。
在表H中作为原料所需的α，α-二烷基取代的苄胺按照和实施例L类似的方法制备，列于表L-O中，表中分别概括了实施例L中的a，b，c和d的相应的阶段。
在表L中，其中R4和R5代表氢的式ⅩⅩⅧ化合物被烷基化，得到其中R4＝R5的式ⅩⅩⅧ化合物。在表M中，式ⅩⅩⅧ化合物被转化成式ⅩⅩⅤ化合物。
在表N中，式ⅩⅩⅤ化合物被转化成其中R6为氢的式ⅩⅦ化合物。
在表O中，其中R6为氢的式Ⅶ化合物被转化成R6表示氢的式ⅩⅥ化合物。
Figure 931079888_IMG71
Figure 931079888_IMG72
Figure 931079888_IMG73
实施例S步骤c
搅拌下将溴（139g）滴加到于0℃并搅拌着的3摩尔氢氧化钠（1712ml）溶液中，当全部溴溶解后，于0℃下分批加入2-（3，4-二氯苯基）-2-甲基丙酰胺（201g）。于0℃搅拌混合物5小时，然后于0℃放置18小时。于95℃加热混合物1小时，冷却，用乙醚萃取，合并的醚萃取液用5M盐酸洗，此时有固体沉淀。过滤收集固体，得2-（3，4-二氯苯基）-2-甲基丙胺盐酸化物，m.p.238-239℃。
实施例Q步骤b
搅拌下将2（4-氯苯基）-2-乙基丁腈（104.9g）加到沸腾的氢氧化钾（40.3g）的1-戊醇（450ml）溶液中。混合物回流煮沸24小时，将混合物冷却，倒入等体积的水中，用乙醚洗混合物，水层用二氯甲烷萃取，得一油状物，放置后固化，将固体用环己烷研制，过滤，得2-（4-氯苯基）-2-乙基丁酰胺，m.p.107-109℃。
实施例O步骤b
a）搅拌下将4-（1-氰基-1-甲基乙基）苯甲酸甲酯（1.0g）、氢氧化钠（0.4g）、水（2ml）和IMS（5ml）的混合物加热至50℃。滴加过氧化氢（60%W/V，1.23ml），于50℃搅拌混合物1小时，然后于室温搅拌3小时。减压将反应混合物蒸发至干，往残留物中加水（10ml），混合物于95℃加热1小时，冷却反应混合物，用二氯甲烷洗，用5M盐酸酸化，过滤，得4-（1-氨基甲酰基-1-甲基乙基）苯甲酸，m.p.218-219℃。
b）a）中得到的酸（0.70g）、无水乙醇（7ml）和浓硫酸（2滴）回流沸腾4小时。减压除去乙醇，往残留物中加水，用二氯甲烷萃取得4-（1-氨基甲酰基-1-甲基乙基）苯甲酸乙酯，m.p.104-109℃，Glc指出含约10%4-（1-乙氧羰基-1-甲基乙基）苯甲酸乙酯。
实施例V
a）于-15-20℃氮气氛及搅拌下，将丙烯酰氯（86.9g）滴加到4-氯苄胺（135.8g）和三乙胺（133.5ml）的二氯甲烷（500ml）溶液中。加完后将混合物于室温搅2.5小时，混合物先用稀氢氧化钠溶液洗，再用水洗。干燥二氯甲烷溶液并于减压下蒸发，固体残留物从乙酸乙酯中重结晶，得N-（4-氯苄基）丙烯酰胺，m.p.103-104℃。
实施例W
a）按照类似于实施例62a的方法，丙烯酰氯（58.2g）的混合物被加入到于二氯甲烷（400ml）中的1-（4-氯苯基）乙胺（100g）和三乙胺（65.2g）中，得N-[1-（4-氯苯基）乙基]丙烯酰胺，m.p.103-104℃。
实施例X
a）按照类似于实施例A的方法，4（5）-甲基-2-苯基咪唑（25.0g）和DMF中的氢化钠（6.3g，60%分散体）反应，再和N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（40.4g）反应，得N-{3-[（4/5）-甲基-2-苯基咪唑-1-基]丙基｝邻苯二甲酰亚胺，直接用于（b）。
b）按照类似于实施例F的方法，a）中得到的邻苯二甲酰亚胺（50.0g）用IMS（1400ml）中的水合肼（43.7g）处理，得3-（4-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺，为油状物，b.p.156-160℃（0.4mmHg），通过用乙醚-盐酸转化成其盐酸盐来提纯，然后再用5M氢氧化钠将其再变成游离碱。Glc指出，产品中含约12%3-（5-甲基-2-苯基咪唑-1-基）丙胺。

Claims (1)

1、制备式Ⅰ化合物和其药学上可接受盐的方法，
Figure 931079888_IMG2
其中
R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基(由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代)、苯基(由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代)、C2-6烷氧羰基、或式-NR13R14的氨基(其中R13和R14独立地是氢或C1-4烷基或R13和R14与其相连接的氮原子一起表示吡咯烷环、吗啉环或哌啶环)、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、苄氧基(由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代)、羟基、C1-4羟基烷基、(C2-6烷氧羰基)乙烯基、式-S(O)nR7(其中R7表示C1-4烷基，以及n是0、1或2)、C2-4氨基甲酰基烷基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基、式-CONR11R12的氨基甲酰基(其中R11和R12独立地为氢或C1-6烷基)或者R1和R2和与之相连接的苯环一起表示萘基；
R4和R5独立地表示氢、C1-4烷基、苯基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择取代)或R4和R5和与之相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基；
R6表示氢、C1-4烷基或ω-羟基C1-4烷基；
A表示C2-9亚烷基，它可以是直链或支链的；
R8表示氢、C1-6烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、苯基(由C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择取代)或苄基(由C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择取代)；
R9和R10独立地表示氢、C1-6烷基、卤素、C1-4烷基氧基、苯基(由C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择取代)、C1-4羟基烷基、C2-6烷氧羰基、硝基、式NR30R31氨基(其中R30和R31独立地表示氢或C1-4烷基)、C1-6链烷酰氧基C1-4烷基或氨基甲基；条件是当A表示(CH2)2和R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氢时，R1不为氢或4-氯，以及当A表示(CH2)5和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氢时，R8不代表甲基。
该方法包括：
a)使式Ⅲ的亚胺还原
Figure 931079888_IMG3
在惰性有机液体，优选为式Ⅲ化合物的溶剂存在下，在0-150℃温度范围内于大气压下用还原剂进行反应；或者
b)使式Ⅳ化合物
Figure 931079888_IMG4
和式Ⅴ化合物
在温度范围0-200℃加热进行反应，然后在惰性有机液体，优选为反应物的溶剂存在下，在0-150℃温度范围内，大气压下用还原剂还原直接得到的中间体；
c)还原式Ⅵ的亚胺
Figure 931079888_IMG6
在惰性有机液体，优选在式Ⅵ化合物的溶剂中，于0-150°温度范围内，大气压下用还原剂进行反应；
d)使R6表示氢的式Ⅶ化合物
Figure 931079888_IMG7
与式VⅢ化合物反应
Figure 931079888_IMG8
把两种化合物在0-200℃，优选15-150℃温度范围内，在选择性地存在有优选为反应物的溶剂的惰性有机液体的条件下加热，然后用还原剂，在优选为反应物溶剂的惰性有机液体存在下，在0-150℃，大气压下将获得的中间体直接还原；
e)使式Ⅸ化合物
Figure 931079888_IMG9
在优选为式Ⅸ化合物溶剂的惰性有机液体存在下，于0-200℃，优选15-150℃温度范围内，大气压下与还原剂反应；
f)使式Ⅹ化合物
在选择性地有优选为式Ⅹ化合物的溶剂的惰性有机液体存在下，于0-200℃，优选15-150℃温度范围内，大气压下与还原剂进行反应；或
g)使R16为氢的式Ⅺ化合物
Figure 931079888_IMG11
与式Ⅻ化合物反应，
Figure 931079888_IMG12
其中Z表示例如氯的离去基团；或
h)使式ⅩⅢ化合物脱保护
Figure 931079888_IMG13
其中PG表示氨基保护基；或
i)使式XXIX化合物
Figure 931079888_IMG14
与式XXX化合物
Figure 931079888_IMG15
在有优选为反应物溶剂的惰性有机液体中，于温度-50-150℃下进行反应，其中R30表示锂，或式MgX卤的化镁基团；或
j)使其中L表示离去基团的式XXXI化合物
Figure 931079888_IMG16
与式Ⅴ化合物
在惰性有机液体存在下，于0-150℃温度范围内加热进行反应。
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