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CN108064167A - 抗c10orf54抗体及其用途 - Google Patents

抗c10orf54抗体及其用途 Download PDF

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CN108064167A
CN108064167A CN201580075579.0A CN201580075579A CN108064167A CN 108064167 A CN108064167 A CN 108064167A CN 201580075579 A CN201580075579 A CN 201580075579A CN 108064167 A CN108064167 A CN 108064167A
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CN
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seq
amino acid
acid sequence
antibody
outside
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J·利平科特
E·T·H·凡德霍斯特
S·Y·金
L·G·普雷斯塔
J-W·特尼桑
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

本公开一般涉及抗C10orf54抗体，包括含有所述抗体的抗体药物缀合物，及其使用方法。

Description

抗C10ORF54抗体及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月11日提交的美国临时申请No.62/090,880的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开一般涉及抗C10orf54抗体，包括包含所述抗体的抗体药物缀合物，以及使用它们的方法。
背景技术
C10orf54是长度为311个氨基酸的单通道I型跨膜蛋白，并且在其细胞内区域中包含信号序列和一个IgV样结构域。它可能是B7蛋白家族的成员，并且与B7-H1/PD-L1具有约24％的序列同一性(Flajnik等人，Immunogenetic 64：571-590(2012))。C10orf54的小鼠直系同源物被称为含有T细胞活化抑制因子的V区免疫球蛋白(VISTA；也称为PD-L3)。从CD4阳性调节性T细胞(Treg)的文库中克隆VISTA(Wang等人，JEM208(3)：577-592(2011))。VISTA主要在造血细胞上表达，并且VISTA的表达在骨髓抗原递呈细胞(APC)和T细胞上被高度调节(Wang等，同上)。
VISTA似乎具有与其它Ig超家族成员非冗余的功能活动，并且可能在癌症中自身免疫和免疫监视的发展中发挥作用。例如，VISTA-Ig融合蛋白的表达已经在体外显示出抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生，并且VISTA在MCA105肿瘤细胞上的过度表达干扰宿主的保护性抗肿瘤免疫(Wang等人，同上)。此外，VISTA特异性单克隆抗体的施用增强体内CD4阳性T细胞反应和自身免疫的发展(Wang等人，同上)。也证明针对C10orf54的单克隆抗体可以预防小鼠中的急性移植物抗宿主病(Flies等人，J.Immunology 187(4)：1537-1541(2011))。
本文，参考文献的引用或者讨论不应被解释为承认这是本公开的现有技术。
发明内容
本公开提供了结合C10orf54的抗体，包括人源化抗体和包含人源化抗体的抗体药物缀合物，以及使用抗体和抗体药物缀合物的方法，包括用于癌症的诊断和治疗。本公开进一步提供了结合C10orf54的蛋白，其包括结合蛋白，例如结合一个或更多个C10orf54蛋白或嵌合蛋白的抗体。这样的结合蛋白，包括抗体，可能是拮抗剂(例如，抑制一种或更多种C10orf54的生物学活性)。
在第一方面，本文提供结合C10orf54的抗体，包括C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位，本文统称为抗C10orf54抗体。本文还提供了和药物缀合的抗C10orf54抗体，其作为抗体药物缀合物(ADC)，包括式A-L-CTX的ADC，其中A是抗体，L是接头，以及CTX是细胞毒素。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体是结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位的人源化抗体。在某些实施方案中，抗C10orf54抗体包含本文所述单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)或其人源化变体的VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在某些实施方案中，抗C10orf54抗体可以进一步包含人种系免疫球蛋白氨基酸序列或其变体的VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。
在某些实施方案中，抗体包含少于6个CDR。在一些实施方案中，抗体包含或由选自VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的一个、两个、三个、四个或五个CDR组成。在具体实施方案中，抗体包含或由选自本文所述单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)或其人源化变体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和/或VL CDR3的一个、两个、三个、四个或五个CDR组成。在具体实施方案中，抗体还包含人种系免疫球蛋白氨基酸序列或其变体的VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VLFR2、VL FR3和/或VL FR4。
在具体实施方案中，抗体是人源化抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合片段或其任何组合。在具体实施方案中，抗体是本文所述的结合C10orf54多肽(例如，细胞表面表达的或可溶性的C10orf54)、C10orf54片段或C10orf54表位的人源化单克隆抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)、或其抗原结合片段。
在第二方面，本文提供抗体，包括人源化抗体，(i)其竞争性阻断(例如，以剂量依赖性方式)本文所提供的抗C10orf54抗体对C10orf54多肽(例如，细胞表面表达的或可溶性的C10orf54)、C10orf54片段或C10orf54表位的结合，和/或(ii)其结合本文所提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)所结合的C10orf54表位。在其它实施方案中，抗体竞争性阻断(例如，以剂量依赖性方式)本文所述的单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)或其人源化变体对C10orf54多肽(例如，细胞表面表达的或可溶性的C10orf54)、C10orf54片段或C10orf54表位的结合。在其它实施方案中，抗体结合由本文所述的单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)或其人源化变体(例如，人源化的抗C10orf54抗体)所结合的(例如，所识别的)C10orf54表位。
在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)缀合至或者重组融合至诊断剂、可检测的试剂或者治疗剂。在一些方面，治疗剂是化学治疗剂(例如，诸如细胞毒素的细胞毒素剂(cystotoxic agent))。在一些方面，可检测的试剂是放射性同位素、酶、荧光化合物、生物发光化合物或化学发光化合物。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)缀合至药物，而作为抗体药物缀合物(ADC)。在一些方面，抗体药物缀合物(ADC)为式A-L-CTX，其中A为抗体，L为接头，CTX为细胞毒素。
在某些实施方案中，提供了包含本文所述的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)的组合物。在一些实施方案中，组合物包含抗体药物缀合物，其中抗体为本文所提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3)。本文，还提供包含本文提供的抗C10orf54抗体(包括人源化抗C10orf54抗体)(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如，表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)和CC8(SEQ ID NO：1249)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多个选自以下的CDR序列：30、1099、1104、1105、1110、31、1100、1106、1111、1116、32、1101、1107、1112、45、1102、1108、1113、40、1103、1114、41、1109和1115。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ IDNO：1245)和CC5(SEQ IDNO：1246)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ IDNO：1248)、CC8(SEQ ID NO：1249)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多个选自以下的CDR序列：36、1081、1086、1087、1092、37、1082、1088、1093、1098、38、1083、1089、1094、45、1084、1090、1095、46、1085、1096、47、1091和1097。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多个选自以下的CDR序列：33、1117、1122、1123、1128、34、1118、1124、1129、1134、35、1119、1125、1130、42、1120、1126、1131、43、1121、1132、44、1127和1133。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
在第三方面，提供了分离的核酸分子，其编码本文所述的抗C10orf54抗体(例如本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)(包括结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位的人源化抗C10orf54抗体)的VH链、VL链、VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在某些实施方案中，核酸分子编码本文所述单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)或其人源化变体的VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3。在某些实施方案中，核酸分子还编码人种系免疫球蛋白氨基酸序列或其变体的VHFR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。本文，还提供包含编码抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)的核酸分子的载体和宿主细胞，以及在促进抗C10orf54抗体生产的条件下，培养本文提供的宿主细胞来生产抗C10orf54抗体的方法。
在第四方面中，本文提供治疗、预防或缓解疾病、病症或病况的方法，包括疾病、病症或病况的一种或更多种症状，方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)，包括含有本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3)的抗体药物缀合物(ADC)，从而治疗、预防或缓解疾病、病症或病况，包括疾病、病症或病况的一种或更多种症状。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体是结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位的人源化抗体。在一个实施方案中，疾病、病症或病况是由于C10orf54引起的或者和C10orf54有关，这包括由于表达C10orf54的细胞所引起的或者和表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))有关。在某些实施方案中，疾病是癌症，例如白血病、膀胱癌、皮肤癌、结肠癌、乳癌、肝癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食管癌或纤维肉瘤。在一个实施方案中，白血病是急性骨髓性白血病(AML)。在其它实施方案中，疾病是移植物抗宿主病(GVHD)。提供的其它方法包括使用本文提供的对表达C10orf54的细胞具有C10orf54结合活性的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)，例如作为未缀合的抗体或者缀合的抗体(ADC)，包括用来抑制和/或杀死表达C10orf54的细胞(例如，具有抗肿瘤活性以介导抗肿瘤作用)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体，包括含有抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和/或VL CDR3)的ADC来抑制T细胞上C10orf54介导的抑制活性(例如，以允许有效的抗肿瘤免疫应答)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和/或VL CDR3)通过例如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来直接杀死表达C10orf54的细胞(例如，带有C10orf54的肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)、和/或调节性T细胞(T reg))。在某些实施方案中，包含本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3)的抗体药物缀合物(ADC)，通过例如允许细胞毒性药物的内在化，包括通过结合表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))而直接杀死表达C10orf54的细胞。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体、或者包含本文提供的抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物(ADC)用于治疗癌症(例如膀胱癌、乳癌、结肠癌、结缔组织癌、直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、喉癌、肾癌、口腔癌、卵巢癌、或前列腺癌、或肉瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤或白血病)或治疗与骨髓来源的抑制细胞(MDSC)相关的肿瘤(例如结肠癌、乳腺癌(mammary carcinoma)、纤维肉瘤、胸腺瘤、肺癌、肾细胞癌、间皮瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、肉瘤、前列腺癌、肉瘤或头颈癌)的方法中。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
在第五方面中，本文提供抑制细胞生长和/或杀死具有C10orf54细胞表面表达的细胞的方法，包括使细胞接触有效量的抗C10orf54抗体或含有本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的抗体药物缀合物。在一个实施方案中，细胞是调节性T细胞(例如，CD4+Foxp3+调节性T细胞)。在某些实施方案中，本文提供抑制受试者中伴有炎症的肿瘤生长的方法，包括施用有效量的抗C10orf54抗体，包括包含本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3)的ADC。在其它实施方案中，细胞是骨髓来源的抑制细胞(例如，CD11b+或CD11b高的骨髓来源的抑制细胞)或抑制性树突细胞(例如CD11b+或CD11b高树突细胞)。在其它实施方案中，细胞是癌性或癌前细胞。提供的其它方法包括使用本文提供的对表达C10orf54的细胞具有C10orf54结合活性的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和/或VL CDR3)例如作为未缀合的抗体或缀合的抗体(ADC)包括用于抑制和/或杀死表达C10orf54的细胞(例如，具有抗肿瘤活性以介导抗肿瘤作用)。在某些实施方案中，抗C10orf54抗体，包括含有本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的ADC抑制T细胞上的C10orf54介导的抑制活性(例如，以允许有效的抗肿瘤免疫应答)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)例如通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)而直接杀死表达C10orf54的细胞(例如，带有C10orf54的肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(Treg))。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的抗体药物缀合物(ADC)通过例如允许细胞毒性药物的内在化，通过包括结合表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))而直接杀死表达C10orf54的细胞。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
在第六方面中，本文提供调节受试者中的免疫应答的方法，包括向受试者施用有效量的本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)。在一个实施方案中，调节包括增加T细胞活化。在其它实施方案中，调节包括增加T细胞增殖。在另一个实施方案中，调节包括增加细胞因子的产生。
在第七方面中，本文提供检测样品中的C10orf54的方法，包括使样品接触本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)，例如包含可检测试剂的抗体。在某些实施方案中，样品包含在其表面上表达C10orf54的细胞。
在第八方面中，本文提供治疗癌症的方法，其包括按照治疗有效量向受试者施用本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)或包含抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的抗体药物缀合物(ADC)(例如，式A-L-CTX的ADC，其中A为抗体，L为接头，以及CTX为细胞毒剂)，包括按照有效杀死表达C10orf54的细胞(例如肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC))和/或调节性T细胞(T reg))的量。在一些实施方案中，癌症是急性骨髓性白血病(AML)。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
在第九方面中，本文提供杀死表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))的方法，包括使表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))接触一定量的本文提供的抗C10orf54抗体或者包含抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的抗体药物缀合物(ADC)(例如，式A-L-CTX的ADC，其中A是抗体，L是接头，以及CTX是细胞毒性剂)而有效杀死细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))。在一些实施方案中，肿瘤细胞是AML细胞。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
在第十方面中，本文提供包含本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)的试剂盒，其中所述抗体结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。在一些实施方案中，试剂盒包含抗体药物缀合物(ADC)，其中抗体是本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)(例如，本文所述的5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A(例如表12-33)，具有VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)。
术语
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、已发表的申请和其它出版物的全部内容通过引用并入本文。当本文中术语有多个定义时，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的20％以内，例如10％以内或5％(或1％或更小)以内。
如本文所用，“施用”或“给药”是指当物质(例如，本文提供的抗C10orf54抗体)存在于身体外部时，将物质注射或以其它方式物理递送至患者中的行为，例如通过粘膜、皮内、静脉内、肌内递送和/或本文所述的或本领域已知的任何其它物理递送方法。当治疗疾病或其症状时，该物质的施用通常在疾病或其症状发作之后进行。当预防疾病或其症状时，该物质的施用通常在疾病或其症状发作之前进行。
如本文所用，C10orf54的“激动剂”是指，例如在表达C10orf54的细胞中或在表达C10orf54配体的细胞中，能够活化或以其它方式提高C10orf54的一种或更多种生物学活性的分子，例如C10orf54受体。在一些实施方案中，C10orf54的激动剂(例如，本文提供的激动抗体)可以例如通过活化表达C10orf54或C10orf54受体的细胞或以其它方式提高活化和/或细胞信号传导通路而起作用，相对于不存在激动剂的情况下C10orf54介导的生物活性，从而增加细胞中C10orf54介导的生物活性。在某些实施方案中，本文提供的抗体是激动性抗C10orf54抗体。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链、支链或环状(在这种情况下也称为“环烷基”)碳氢化合物。烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。在某些实施方案中，烷基任选被取代。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状(在这种情况下也称为“环烷基”)碳氢化合物。
本文所用的术语“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链碳氢化合物。
本文所用的术语“烯基”是指直链、支链或环状(在这种情况下，也称为“环烯基”)的碳氢化合物，其含有2-10个碳，并含有至少一个通过去除两个氢而形成的碳碳双键。在一些实施方案中，取决于结构，烯基是单基(monoradical)或双基的(diradical)(例如亚烯基)。在一些实施方案中，烯基任选被取代。烯基的示例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基和2-甲基-1-庚烯基。在某些实施方案中，烯基任选被取代。
本文所用的术语“C2-6烯基”是指直链、支链或环状(在这种情况下，也称为“环烷基”)碳氢化合物，其含有2-6个碳原子和至少一个通过去除两个氢而形成的碳碳双键。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子附加到母体分子部分(moiety)上的如本文所定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“氨基酸”(或AA)或氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号指代的20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、3-甲基组氨酸、norvalin、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。本申请的氨基酸残基还包括相应的N-甲基氨基酸，例如-N(CH3)CH2C(O)O-、-NHC(O)CH2CH2CH(NHCH3)C(O)O-等。本申请中的氨基酸、二肽、三肽、寡聚物和被指代为-(AA)r-的多肽可包括相应的非N-烷基化氨基酸和肽(例如肽中的非N-甲基化氨基酸)，以及肽的非N-烷基化氨基酸和N-烷基化氨基酸的混合物。
“抗体药物缀合物”或“ADC”是通过一个或更多个接头缀合到一种或更多种细胞毒素的抗体。抗体药物缀合物(ADC)可以具有式A-L-CTX，其中A是抗体，L是接头，以及CTX是细胞毒素。
在多肽的上下文中，如本文所用术语“类似物”是指与C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或抗C10orf54抗体具有相似或相同功能的多肽，但不一定包含与C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或抗C10orf54抗体相似或相同的氨基酸序列，或具有与C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或抗C10orf54抗体相似或相同结构。具有相似氨基酸序列的多肽是指满足以下至少一个的多肽：(a)具有与本文所述C10orf54多肽(例如，SEQ ID NO：1079)、C10orf54多肽片段或抗C10orf54抗体的氨基酸序列至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽；(b)核苷酸序列所编码的多肽，其中所述核苷酸序列在严格条件下杂交至编码本文所述C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或抗C10orf54抗体(或其VH或VL区)的核苷酸序列，其具有至少5个氨基酸残基、至少10个氨基酸残基、至少15个氨基酸残基、至少20个氨基酸残基、至少25个氨基酸残基、至少40个氨基酸残基、至少50个氨基酸残基、至少60个氨基酸残基、至少70个氨基酸残基、至少80个氨基酸残基、至少90个氨基酸残基、至少100个氨基酸残基、至少125个氨基酸残基、或至少150个氨基酸残基(参见例如Sambrook等人(2001)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Maniatis等人(1982)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborPress，Cold Spring Harbor，NY)；和(c)核苷酸序列所编码的多肽，所述核苷酸序列与编码本文所述C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、或抗C10orf54抗体(或其VH或VL区)的核苷酸序列至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少99％相同。与本文所述C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、或抗C10orf54抗体具有相似结构的多肽，是指与本文所述C10orf54多肽、C10orf54片段或C10orf54抗体具有相似的二级、三级或四级结构的多肽。可以通过本领域技术人员已知的方法来确定多肽的结构，包括但不限于X射线晶体学、核磁共振和晶体电子显微镜。
如本文所用，C10orf54的“拮抗剂”或“抑制剂”是指能够抑制或以其它方式降低C10orf54的一种或更多种生物活性的分子，例如，在表达C10orf54的细胞中或在表达C10orf54配体(如C10orf54受体)的细胞中。在一些实施方案中，C10orf54的拮抗剂(例如，本文提供的拮抗性抗体)可以通过例如抑制或以其它方式降低表达C10orf54或C10orf54受体的细胞的活化和/或细胞信号传导通路而起作用，从而相对于不存在拮抗剂的情况下C10orf54介导的生物活性，抑制细胞中C10orf54介导的生物活性。在某些实施方案中，本文提供的抗体是拮抗性抗C10orf54抗体。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”或“Ig”在本文中可互换使用，并且旨在包括多肽的免疫球蛋白类别内的B细胞的多肽产物，其能够结合特异性分子抗原，并且由两对相同的多肽链组成，其中每对具有一条重链(约50-70kDa)和一条轻链(约25kDa)，每条链的每个氨基末端部分包含约100至约130个或更多个氨基酸的可变区，每条链的每个羧基末端部分包括恒定区(参见Borrebaeck(编)(1995)Antibody Engineering，第二版，Oxford UniversityPress；Kuby(1997)Immunology，第三版，WH Freeman and Company，纽约)。在具体实施方案中，特异性分子抗原可以由本文提供的抗体结合，包括靶C10orf54多肽、片段或表位。
抗体还包括但不限于合成抗体、单克隆抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、骆驼化抗体、嵌合抗体、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体和上述任何一种的功能片段，所述功能片段是指抗体重链或轻链多肽的一部分，其保留了衍生所述片段的抗体中部分或全部的抗体结合活性。功能片段的非限制性示例包括单链Fv(scFv)(例如，包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab＇)片段、F(ab)2片段、F(ab＇)2片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、Fd片段、Fv片段、双抗体、三抗体、四抗体和微抗体。特别地，本文提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如抗原结合结构域或分子，其含有与C10orf54抗原结合的抗原结合位点(例如，抗C10orf54抗体的一个或更多个互补决定区(CDR))。这样的抗体片段可见描述于例如Harlow和Lane，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，纽约(1989)；Myers(编)，Molec.Biology and Biotechnology：A comprehensive Desk Reference，纽约：VCHPublisher，Inc.；Huston等人，CellBiophysics，22：189-224(1993)；Plückthun和Skerra，Meth.Enzymol，178：497-515(1989)和在Day，E.D.，Advanced Immunochemistry，第二版，Wiley-Liss，Inc.，纽约，NY(1990)中。本文提供的抗体可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)、或任何亚类(例如，IgG2a和IgG2b)。本文提供的抗C10orf54抗体可以是激动性抗体或拮抗性抗体。
术语“特异性结合C10orf54的抗体”、“特异性结合C10orf54表位的抗体”、“抗C10orf54抗体”和类似术语在本文中也可互换使用，是指特异性结合C10orf54多肽(例如C10orf54抗原或表位)的抗体。这样的抗体包括人源化抗体。特异性结合C10orf54抗原的抗体可能与相关抗原交叉反应。在某些实施方案中，特异性结合C10orf54抗原的抗体不与其它抗原交叉反应。特异性结合C10orf54抗原的抗体可以通过例如本领域技术人员已知的免疫测定、BIAcore或其它技术鉴定的。如使用实验技术(例如放射免疫测定法(RIA)和酶联免疫吸附测定法(ELISA))所确定的，抗体以高于任何交叉反应性抗原的亲和力结合C10orf54抗原时，抗体特异性结合C10orf54抗原。通常，特异性或选择性反应将是背景信号或噪声的至少两倍，更典型地是背景的10倍以上。参见，例如Paul编辑，1989，Fundamental Immunology第二版，Raven Press，纽约，第332-336页，关于抗体特异性的讨论。在某些实施方案中，“结合”目的抗原的抗体是以足够的亲和力结合抗原的抗体，使得该抗体在靶向表达抗原的细胞或组织中可用作诊断和/或治疗剂，并且不与其它蛋白显著交叉反应。在这样的实施方案中，如通过荧光活化细胞分选(FACS)分析或放射免疫沉淀(RIA)所确定的，抗体与“非靶”蛋白的结合程度将小于抗体与其特定靶蛋白结合的约10％。关于抗体与靶分子的结合，术语“特异性结合”或“特异地结合”或“特异于”特定多肽或特定多肽靶上的表位是指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。可以例如通过确定分子的结合与对照分子的结合相比较来测量特异性结合，对照分子通常是不具有结合活性的具有相似结构的分子。例如，特异性结合可以通过与相似于靶的对照分子竞争来确定，例如，过量的未标记的靶。在这种情况下，如果标记的靶与探针的结合被过量未标记的靶所竞争性抑制，则指示为特异性结合。本文使用的术语“特异性结合”或“特异地结合”或“特异于”特定多肽或特定多肽靶上的表位，可以通过例如对靶具有至少约10-4M、或者至少约10-5M、或者至少约10-6M、或者至少约10-7M、或者至少约10-8M、或者至少约10-9M，或者至少约10-10M、或者至少约10-11M、或至少约10-12M，或更高Kd的分子来显示。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指这样的结合，其中分子结合特定多肽或特定多肽上的表位，但不与任何其它多肽或多肽表位实质性地结合。在某些实施方案中，结合C10orf54的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗C10orf54抗体结合来自不同物种的C10orf54中保守的C10orf54表位。
“抗C10orf54抗体”或“与C10orf54结合的抗体”是指能够结合C10orf54的抗体，包括例如具有足够亲和力的抗体，从而所述抗体可用作靶向C10orf54的诊断和/或治疗剂。这样的抗体包括人源化抗体。优选地，例如通过荧光活化细胞分选(FACS)分析或放射免疫测定(RIA)所测量的，抗C10orf54抗体与不相关的非C10orf54蛋白的结合程度小于抗体与C10orf54结合的约10％。“特异性结合至”或“特异于”C10orf54的抗体如上定义。在某些实施方案中，与C10orf54结合的抗体具有＜1μM、＜100nM、＜10nM、＜1nM或＜0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗C10orf54抗体结合来自不同物种的C10orf54中保守的C10orf54表位。
“抗原”是抗体可选择性结合的预先确定的抗原。靶抗原可以是多肽、碳水化合物、核酸、脂质、半抗原或其它天然存在或合成的化合物。在具体实施方案中，靶抗原是多肽。
术语“抗原结合片段”、“抗原结合结构域”、“抗原结合区”和相似术语是指包含氨基酸残基的抗体部分，其中所述氨基酸残基与抗原相互作用，并且赋予结合试剂对抗原的特异性和亲和力(例如，互补决定区(CDR))。
本文所用的术语“结合”是指分子之间的相互作用以形成复合物。相互作用可以是例如包括氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德华相互作用的非共价相互作用。复合物还可以包括通过共价或非共价键、相互作用或力结合在一起的两个或更多个分子的结合。抗体上的单一抗原结合位点与靶分子(如C10orf54)的单一表位之间的总非共价相互作用的强度是抗体或功能片段对该表位的亲和力。抗体对单价抗原的结合(k1)与解离(h-1)的比例(k1/k-1)是结合常数K，它是亲和力的量度。对于抗体和抗原的不同复合物，K值都有所不同，并且其取决于k1和h-1。可以使用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其它方法来确定本文提供的抗体的结合常数K。在一个结合位点的亲和力并不总是反映抗体与抗原之间相互作用的真实强度。当含有多个重复抗原决定簇(如多价C10orf54)的复合抗原与含有多个结合位点的抗体接触时，抗体与抗原在一个位点处的相互作用将增加第二位点处反应的可能性。多价抗体与抗原之间的这种多重相互作用的强度称为亲合力(avidity)。与抗体单一结合位点的亲和力(affinity)相比，抗体的亲合力可以是其结合能力更好的量度。例如，高亲合力可以补偿低亲和力，正如有时可以在五聚IgM抗体中所发现的，其具有比IgG更低的亲和力，但是由于其多价性而导致IgM的亲合力高，这使得其能够有效地结合抗原。
术语“C10orf54”或“C10orf54多肽”和相似术语是指由人染色体10的开放阅读框54(C10orf54)基因所编码的多肽(“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换使用)、及其相关多肽包括SNP变体，C10orf54在本领域中也称为B7-H5、血小板受体Gi24、GI24、应激诱导的分泌蛋白1、SISP1和PP2135，其包含以下氨基酸序列：
已经显示或预测C10orf54多肽在氨基酸序列中包含几个不同的区域，包括：信号序列(残基1-32；参见Zhang等人，Protein Sci.13：2819-2824(2004))；免疫球蛋白结构域-IgV样(残基33-162)；和跨膜区(残基195-215)。成熟的C10orf54蛋白包括SEQ ID NO：1079的氨基酸残基33-311。C10orf54蛋白的细胞外结构域包括SEQ ID NO：1079的氨基酸残基33-194。相关多肽包括等位基因变体(例如，SNP变体)；剪接变体；片段；衍生物；取代、删除和插入变体；融合多肽(例如嵌合蛋白)；和种间同系物，优选保留C10orf54的活性和/或足以产生抗C10orf54免疫应答。如本领域技术人员将理解的，本文提供的抗C10orf54抗体可以结合C10orf54多肽、多肽片段、抗原和/或表位，因为表位是较大抗原的一部分，其是较大多肽片段的一部分，而多肽片段又是较大多肽的一部分。C10orf54可以以天然或变性形式存在。本文所述的C10orf54多肽可以从各种来源分离，例如来自人组织类型或其它来源、或通过重组或合成方法制备。“天然序列C10orf54多肽”包含与源自天然的相应C10orf54多肽具有相同氨基酸序列的多肽。这种天然序列C10orf54多肽可以从天然分离出来，或者可以通过重组或合成方式产生。术语“天然序列C10orf54多肽”特异性地包括天然存在的截短或分泌形式的特异性C10orf54多肽(例如细胞外结构域序列)、天然存在的变体形式(例如，可变的剪接形式)和天然存在的多肽的等位基因变体。
编码C10orf54多肽的cDNA核酸序列包括：
C10orf54多肽的直系同源物也是本领域熟知的。例如，C10orf54多肽的小鼠直系同源物是含T细胞活化抑制因子的V区免疫球蛋白(VISTA)(也称为PD-L3、PD-1H、PD-XL、Pro1412和UNQ730)，和人的多肽共享约70％的序列同一性。C10orf54的直系同源物也可以在其它生物体中发现，包括黑猩猩、牛、大鼠和斑马鱼。
“表达C10orf54的细胞”、“具有C10orf54表达的细胞”或其语法等同物是指在细胞表面表达内源或转染的C10orf54的细胞。表达C10orf54的细胞包括带有C10orf54的肿瘤细胞、调节性肿瘤细胞(例如，CD4+Foxp3+调节性T细胞)、骨髓来源的抑制细胞(例如，CD11b+或CD11b高的骨髓来源的抑制细胞)和/或抑制性树突细胞(例如，CD11b+或CD11b高树突细胞)。表达C10orf54的细胞在其表面产生足够水平的C10orf54，从而抗C10orf54抗体可与其结合。在一些方面，这样的结合可以具有对于癌症的治疗作用。与已知表达C10orf54的相同组织类型的细胞相比，“过表达”C10orf54的细胞是在细胞表面具有显著更高C10orf54水平的细胞。这种过表达可能由基因扩增或增加的转录或翻译引起的。通过评估存在于细胞表面上的C10orf54蛋白增加的水平(例如通过免疫组织化学分析；FACS分析)，在诊断或预后分析中确定C10orf54过表达。或者、或另外地，例如通过荧光原位杂交；(FISH；参见1998年10月出版的W098/45479)、Southern印迹、Northern印迹或聚合酶链反应(PCR)技术，如实时定量PCR(RT-PCR)可以测量细胞中编码C10orf54的核酸或mRNA的水平。除了上述分析之外，各种体内分析可用于本领域技术人员。例如，可以将患者体内的细胞暴露于任选标记有可检测试剂的抗体，并且例如通过外部扫描放射性或通过分析从先前暴露于抗体的患者中取得的活组织检查，可以评价抗体与患者细胞的结合。表达C10orf54的肿瘤细胞包括但不限于急性骨髓性白血病(AML)肿瘤细胞。
“C10orf54介导的疾病”、“C10orf54介导的病症”和“C10orf54介导的病况”可互换使用，是指完全或部分由C10orf54引起或导致的任何疾病、病症或病况。这些疾病、病症或病况包括由C10orf54引起的或与C10orf54相关的那些，包括由表达C10orf54的细胞引起的或与表达C10orf54的细胞(例如肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(Treg))相关的。在某些实施方案中，C10orf54在细胞表面上异常(例如高度)表达。在一些实施方案中，C10orf54可能在特定细胞类型上异常上调。在其它实施方案中，正常的、异常或过量的细胞信号传导是由C10orf54与C10orf54配体的结合引起的，C10orf54配体可以结合C10orf54或与C10orf54相互作用。
术语“细胞增殖性疾病”和“增殖性疾病”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的疾病。在一个实施方案中，细胞增殖性疾病是肿瘤或癌症。本文使用的“肿瘤”是指所有赘生的细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性疾病”、“增殖性疾病”和“肿瘤”在本文中不是相互排斥的。术语“癌症”和“癌性”是指或描述通常以不受调节的细胞生长为特征的哺乳动物的生理状况。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的例子包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃或胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、口腔癌、肝癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤、脑癌、皮肤癌、食管癌以及头颈部癌和相关转移。
术语“载体”是指和治疗剂随之施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、赋形剂或载体。这样的药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内施用时，水是示例性的载体。盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉、持续释放制剂等的形式。口服制剂可以包括标准载体，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的示例描述于Remington＇s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.，Easton，PA。这样的组合物将含有预防或治疗有效量的抗体，例如以分离或纯化的形式，与适量的载体一起，以提供适合向患者施用的形式。制剂应适合施用的模式。
本文所用的术语“化学基团”是指两个或更多个原子结合在一起作为单一的单元，并形成分子的一部分。
“化学治疗剂”是用于治疗癌症的化学试剂(例如，化合物或药物)，不论其作用机理如何。化学治疗剂包括用于靶向治疗和常规化疗的化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于烷化剂，如噻替哌和环磷酰胺；烷基磺酸盐/酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯并多巴、卡泊酮、麦曲多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙撑亚胺和甲基蜜胺(Methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(Trimethylolomelamine)；番荔素(acetogenins)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他宁(bullatacinone))；6-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinoI)、)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康CPT-11(伊立替康、)、乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓虫素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼氨酸；替尼泊苷；念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；软海绵素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、氯萘嗪、氯膦酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥、美法仑、诺维生素、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯佐他星、氟托西汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如恩二烯抗生素(例如加利车霉素，特别是加利车霉素γI和加利车霉素ΩII(参见例如Agnew、Chem Intl.Ed.Engl.33：183-186(1994))；dynemicin，包括dynemicin A；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星(carabicin)、caminomycin、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、马可菌霉素、丝裂霉素比如丝裂霉素C、霉酚酸、诺卡霉素、奥利霉素、培洛霉素(peplomycin)、potfimromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗霉素、链霉素、链脲佐菌素、结核菌素、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(Denopterin)、甲氨喋呤、蝶罗呤(Pteropterin)和三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨、氟尿苷；雄性激素，如咳嗽酮、甲氧睾酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、睾丸醇、美雄烷、睾酮内酯；抗肾上腺素，如氨基谷酰胺(Aminoglutethimide)、米托坦、三氟烷；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼达宁(lonidainine)；美登木素，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2，2’，2”-三氯三乙胺(trichlorrotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦；长春地辛达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；溴丙哌嗪(pipobroman)；瓜西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ)、ABRAXANETM无Cremophor、白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL)以及doxetaxel(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，法国)；氯苯巴比妥；吉西他滨(6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱奥沙利铂；亚叶酸乙酯；长春瑞滨诺凡酮；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；伊班膦酸盐/酯；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，比如视黄酸；卡培他滨上述任何的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，例如CHOP，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合治疗的缩写，以及FOLFOX，奥沙利铂(ELOXATINTM)组合5-FU和甲酰四氢叶酸的治疗方案的缩写。其它化学治疗剂包括可用作抗体药物缀合物的细胞毒性剂，例如美登木素(例如，DM1和DM4)和澳瑞他汀(例如MMAE和MMAF)。
化学治疗剂的定义中还包括：(i)在肿瘤上发挥调节或抑制激素作用的抗激素试剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY 117018、奥那司酮和(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)芳香酶抑制剂，其抑制调节肾上腺中雌激素的生成的酶芳香酶，比如例如4(5)-咪唑、氨基十一酰亚胺、(乙酸甲地孕酮)、(依西美坦，Pfizer)、福美星、法多唑、RI(vorozole)、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，如氟他胺、尼鲁替胺、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲西他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，如ME抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制参与异常细胞增殖的信号传导通路中基因表达的那些，例如PKC-α、Raf和H-Ras，例如oblimersen(Genta Inc.)；(vii)核酶，如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如rmRH；(ix)抗血管生成剂，如贝伐珠单抗(Genentech)；和任何上述的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
本文提供的抗体可以包括“嵌合”抗体以及这种抗体的片段，只要它们显示出所需的生物活性，在所述抗体中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自其它物种或属于其它抗体类别或亚类的抗体中相应的序列相同或同源(参见美国专利号4,816,567；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984))。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括含有任选指定量的特定成分(例如，本文提供的抗体)的产品，以及任选指定量的特定成分组合而直接或间接产生的任何产品。
“CDR”是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ片框架的非框架区内的三个高变区(H1、H2或H3)中的一个，或抗体VLβ片框架的非框架区内的三个高变区(L1、L2或L3)中的一个。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员公知的，并且已由例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内最高变的区域(Kabat等人，J.Biol.Chem.252：6609-6616(1977)；Kabat，Adv.Prot.Chem.32：1-75(1978))。CDR区序列也在结构上由Chothia定义为不属于保守的β-片框架部分的那些残基，因此能够适应不同的构象(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))。这两个术语在本领域中是公认的。CDR区序列也由AbM、Contact和IMGT定义。CDR区序列如图16A和16B所示。已经通过比较许多结构确定了规范抗体可变结构域内的CDR的位置(Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；Morea等人，Methods 20：267-279(2000))。因为在不同的抗体中高变区内残基数目不同，相对于规范位置的附加残基通常在规范可变结构域编号方案中挨着残基的编号用a、b、c等进行编号(Al-Lazikani等人，同上(1997))。这样的命名法对于本领域技术人员来说同样是熟知的。
在本文中所用术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域中的区域，其在序列上高度可变和/或形成结构上确定的环。通常，抗体包含六个高变区；VH(H1、H2、H3)中的三个，以及VL(L1、L2、L3)中的三个。许多高变区的描述正在使用中并被包括在本文中。Kabat CDR基于序列的可变性，并且是最常用的(Kabat eta/.，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第五版Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD(1991))。Chothia指的是结构环的位置(Chothia和Lesk JMol.Bioi.196：901-917(1987))。使用Kabat编号规定进行编号时，Chothia CDR-HI环的末端在H32和H34之间有差别，这取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入放置在H35A和H35B；如果35A和35B都不存在时，环在32的位置结束；如果仅存在35A，则环在33处结束；如果35A和35B都存在，则环在34处结束。AbM高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折中，并被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件所采用。“Contact”高变区基于可用的复杂晶体结构的分析。来自各个这些高变区的残基如下所示。
近来，已经开发并广泛采用通用编号系统ImMunoGeneTics(IMGT)信息系统(Lafranc等人，Dev.Comp.Immunol.27(1)：55-77(2003))。IMGT是专门用于人类和其它脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合物(MHC)的综合信息系统。因此，CDR根据氨基酸序列和轻链或重链内的位置两者来表示。由于免疫球蛋白可变结构域的结构内CDR的“位置”在物种间是保守的，并且存在于被称为环的结构中，通过使用根据结构特征来比对可变结构域序列的编号系统，可以容易地鉴定出CDR和框架残基。该信息可用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基接枝并替代到通常来自人抗体的受体框架中。Kabat编号和IMGT独特编号系统之间的对应关系也是本领域技术人员所熟知的(例如，Lefranc等人，同上)，并且也在图16A和16B中示出。本文所示的示例性系统结合了Kabat和Chothia。
表1：CDR定义
高变区可以包括如下“扩展的高变区”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或者50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，以及VH中的26-35或者26-35A(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或者95-102(H3)。根据Kabat等人同上，对于这些定义的每一个，可变结构域残基为25个编号。如本文所用，术语“HVR”和“CDR”可互换使用。
术语“恒定区”或“恒定结构域”是指轻链和重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体对抗原的结合，但表现出各种效应子功能，例如与Fc受体的相互作用。该术语是指相对于免疫球蛋白的其它部分可变结构域(含有抗原结合位点)而言，具有更保守的氨基酸序列的免疫球蛋白分子的部分。恒定结构域含有重链的CH1、CH2和CH3结构域以及轻链的CL结构域。
本文所用的术语“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环或多环基团，并且包括饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。
在多肽的上下文中，如本文所用的术语“衍生物”是指这样的多肽，其包含C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或结合C10orf54多肽的抗体的氨基酸序列，其中通过引入氨基酸残基取代、缺失或添加而得以改变。如本文所用的术语“衍生物”还指例如通过将任何类型的分子共价附着至多肽而经过了化学修饰的C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或结合C10orf54多肽的抗体。例如，但不限于，可以例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团进行的衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白连接等，对C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或C10orf54抗体进行化学修饰。以不同于天然存在或起始肽或多肽的方式修饰衍生物，无论所附着的分子的类型还是位置。衍生物还包括删除天然存在于肽或多肽上的一个或更多个化学基团。使用本领域技术人员已知的技术，可以通过化学修饰对C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或C10orf54抗体的衍生物进行化学修饰，包括但不限于特异性的化学切割、乙酰化、制剂、衣霉素的代谢合成等。此外，C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或C10orf54抗体的衍生物可以含有一个或更多个非经典氨基酸。多肽衍生物具有与C10orf54多肽、C10orf54多肽的片段或本文所述的C10orf54抗体相似或相同的功能。
如本文所用的术语“细胞毒性剂”或者“细胞毒素”或“CTX”是指抑制或者阻止细胞功能和/或对细胞具有细胞毒性作用(例如导致细胞破坏)的物质。该术语旨在包括烷化剂、蒽环、细胞骨架破坏剂(紫杉烷)、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、拓扑异构酶I的抑制剂、拓扑异构酶II的抑制剂、激酶抑制剂、单克隆抗体、核苷酸类似物、肽抗生素、基于铂的试剂、类维生素A、长春花生物碱或其衍生物和放射性同位素。该术语还旨在包括放线菌素、全反式视黄酸、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、伊立替康、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、拓扑替康、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。该术语还旨在包括微管蛋白稳定剂、微管蛋白去稳定剂、DNA烷基化剂、DNA小沟结合剂、DNA嵌入剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、促旋酶抑制剂、蛋白质合成抑制剂、蛋白质体抑制剂和抗代谢物。该术语还旨在包括放线菌素D、氨萘非特(Amonafide)、澳瑞他汀、二苯甲酮、苯并噻唑、加利车霉素、喜树碱、CC-1065(NSC 298223)、西马多丁、秋水仙碱、考布他汀A4、多拉司他汀、多柔比星、依利奈法德、Emtansine(DM1)、依托泊苷、KF-12347(雷尼霉素(Leinamycin))、美登木素、甲氨蝶呤、米托蒽醌、诺考达唑、蛋白酶抑制剂1(PSI 1)、杆孢菌素A、T-2毒素(单头孢霉烯类似物)、紫杉醇、tubulysin、和长春新碱。优选的细胞毒素包括澳瑞他汀、加利车霉素、美登木素和tubulysin。其它优选的细胞毒素包括单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、加利车霉素γ、mertansine、tubulysin T3和tubulysin T4。其它优选的细胞毒素包括加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素(duocarmycin)、DM1、DM4、美登木素和tubulysin。另外优选的细胞毒素包括MMAE、MMAF和吡咯开苯并吖庚三烯(pyrrolobenzodiazepine)(PBD)。
术语“MMAF”通常是指单甲基澳瑞他汀F，其化学名称是(S)-2-((2R，3R)-3-((S)-1-((3R，4S，5S)-4-((S)-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺基)丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)-3-苯基丙酸。本领域普通技术人员将理解，MMAF在本领域中也被描述为MeVal-Val-Dil-Dap-Phe，其中“Dil”是dolaisoleuine，以及“Dap”是dolaproine。
术语“MMAE”通常指单甲基澳瑞他汀E，其化学名称是(S)-N-((3R，4S，5S)-1-((S)-2-((1R，2R)-3-(((1S，2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基)-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺基)丁酰胺。
术语“吡咯开苯并吖庚三烯”一般是指吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(PBD)二聚体家族，它们是由蒽醌开发所得的合成序列-选择性链间DNA小沟交联剂。吡咯开苯并吖庚三烯的示例包括但不限于：阿贝比霉素(abbeymycin)、契卡霉素(chicamycin)、DC-81、甲基氨茴霉素(mazethramycin)、新斯拉霉素(neothramycin)A和B、波罗斯拉霉素(porothramycin)、prothracarcin、西巴诺霉素(sibanomicin)(DC-102)、西布霉素(sibiromycin)和tomamycin。示例性吡咯开苯并吖庚三烯包括以下公开的那些：美国专利号7,049,311、7,741,319、8,697,688(参见例如实施例5中的(26))和8,765,740；国际公开号WO2011/130598A1、WO2012/112708A1、WO2013/055987A1、WO2013/165940A1；和Jeffrey等人，Bioconjugate Chem.2013，24，1256-1263和Sutherland等人，Blood2013，122(8)，1455-1463；其各自的全部内容通过引用并入本文。
T3和T4的结构提供如下：
MMAF的结构提供如下：
(MMAF)，其化学名为“(S)-2-((2R，3R)-3-((S)-1-((3R，4S，5S)-4-((S)-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺基)丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)-3-苯基丙酸”。本领域普通技术人员将理解，MMAF在本领域中也被描述为MeVal-Val-Dil-Dap-Phe，其中“Dil”是dolaisoleuine，以及“Dap”是dolaproine。
MMAE的结构提供如下：
(MMAE)，其化学名称为“(S)-N-((3R，4S，5S)-1-((S)-2-((1R，2R)-3-(((1S，2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基-2-yl)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基)-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺基)丁酰胺”。本领域普通技术人员将理解，MMAE在本领域中也被描述为MeVal-Val-Dil-Dap-去甲麻黄碱，其中“Dil”是dolaisoleuine，以及“Dap”是dolaproine。
三种PBD的结构提供如下：
其化学名称为“(S)-11-羟基-7-甲氧基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-5(11aH)-酮”；以及
化学名称为“(S)-2-(4-氨基苯基)-8-(3-(((S)-2-环丙基-7-甲氧基-5-氧代-5，11a-二氢-1H-苯丙[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-1H-苯丙[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-5(11aH)-酮”(参见，例如美国专利号8,697,688的实施例5中的化合物(26))；以及
其化学名称为(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5，11a-二氢-1H-苯丙[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-8-yl)氧基)丙氧基)-1H-苯丙[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-5(11aH)-酮。
其它细胞毒性剂包括本领域已知的各种抗肿瘤剂或抗癌剂。
本文所用术语“可检测探针”是指提供可检测信号的组合物。该术语包括但不限于通过其活性提供可检测信号的任何荧光团、发色团、放射性标记、酶、抗体或抗体片段等。
术语“诊断剂”是指施用至受试者的物质，其有助于诊断疾病。这样的物质可用于显示、定位和/或确定引起疾病的过程的位置。在某些实施方案中，诊断剂包括缀合至本文提供的抗体的物质，当被施用至受试者或与受试者样品接触时其有助于诊断癌症、肿瘤形成、或任何其它C10orf54介导的疾病。
术语“可检测的试剂”是指可用于在样品或者受试者中确定所需分子的出现或存在的物质，例如本文提供的抗体。可检测的试剂可以是能够被可视化的物质或者其它能够被确定和/或测量的物质(例如通过定量)。
“有效量”是足以实现有益的或者所需的结果的量。有效量可以在一次或更多次施用、应用或剂量中施用。这种递送取决于许多变量，包括使用单次剂量单位的时间段、试剂的生物利用度、施用途径等。在一些实施方案中，有效量还指获得指定结果的本文提供的抗体的量(例如，抑制细胞的C10orf54生物活性，例如调节T细胞活化和/或增殖)。在一些实施方案中，该术语是指足以减少和/或改善给定疾病和/或其相关症状的严重程度和/或持续时间的治疗量(例如，本文提供的抗体或药物组合物)。该术语还包括减少或改善给定疾病的进展或者进程、减少或改善给定疾病的复发、发展或发作、和/或改善或增强另一种治疗的预防性或者治疗性作用所需的量(例如，除了本文提供的抗C10orf54抗体之外的治疗)。在一些实施方案中，抗体的有效量为约0.1mg/kg(每kg受试者体重的抗体mg)至约100mg/kg。在某些实施方案中，本文提供的抗体有效量为约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约lmg/kg、3mg/kg、5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg或约100mg/kg(或在其范围内)。
本文所用术语“亲电离去基团”是指接受电子对以形成共价键的离去基团。通常，亲电试剂容易受到互补亲核试剂的攻击，包括来自抗体的二硫键的还原的硫醇。
本文所用术语“与硫醇选择性反应的亲电离去基团”是指，相对于其它亲核试剂而言，选择性地与硫醇反应的亲电离去基团。在某些实施方案中，选择性与硫醇反应的亲电离去基团，与来自抗体的二硫键的还原硫醇选择性地反应。
当提及核酸分子时，术语“编码”或者其语法等同物是指处于其天然状态的核酸分子，或者当通过本领域技术人员熟知的方法操纵时可以被转录以产生mRNA，然后将mRNA翻译成多肽和/或其片段。反义链是这种核酸分子的互补，编码序列可从中推导出来。
本文所用术语“表位”是指抗原(例如C10orf54多肽或C10orf54多肽片段)表面上的局部区域，其能够结合抗体的一个或更多个抗原结合区，并且在动物例如哺乳动物(例如，人)中具有抗原性或者免疫原性活性，能够引发免疫应答。具有免疫原性活性的表位是在动物中引发抗体反应的多肽的一部分。具有抗原活性的表位是通过本领域熟知的任何方法(例如通过免疫测定)确定的抗体所结合的多肽的一部分。抗原性表位不一定是免疫原性的。表位通常由分子的化学活性表面基团组成，例如氨基酸或糖侧链，并具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。有助于表位的多肽区域可以是多肽的连续氨基酸，或者表位可以由多肽的两个或更多非连续区域聚集在一起。表位可能是或者可能不是抗原的三维表面特征。在某些实施方案中，C10orf54表位是C10orf54多肽的三维表面特征。在其它实施方案中，C10orf54表位是C10orf54多肽的线性特征。通常，抗原具有多个或很多不同的表位，并与许多不同的抗体反应。
本文所用术语“赋形剂”是指通常用作稀释剂、载体、防腐剂、粘合剂或稳定剂的惰性物质，并且包括但不限于蛋白(例如血清白蛋白等)、氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、组氨酸等)、脂肪酸和磷脂(例如烷基磺酸酯/盐、辛酸酯/盐等)、表面活性剂(例如，SDS、聚山梨醇酯/盐、非离子表面活性剂等)、糖(例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖等)和多元醇(例如甘露醇、山梨醇等)。另见Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.，Easton，PA，其全部内容通过引用并入本文。
在肽或多肽的上下文中，本文所用的术语“片段”是指这样的肽或者多肽，其包含不超过全长的氨基酸序列。这样的片段可以例如来自氨基末端的截短、羧基末端的截短和/或来自氨基酸序列的残基的内部缺失。片段可以例如来自可变的RNA剪接或来自体内蛋白酶活性。在某些实施方案中，C10orf54片段包括这样的多肽，其含有C10orf54多肽或结合C10orf54多肽的抗体的氨基酸序列中的至少5个连续的氨基酸残基、至少10个连续的氨基酸残基、至少15个连续的氨基酸残基、至少20个连续的氨基酸残基、至少25个连续的氨基酸残基、至少40个连续的氨基酸残基、至少50个连续的氨基酸残基、至少60个连续的氨基酸残基、至少70个连续的氨基酸残基、至少80个连续的氨基酸残基、至少90个连续的氨基酸残基、至少100个连续的氨基酸残基、至少125个连续的氨基酸残基、至少150个连续的氨基酸残基、至少175个连续的氨基酸残基、至少200个连续的氨基酸残基、或至少250个连续的氨基酸残基的氨基酸序列。在一个具体实施方案中，C10orf54多肽的片段或与C10orf54抗原结合的抗体保留多肽或抗体的至少1种、至少2种或至少3种功能。
术语“框架”或“FR”残基是CDR侧翼的那些可变结构域残基。例如在嵌合、人源化、人、结构域抗体、双抗体、线性抗体和双特异性抗体中存在FR残基。FR残基是除本文定义的高变区残基之外的那些可变结构域残基。
抗体的“功能片段”将表现出至少一种功能，如果不是归因于完整抗体的一些或所有生物学功能，该功能至少包括与靶抗原的特异性结合。
本文所用的术语“融合蛋白”是指包含抗体的氨基酸序列以及异源多肽或蛋白(例如，通常不是该抗体的一部分的多肽或者蛋白(例如，非抗C10orf54抗原抗体))的氨基酸序列的多肽。当术语“融合”的使用与C10orf54或者抗C10orf54抗体相关时，是指肽或多肽或其片段、变体和/或衍生物与异源肽或多肽的连接。在某些实施方案中，融合蛋白保留了C10orf54或者抗C10orf54抗体的生物学活性。在某些实施方案中，融合蛋白包含C10orf54抗体VH结构域、VL结构域、VH CDR(一个、两个或三个VH CDR)和/或VL CDR(一个、两个或三个VL CDR)，其中融合蛋白与C10orf54表位结合。
当术语“重链”的使用涉及抗体时，是指约50-70kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约120至130或更多氨基酸的可变区，以及羧基末端部分包括恒定区。基于重链恒定区的氨基酸序列，恒定区可以是五种不同类型之一，称为α、δ、ε、γ和μ。不同的重链大小不同：α、δ和γ含有约450个氨基酸，而μ和ε含有约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同类型的重链分别产生五种众所周知的抗体类型IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包括IgG的四个亚型，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重链可以是人的重链。
本文所用术语“宿主”是指动物，例如哺乳动物(例如，人)。
本文所用术语“宿主细胞”是指用核酸分子转染的特定受试者细胞和这种细胞的后代或潜在后代。这种细胞的后代可能不同于核酸分子所转染的亲本细胞，这是由于在后代中可能发生的突变或者环境影响、或者核酸分子整合到宿主细胞基因组中。
非人(例如，鼠科)抗体的“人源化”形式是指具有所需的特异性、亲和力和能力的包括人免疫球蛋白(受体抗体)的嵌合抗体，其中天然CDR残基被来自非人物种(供体抗体)的相应CDR的残基替代，非人物种例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物。在一些情况下，人免疫球蛋白的一个或更多个FR区残基被相应的非人残基替代。此外，人源化抗体可以包含在受体抗体或供体抗体中没有发现的残基。进行这些修改以进一步改善抗体性能。人源化抗体的重或轻链可以包括基本上所有至少一个或更多个可变结构域，其中所有或基本上所有的CDR对应于非人免疫球蛋白的CDR，并且所有或基本上所有的FR是人的免疫球蛋白序列。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常为人免疫球蛋白。更多细节见Jones等人，Nature，321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature，332：323-329(1988)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol，2：593-596(1992)；Carter等人，Proc.Natl.Acd Sci.USA 89：4285-4289(1992)；以及美国专利号6,800,738(2004年10月5日颁布)、6,719,971(2005年9月27日颁布)、6,639,055(2003年10月28日颁布)、6,407,213(2002年6月18日颁布)和6,054,297(2000年4月25日颁布)。
“抑制表达C10orf54的细胞的生长和/或杀死表达C10orf54的细胞”的抗体或“生长抑制性”或“细胞毒性”抗体是导致可测量的生长抑制和/或杀死表达或过量表达适当C10orf54多肽的细胞的抗体。在一些实施方案中，这样的抗体可以抑制表达C10orf54的细胞的生长和/或杀死表达C10orf54的细胞。这样的细胞包括调节性T细胞(例如，CD4+Foxp3+调节性T细胞)、骨髓来源的抑制细胞(例如，CD11b+或CD11b高的骨髓来源的抑制细胞)和/或抑制性树突细胞(例如，CD11b+或CD11b高树突细胞)。在具体实施方案中，抗体抑制癌细胞、癌前细胞或包含肿瘤的细胞的生长和/或杀死癌细胞、癌前细胞或包含肿瘤的细胞。与适当的对照相比，某些生长抑制性抗C10orf54抗体抑制大于20％例如约20％至约50％、或者大于50％(例如，约50％至约100％)的表达C10orf54的细胞的生长和/或将其杀死，对照通常是未被待测抗体处理过的细胞。在一个实施方案中，可以在细胞培养物中以约0.1至30g/ml或约0.5nM至200nM的抗体浓度，测量生长抑制和/或杀死，其中在肿瘤细胞暴露至抗体后1-10天确定生长抑制。细胞的体内生长抑制和/或杀死可以以各种方式确定，如下所述。在抑制癌细胞或包含肿瘤的细胞的情况下，如果以约1g/kg至约100mg/kg体重施用抗C10orf54抗体时，在第一次施用抗体约5天至3个月内例如约5至30天内，导致肿瘤尺寸或肿瘤细胞增殖的减少，则抗体是生长抑制性的或者抗体在体内进行杀伤。
如本文所用，在涉及其它治疗的施用情况下，术语“联合”是指使用不止一种治疗。术语“联合”的使用并不限制向患有感染的受试者施用治疗的顺序。向受试者施用第二治疗之前(例如1分钟、45分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如1分钟、45分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一治疗，其中所述受试者具有、患有或易感于C10orf54介导的疾病。可以以任何顺序，与其它额外的治疗施用任何额外的治疗。在某些实施方案中，抗体可以与一种或更多种治疗联合施用(例如治疗，其不是目前施用而用来预防、治疗、管理和/或改善C10orf54介导的疾病的抗体)。可以与抗体联合施用的治疗的非限制性示例包括镇痛剂、麻醉剂、抗生素或免疫调节剂或美国药典和/或Physician’s Desk Reference中列出的任何其它试剂。
“诱导细胞死亡”的抗体是导致活细胞变得无活力的抗体。细胞是特异性表达或者过表达C10orf54多肽的细胞类型。细胞可能是癌性的，或者是特定细胞类型的正常细胞，例如调节性T细胞。在不存在补体和免疫效应细胞的情况下可以在体外确定细胞死亡，以区分由抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或者补体依赖性细胞毒性(CDC)引起的细胞死亡。因此，可以使用热灭活的血清(例如，不存在补体)以及不存在免疫效应细胞的条件下，进行细胞死亡的分析。为了确定抗体是否能够诱导细胞死亡，通过摄取碘化丙啶(PI)、台盼蓝而评估膜完整性的丧失(参见Moore等人Cytotechnology 17：1-11(1995))。在一些实施方案中，诱导细胞死亡的抗体是在表达C10orf54的细胞中在PI摄取的分析中诱导PI摄取的抗体。
“分离的”抗体基本上不含来自细胞或组织来源的细胞物质或其它污染性蛋白，和/或抗体所源自的其它污染成分，或者当抗体被化学合成时，基本上不含化学前体或其它化学物质。语言“基本上不含细胞物质”包括抗体制剂，在其中抗体与细胞的细胞成分分离，其中所述抗体分离自或者重组产生自所述细胞。因此，基本上不含细胞物质的抗体包括具有少于约30％、20％、10％或5％(以干重计)的异源蛋白(本文也称为“污染性蛋白”)的抗体制剂。在某些实施方案中，当重组生产抗体时，其基本上不含培养介质，例如培养介质代表小于蛋白制剂体积的约20％、10％或5％。在某些实施方案中，当通过化学合成生产抗体时，其基本上不含化学前体或其它化学物质，例如其与化学前体或参与蛋白合成的其它化学物质分离。因此，这种抗体制剂具有小于约30％、20％、10％、5％(以干重计)的化学前体或除感兴趣抗体之外的化合物。污染物成分还可以包括但不限于将干扰抗体的治疗用途的物质，并且可以包括酶、激素和其它蛋白或非蛋白的溶质。在某些实施方案中，抗体纯化(1)至按重量计大于95％的抗体，如按重量计99％，如通过Lowry方法(Lowry等人J.Bio.Chem.193：265-275，1951)确定的，(2)通过使用旋转杯式测序仪，纯化至足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或者(3)在还原或非还原条件下，使用考马斯蓝或优选银染，通过SDS-PAGE纯化至均质。在重组细胞内分离的抗体包含原位的抗体，因为不存在抗体天然环境中的至少一种成分。然而，通常通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。在一个具体实施方案中，本文提供的抗体得以分离或纯化。
“分离的”核酸分子是与存在于核酸分子天然来源中的其它核酸分子分离的核酸分子。此外，“分离”的核酸分子如cDNA分子，可以基本上不含其它细胞物质，或当通过重组技术产生时基本上不含培养介质，或者当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学物质。在具体实施方案中，本文提供的编码抗体的核酸分子得以分离或纯化。
如本文所用的术语“离去基团”是指在涉及本文所述基团的化学反应过程中任何离开的基团，包括但不限于，例如卤素、磺酸盐/酯(丙磺酸盐/酯、甲磺酸盐/酯、甲苯磺酸盐/酯、三氟甲基磺酸盐/酯等)、对硝基苯甲酸盐/酯和膦酸盐/酯基团。
当涉及抗体时使用的术语“轻链”是指约25kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约100至约110或更多氨基酸的可变区以及羧基末端部分包括恒定区。轻链的近似长度为211至217个氨基酸。基于恒定结构域的氨基酸序列，存在两种不同的类型，称为λ的κ。轻链氨基酸序列是本领域熟知的。轻链可以是人的轻链。
“接头”(被称为L或者L1、L2和L3)是具有两个反应性末端的分子，一个用于与抗体或者与另一个接头缀合，另一个用于缀合至细胞毒素。接头的抗体缀合反应性末端通常是能够通过抗体上的半胱氨酸硫醇或赖氨酸胺基团与抗体缀合的位点，因此通常是硫醇反应性基团，如双键(如马来酰亚胺)或者离去基团如氯、溴或碘或R-硫烷基或磺酰基、或胺反应性基团如羧基或如本文定义的；然而接头的抗体缀合反应性末端通常是能够通过与细胞毒素上的碱性胺或羧基形成酰胺键而与细胞毒素缀合的位点，因此通常是羧基或碱性胺基。在一个实施方案中，当术语“接头”用于描述缀合形式的接头时，由于接头和/或细胞毒素之间键的形成，一个或两个反应性末端将不存在(例如硫醇反应性基团的离去基团)或者不完全(例如只是羧酸的羰基)。本文公开的接头在正常的生理和/或细胞内条件下是可切割的，或者在相同的条件下保持稳定(例如未切割的或不可切割的)。可切割的接头的示例是含有二肽部分的接头，其中连接两个肽的肽键具有被溶酶体蛋白酶(例如组织蛋白酶B)选择性切割的潜力。缬氨酸-柠檬酸(Val-Cit)是通常用于可切割接头中的二肽部分。
本文所用术语“管理”是指受试者从治疗(例如，预防或治疗剂)中所衍生出的有益作用，其不会导致疾病的治愈。在某些实施方案中，向受试者施用一种或多种治疗(例如，预防或治疗剂，例如本文提供的抗体)以“管理”C10orf54介导的疾病，其一种或更多种症状，以防止疾病进程或者恶化。
术语“单克隆抗体”是指从均质或基本上均质的抗体群体获得的抗体，并且每个单克隆抗体通常会识别抗原上的单一表位。在具体实施方案中，如本文所使用的“单克隆抗体”是由单一杂交瘤或其它细胞产生的抗体，其中该抗体仅与C10orf54表位结合，例如通过ELISA或本领域已知的其它抗原结合或竞争性结合分析所确定的。术语“单克隆”不限于制备抗体的任何具体方法。例如，本文提供的单克隆抗体可以通过如Kohler等人Nature，256：495(1975)所述的杂交瘤方法制备，或者可以使用这些技术从噬菌体文库中分离出来。用于制备克隆细胞系和由此表达的单克隆抗体的其它方法是本领域公知的(参见，例如Short Protocols in Molecular Biology第11章(2002)第五版，Ausubel等人编，John Wiley andSons，纽约)。在本文的实施例中提供生产其它单克隆抗体的其它示例性方法。
当术语“天然”的使用与生物材料如核酸分子、多肽、宿主细胞等相关时，是指在天然中发现的并且不受人类操纵的那些。
本文所用术语“药学上可接受的”意味着由联邦或州政府的管理机构批准的，或列入美国药典、欧洲药典或其它普遍认可的药典中用于动物的，更特别是人中的。
本文所用“多克隆抗体”是指对具有许多表位的蛋白的免疫原性应答中产生的抗体群体，因此包括针对蛋白内相同表位和不同表位的多种不同抗体。生产多克隆抗体的方法是本领域已知的(参见例如，参见如：Short Protocols in Molecular Biology第11章(2002)第五版，Ausubel等人编，John Wiley and Sons，纽约)。
如本文所用的术语“多核苷酸”、“核苷酸”、“核酸”、“核酸分子”和其它类似术语可互换使用，并且包括DNA、RNA、mRNA等。
“癌前细胞”是指，与周围组织的细胞或其细胞类型的正常细胞相比，具有异常外观(例如大小或形状不同)的细胞，但不是侵袭性的细胞。癌前细胞的出现可能暗示癌症风险增加。可以使用本文公开的方法来鉴定表达C10orf54的癌前细胞，其可以包括分析来自患者的细胞样品。
本文所用术语“预防”、“防止”和“阻止”是指由于施用本文提供的治疗或治疗的联合(例如，预防或治疗剂的联合，如本文提供的抗体)，而全部或者部分抑制C10orf54介导的疾病和/或与其相关的症状的发展、复发，发作或/或扩散。
如本文使用，术语“预防剂”是指可以完全或部分抑制受试者中C10orf54介导的疾病和/或与其相关的症状的发展、复发、发作或扩散的任何试剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”是指本文提供的抗C10orf54抗体。在某些其它实施方案中，术语“预防剂”是指除了本文提供的抗C10orf54抗体以外的试剂。在某些实施方案中，预防剂是已知可用于或已被使用或目前正用于预防C10orf54介导的疾病和/或与其相关的症状、或者阻碍C10orf54介导的疾病和/或与其相关的症状的发作、发展、进程和/或严重程度的试剂。在具体实施方案中，预防剂是人源化抗C10orf54抗体，例如人源化抗C10orf54单克隆抗体。
在某些实施方案中，“预防有效的血清滴度”是受试者优选人中的血清滴度，其全部或部分抑制受试者中C10orf54介导的疾病和/或与其相关的症状的发展、复发、发作或者传播。
术语“重组抗体”是指通过重组手段制备、表达、产生或分离的抗体。重组抗体可以是使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体、从重组的组合抗体文库中分离的抗体、从人免疫球蛋白基因的转基因动物和/或转染色体动物中(例如，小鼠或者牛)分离的抗体(参见例如，Taylor，LD等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)、或者通过任何涉及免疫球蛋白基因序列剪接到其它DNA序列中的其它方式而制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组抗体可以具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区(参见Kabat，E.A等人(1991)Sequence of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Departmentof Health and Human Services，NIH Publication No.91-3242)。然而，在某些实施方案中，对这些重组抗体进行体外诱变(或者当使用针对人Ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此重组抗体VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，其虽然源自人种系VH和VL序列，并且与人种系VH和VL序列有关，但其可能不是天然地体内存在于人抗体种系的库(repertoire)中。
本文所用的术语“血清滴度”是指在至少10、例如至少20、或至少40个受试者、至多约100、1000或更大的群体中的平均血清滴度。
如本文所用术语“副作用”包括治疗(例如，预防或治疗剂)的不期望和不利的作用。不期望的作用不一定是不利的。来自治疗(例如，预防或治疗剂)的不利的作用可能是有害的或不舒适的或有风险的。副作用的示例包括腹泻、咳嗽、胃肠炎、哮喘、恶心、呕吐、厌食、腹部绞痛、发热、疼痛、体重减轻、脱水、脱发、呼吸困难(dyspenea)、失眠、头晕、粘膜炎、神经和肌肉效应、疲劳、口干以及食欲不振、皮疹或者在施用部位的肿胀、流感样症状如发热、寒战和疲劳、消化道问题和过敏反应。患者经历的其它不期望的作用是本领域众所周知的。许多在Physician’s Desk Reference(第67版，2013年)中有所描述。
正如本文使用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文使用，在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类动物(例如猴和人)。在具体实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，受试者是患有C10orf54介导的疾病的哺乳动物(例如，人)。在另一个实施方案中，受试者是处于发生C10orf54介导的疾病的风险的哺乳动物(例如，人)。
如本文所用，“基本上全部”是指至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％。
如本文所用，术语“治疗剂”是指可用于治疗、预防或缓解疾病、病症或病况的任何试剂，包括治疗、预防或缓解一种或更多种C10orf54介导的疾病、病症或者病况和/或与其相关的症状。在某些实施方案中，治疗剂是指本文提供的抗体。在某些其它实施方案中，治疗剂是指除本文提供的抗体以外的试剂。在某些实施方案中，治疗剂是这样的试剂，其已知可用于或已被或正在用于治疗、预防或减轻C10orf54介导的疾病、病症、病况或者与其相关的症状中的一个或更多个症状。
治疗的联合(例如，治疗剂的使用)可以比任何两种或更多种单一治疗的加和效应更有效。例如，治疗剂的联合的协同效应允许使用更低剂量的一种或更多种试剂和/或向患有C10orf54介导的疾病的受试者进行更少频率的施用。使用更低剂量的治疗性治疗和/或更少频率的施用治疗的能力，降低与向受试者施用治疗相关的毒性，而不降低治疗在预防、治疗或减轻C10orf54介导的疾病中一种或更多种症状方面的功效。此外，协同效应可以改善治疗在预防、治疗或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状的效果。最后，治疗联合(例如治疗剂)的协同效应可以避免或者减少与使用任何单一治疗相关的不良或者不期望的副作用。
本文所用的术语“治疗有效量”是指治疗剂(例如，本文提供的抗体或本文提供的任何其它治疗剂)足以降低和/或改善给定疾病和/或与其相关的症状的严重程度和/或持续时间的量。治疗剂的治疗有效量可以是降低或改善给定疾病的进展或进程、降低或改善给定疾病的复发、发展或发作、和/或改善或增强另一种治疗的预防或者治疗效果(例如，除了施用本文提供的抗体以外的治疗)所需的量。
在某些实施方案中，“治疗有效的血清滴度”是受试者中优选人的血清滴度，其降低受试者中与C10orf54介导的疾病相关的严重程度、持续时间和/或症状。
如本文所用术语“治疗”是指可用于预防、管理、治疗和/或改善C10orf54介导的疾病的任何规程、方法和/或试剂。在某些实施方案中，术语“治疗”和“疗法”是指本领域技术人员例如医学人员已知的可用于预防、管理、治疗和/或改善C10orf54介导的疾病的生物治疗、支持性治疗和/或其它治疗。
本文所用术语“硫醇”是指-SH基团。
本文所用术语“治疗”是指由施用一种或更多种治疗所产生的降低或改善C10orf54介导的疾病的进程、严重程度和/或持续时间(包括但不限于施用一种或更多种治疗剂，例如本文提供的抗体)。在具体实施方案中，这种术语是指癌症或肿瘤形成的降低或抑制。在其它具体实施方案中，该术语是指降低或改善移植物抗宿主病的进展、严重程度和/或持续时间。在其它具体实施方案中，这种术语是指响应免疫调节的疾病的进程、严重程度和/或持续时间的降低或改善，这种调节是由于增加的T细胞活化、增加的T细胞增殖或增加的细胞因子生产所致。
“Tubulysin”包括例如由Sasse等人和相关领域描述中提到的其它作者描述为tubulysin的天然产物，以及美国专利申请公开号US 2011/0021568A1中描述的tubulysin类似物。本申请中公开的Tubulysin是本文所述的，并且包括式T3和T4的tubulysin，以及末端N-甲基哌啶被替代为未取代哌啶的其它tubulysin，从而允许和接头形成酰胺键。
术语“可变结构域“或者“可变区”是指通常位于轻链或重链氨基末端的抗体轻链或者重链的一部分，并且在重链中长度约120至130个氨基酸，以及轻链中约100至110个氨基酸，并且用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。可变结构域在不同抗体之间的序列广泛不同。序列中的变异集中在CDR中，而可变结构域中较少变化的部分被称为框架区(FR)。轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用。在具体实施方案中，可变区是人可变区。
术语“Kabat中的可变结构域残基编号”或“Kabat中的氨基酸位置编号”及其变化是指在Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest第五版PublicHealth Service，美国国立卫生研究院，Bethesda，MD(1991)中，用于编辑抗体的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可以含有对应于可变结构域的缩短、或插入、FR或CDR的更少或附加氨基酸。例如，重链可变结构域可以在H2的残基52之后包括单个氨基酸的插入(根据Kabat的残基52a)和在重链FR残基82之后插入的残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。通过在抗体序列和“标准”Kabat编号序列的同源区域进行比对，可以确定给定抗体的残基Kabat编号。当涉及可变结构域中的残基时(轻链的大约残基1-107以及重链的残基1-113)，通常使用Kabat编号系统(例如，Kabat等人Sequences of Immunological Interest第五版Public Health Service，美国国立卫生研究院，Bethesda，Md(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如，Kabat等人同上中报道的EU索引)。“Kabat中的EU索引”是指人IgG 1EU抗体的残基编号。本文除非另有说明，否则提及抗体可变结构域中的残基编号表示由Kabat编号系统进行的残基编号。已经描述了其它编号系统，包括例如AbM、Chothia、Contact和IMGT。图16A和16B中示出了各种编号系统。
当术语“变体”的使用与C10orf54或者抗C10orf54抗体相关时，是指与天然或未修饰的序列相比，肽或多肽包含一个或更多个(例如约1至约25个、约1至约20个、约1至约15个、约1至约10个、或约1至约5个)氨基酸序列取代、缺失和/或添加。例如，C10orf54变体可能来自一个或更多个(例如约1至约25个、约1至约20个、约1至约15个、约1至约10个、或约1至约5个)对天然C10orf54氨基酸序列进行的改变。另外作为示例，抗C10orf54抗体的变体可能来自一个或更多个(例如约1至约25个、约1至约20个、约1至约15个、约1至约10个、或约1至约5个)对天然或先前未修饰的抗C10orf54抗体氨基酸序列进行的改变。变体可能是天然存在的，例如等位基因或者剪接变体，或者可以人为构建的。可以从相应的编码变体的核酸分子制备多肽变体。在具体实施方案中，C10orf54变体或抗C10orf54抗体变体至少分别保留C10orf54或者抗C10orf54抗体功能活性。在具体实施方案中，抗C10orf54抗体变体结合C10orf54和/或对C10orf54活性具有拮抗作用。在具体实施方案中，抗C10orf54抗体变体结合C10orf54和/或对C10orf54活性具有激动作用。在某些实施方案中，变体由核酸分子的单核苷酸多态性(SNP)变体编码，其中所述核酸分子编码C10orf54或者抗C10orf54抗体VH或VL区域或子区域。
术语“载体”是指用于将核酸分子引入宿主细胞的物质。适用的载体包括例如表达载体、质粒、噬菌体载体、病毒载体、附加体和人工染色体，其可以包括选择序列或者可操作用于稳定整合入宿主细胞染色体的标记。此外，载体可以包括一个或更多个选择标记基因和适当的表达控制序列。可以包括选择标记基因例如，用以提供对抗生素或毒素的抗性、补充营养缺陷型的缺陷、或者提供培养介质中没有的关键营养物质。表达控制序列可以包括本领域公知的组成型和诱导型启动子、转录增强子、转录终止子等。当两个或更多个核酸分子(例如抗体的重链和轻链)被共表达时，两个核酸分子可以插入例如单一表达载体中或者分开的表达载体中。对于单一载体表达，编码核酸可操作地连接到一个常见的表达控制序列或者连接到不同表达控制序列，例如一个诱导型启动子和一个组成型启动子。核酸分子引入宿主细胞可以使用本领域熟知的方法进行确认。这些方法包括例如核酸分析，例如Northern印迹或扩增mRNA的聚合酶链反应(PCR)、或用于基因产物表达的免疫印迹、或者其它合适的分析方法来测试引入的核酸序列或者其相应的基因产物的表达。本领域技术人员应理解，核酸分子以足够产生所需产物(例如，本文提供的抗C10orf54抗体)的量进行表达，并且还应理解可以使用本领域熟知的方法优化表达水平以获得足够的表达。
附图说明
图1A和1B显示了在AML和BMMC样品和相关对照中通过sTAg分析鉴定和定量的C10orf54的蛋白表达水平。
图2显示使用抗C10orf54抗体76E1进行的23个原代AML-BM-MNC和3个正常BM-MNC样品的FACS分析。
图3A和3B显示鼠科单克隆抗体76E1VH区的人源化序列。描述了SEQ ID NO：1、7、8、12-15和82。
图4A和4B显示鼠科单克隆抗体141A VH区的人源化序列。描述了SEQ ID NO：2、7、8、16-19和82。
图5A和5B显示鼠科单克隆抗体175A VH区的人源化序列。描述了SEQ ID NO：3、7、8、20-23和82。
图6A和6B显示鼠科单克隆抗体76E1VL区的人源化序列。描述了SEQ ID NO：4、9、10、24、25和94。
图7A和7B显示鼠科单克隆抗体141A VL区的人源化序列。描述了SEQ ID NO：5、10、11、26、27和94。
图8A和8B显示鼠科单克隆抗体175A VL区的人源化序列。描述了SEQ ID NO：6、9、10、28、29和94。
图9显示鼠科单克隆抗体76E1、141A和175A的VH和VL结构域的伪序列(SEQ ID NO：1143-1148)。CDR以粗体标识。
图10显示抗C10orf54抗体治疗在建立的Kasumi-3肿瘤中诱导强烈的肿瘤生长抑制。
图11显示鼠科175A抗C10orf54抗体治疗在建立的Kasumi-3肿瘤中诱导强烈的肿瘤生长抑制。
图12显示在具有表达C10orf54的肉瘤细胞系的细胞活力分析中，使用抗C10orf54抗体的二级ADC分析结果。
图13和14显示在使用表达C10orf54的肉瘤细胞系和亲本肉瘤细胞系的细胞活力分析中，未缀合的和MMAF缀合的抗C10orf54抗体的活性。
图15显示在使用表达C10orf54的肉瘤细胞系和亲本肉瘤细胞系的肿瘤模型中使用未缀合的和MMAF缀合的抗C10orf54抗体治疗的结果。
图16A和16B显示指定为76E1、141A和175A(SEQ ID NO：1-6)的抗C10orf54鼠科抗体的可变重链和可变轻链的序列比对。CDR的边界由Kabat、AbM、Chothia、Contact和IMGT编号表示。
图17A和17B显示指定为hu76E1、hu141A和hu175A(重链SEQ ID NO：1135-1137，轻链SEQ ID NO：1139-1141)的示例性人源化抗C10orf54抗体的可变重链和可变轻链的序列比对，以及hu76E1与hu175A之间相应的一致性序列(重链SEQ ID NO：1138，轻链SEQ ID NO：1142)。比对正下方指示的残基表示在一致性序列中可以在上述“X”位置发生变化的特定残基。
图18A至18D显示通过互补位分组，本文公开的抗体VH和VL序列的比对。描述了VH和VL的SEQ ID NO：1271-1280。还描述了互补位分组内一致性CDR序列的SEQ ID NO：1291、1306、1441、1918、1440、1368、1442、1919、1385、1405、1446、1920、1443、1458、1446、1921、1473、1445、1447、1922、1444、1508、1448和1923。
图19显示用于本文描述的抗C10orf54抗体人源化的示例性人种系序列。
图20A和20B显示用于本文描述的抗C10orf54抗体人源化的所选择的人VH和人VL序列。描述了VH和VL序列的SEQ ID NO：7、1902-1904、1907、1905、1906、1912、1910、11、1909、1913(依次从上到下)。
图21A显示C10orf54蛋白和嵌合蛋白构建物的图形描述。名称“人”是指构建物CC1；“鼠”是指构建物CC2；“hsIGVmmSTALK”是指构建物CC5；“mmIGVhsSTALK”是指构建物CC6；“hsABCmmC10”是指构建物CC7；“mmabChsC10”是指构建物CC8；“hsC10mmLOOP”是指构建物CC9；和“mmC10hsLOOP”是指构建物CC10，如实施例3所述。还描述了，来自人C10orf54(SEQID NO：1079的残基1至193)和小鼠C10orf54(SEQ ID NO：1243的残基1至190)的氨基酸序列的序列比对，包括这些残基的一致性序列(SEQ ID NO：1914)。
图21B显示C10orf54抗体VH和VL基因的系统发育树，包括实施例3所述的互补位箱(bin)的分类和流聚类(flow cluster)分析。名称“全长人”指po CC1；“大鼠”是指构建物CC3；“全长cyno”是指构建物CC4；“hsIGVmmSTALK”是指构建物CC5；“hsABCmmC10”是指构建物CC7；“mmABChsC10”是指构建物CC8；“hsC10mmLOOP”是指构建物CC9；和“mmC10hsLOOP”是指构造物CC10，如实施例3所述。
图22A和22B分别显示鼠科单克隆抗体26A VH和VL区的人源化序列。图22A中描述了SEQ ID NO：1902、82、1266和1529-1531，以及图22B中描述1532-1534。指定为h26AH1的人源化VH和指定为h26AL1的人源化VL各自是“CDR交换(swap)”构建物，在人框架中没有变化。随后的序列具有改变的氨基酸残基。#表示脱酰胺取代：Q/S/A/D。
图23A和23B分别显示鼠科单克隆抗体128A VH和VL区的人源化序列。图23A中描述了SEQ ID NO：1902、82、1258和1535-1537，以及图23B中描述了SEQ ID NO：1907、94、1259和1538-1540。指定为h128AH1的人源化VH和指定为h128AL1的人源化VL各自是“CDR交换(swap)”构建物，在人框架中没有变化。随后的序列具有改变的氨基酸残基。#表示脱酰胺取代：Q/S/A/D。
图24A和24B分别显示鼠科单克隆抗体124A VH和VL区的人源化序列。图24A中描述了SEQ ID NO：1902、82、1281、1541和1542，以及图24B中描述了SEQ ID NO：1911、94、1282、1546和1547。指定为h124AH1的人源化VH和指定为h124AL1的人源化VL各自是“CDR交换(swap)”构建物，在人框架中没有变化。随后的序列具有改变的氨基酸残基。#表示脱酰胺取代：Q/S/A/D。@表示异天冬氨酸取代：Q/S/A。
图25A和25B分别显示鼠科单克隆抗体259A VH和VL区的人源化序列。图25A中描述了SEQ ID NO：1902、82、1275和1543-1545，图25B中描述了SEQ ID NO：1905、94、1276、1548和1549。指定为h124AH1的人源化VH和指定为h124AL1的人源化VL各自是“CDR交换(swap)”构建物，在人框架中没有变化。随后的序列具有改变的氨基酸残基。#表示脱酰胺取代：Q/S/A/D。@表示异天冬氨酸取代：E/S/A。
图26A和26B显示MDSC亚群中的C10orf54表达。图26A显示了Lin-/CD11b+MDSC亚群中C10orf54的百分比。图26B显示Lin-/CD11b+MDSC亚群中C10orf54的拷贝数。MDSC群体被称为：单核细胞(CD14+/HLA-DR-)、粒细胞(CD15+/HLA-DR-)和未成熟的骨髓细胞(CD15-/HLA-DR-)。
图27显示在NSCLC患者PBMC亚组中C10orf54表达的散点图。
图28显示通过暴露于C10orf54-Fc构建物而抑制T细胞增殖的柱状图。描述了3H-胸苷的掺入。
图29显示抗C10orf54抗体减弱C10orf54介导的对初始T细胞增殖和细胞因子分泌的抑制能力的柱状图。
图30A至30C显示初始和泛性(pan)T细胞群体的比较。每孔50,000个T细胞生长在用5μg/ml抗CD3抗体和各种浓度的C10orf54-Fc预包被的板中。进一步用不同浓度的抗CD28抗体共刺激细胞(对照孔(0μg/mlαCD28)没有加入抗CD3抗体)。值为RLU/孔的平均值(n＝4)。图30A显示刺激后2天的泛性T细胞。图30B显示刺激后2天的初始T细胞。图30C显示刺激后3天的初始T细胞。
具体实施方式
本文提供结合C10orf54的抗体，包括C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。这种抗体包括人源化抗C10orf54抗体。还提供这样的抗体，其竞争性阻断本文提供的抗C10orf54抗体与C10orf54多肽结合(例如，人源化抗C10orf54抗体)。本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)也可以是缀合的或重组融合至诊断剂、可检测的试剂或治疗剂(例如抗体药物缀合物)。还提供包含抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)的组合物。例如，可检测的试剂可以是可检测的探针。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)和CC8(SEQ ID NO：1249)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多个选自30、1099、1104、1105、1110、31、1100、1106、1111、1116、32、1101、1107、1112、45、1102、1108、1113、40、1103、1114、41、1109和1115的CDR序列。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)和CC5(SEQ ID NO：1246)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ IDNO：1248)、CC8(SEQ ID NO：1249)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多选自36、1081、1086、1087、1092、37、1082、1088、1093、1098、38、1083、1089、1094、45、1084、1090、1095、46、1085、1096、47、1091和1097的CDR序列。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多选自33、1117、1122、1123、1128、34、1118、1124、1129、1134、35、1119、1125、1130、42、1120、1126、1131、43、1121、1132、44、1127和1133的CDR序列。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
本文还提供分离的核酸分子，其编码抗C10orf54抗体的VH链、VL链、VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3，其中抗C10orf54抗体结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。还提供载体和宿主细胞，其包含编码抗C10orf54抗体的核酸分子，其中抗C10orf54抗体结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。还提供了制备抗体的方法，其中所述抗体结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
提供使用抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)的方法。方法包括治疗、预防或缓解疾病、病症或病况，包括疾病、病症或病况的一种或更多种症状，方法包括向受试者施用治疗有效量的抗C10orf54抗体，包括含有本文所提供的抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物(ADC)，从而治疗、预防或缓解疾病、病症或病况，包括疾病、病症或病况的一种或更多种症状。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体是结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位的人源化抗体。在一个实施方案中，疾病、病症或病况是由于C10orf54引起的或者和C10orf54有关，这包括由于表达C10orf54的细胞所引起的或者和表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)、和/或调节性T细胞(T reg))有关。在某些实施方案中，疾病是癌症，例如白血病、膀胱癌、皮肤癌、结肠癌、乳癌、肝癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食管癌或纤维肉瘤。在一个实施方案中，白血病是急性骨髓性白血病(AML)。在其它实施方案中，疾病是移植物抗宿主病(GVHD)。提供的其它方法包括使用本文提供的对表达C10orf54的细胞具有C10orf54结合活性的抗C10orf54抗体，例如作为未缀合的抗体或者缀合的抗体(ADC)，包括用来抑制和/或杀死表达C10orf54的细胞(例如，具有抗肿瘤活性以介导抗肿瘤作用)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体，包括含有抗C10orf54抗体的ADC来抑制T细胞上C10orf54介导的抑制活性(例如，以允许有效的抗肿瘤免疫应答)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体通过例如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来直接杀死表达C10orf54的细胞(例如，带有C10orf54的肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)、和/或调节性T细胞(T reg))。在某些实施方案中，包含本文提供的抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物(ADC)，通过例如允许细胞毒性药物的内在化，包括通过结合表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))而直接杀死表达C10orf54的细胞。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
提供使用抗C10orf54抗体的其它方法。
所述方法包括抑制具有C10orf54细胞表面表达的细胞的生长和/或杀死具有C10orf54细胞表面表达的细胞的方法，该方法包括使细胞接触有效量的本文提供的抗C10orf54抗体或抗体药物缀合物。在一个实施方案中，细胞是调节性T细胞(例如，CD4+Foxp3+调节性T细胞)。在其它实施方案中，细胞是骨髓来源的抑制细胞(例如，CD11b+或CD11b高的骨髓来源的抑制细胞)或抑制性树突细胞(例如，CD11b+或CD11b高树突细胞)。在其它实施方案中，细胞是癌性细胞或者癌前细胞。提供的其它方法包括使用本文提供的对表达C10orf54的细胞具有C10orf54结合活性的C10orf54抗体，例如作为未缀合的抗体或者缀合的抗体(ADC)，包括用于抑制和/或杀死表达C10orf54的细胞(例如，具有抗肿瘤活性以便介导抗肿瘤作用)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体，包括包含抗C10orf54抗体的ADC，在T细胞上抑制C10orf54介导的抑制活性(例如，以允许有效的抗肿瘤免疫应答)。在某些实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体，例如通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)而直接杀死表达C10orf54的细胞(例如，带有C10orf54的肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))。在某些实施方案中，包含本文提供的抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物(ADC)，通过例如允许细胞毒性药物的内在化，包括通过结合表达C10orf54的细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(Treg))而直接杀死表达C10orf54的细胞。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
方法包括调节受试者免疫应答的方法，包括向受试者施用有效量的本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)。在一个实施方案中，调节包含增加T细胞活化。在另一个实施方案中，调节包含增加T细胞增殖。在另一个实施方案中，所述调节包含增加细胞因子的生产。
所述方法包括检测样品中C10orf54的方法，包括使样品与本文提供的抗C10orf54抗体接触(例如，人源化抗C10orf54抗体)，例如包含可检测的试剂的抗体。在某些实施方案中，样品包含在其表面上表达C10orf54的细胞。
该方法包括治疗癌症的方法，包括按照治疗有效量，包括按照有效杀死表达C10orf54的细胞(例如肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC))和/或调节性T细胞(T reg))的量，向受试者施用抗C10orf54抗体或包含抗C10orf54的抗体药物缀合物(ADC)(例如，式A-L-CTX的ADC，其中A为抗体，L为接头，以及CTX为细胞毒剂)。在一些实施方案中，癌症是急性骨髓性白血病(AML)。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
所述方法包括杀死表达C10orf54的细胞(例如肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC))和/或调节性T细胞(T reg))的方法，方法包括使表达C10orf54的细胞(例如肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC))和/或调节性T细胞(T reg))接触一定量的抗C10orf54抗体或者包含抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物(ADC)(例如，式A-L-CTX的ADC，其中A是抗体，L是接头，以及CTX是细胞毒性剂)而有效杀死细胞(例如，肿瘤细胞、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、抑制性树突细胞(抑制性DC)和/或调节性T细胞(T reg))。在一些实施方案中，肿瘤细胞是AML细胞。在任何上述实施方案中，抗C10orf54抗体可以是本文提供的人源化抗C10orf54抗体，其结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。
在一个实施方案中，本文提供包含本文提供的抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)的试剂盒，其中所述抗体结合C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位。在一些实施方案中，试剂盒包含抗体药物缀合物(ADC)，其中抗体是抗C10orf54抗体(例如，人源化抗C10orf54抗体)。
抗体
在一些实施方案中，本文提供结合C10orf54(包括C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位)的抗体。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体是结合C10orf54(包括C10orf54多肽、C10orf54多肽片段或C10orf54表位)的人源化抗体。
在某些实施方案中，如表2和图3-8、22A、22B、23A、23B、24A、24B、25A和25B所示，抗C10orf54抗体包含鼠科单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A的VH结构域、VL结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。因此，在一些方面，VH结构域包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1252的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1254的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1256的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1258的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1260的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1262的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1266的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1268的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1271的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1273的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1375的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1277的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ IDNO：1279的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1281的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1283的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1285的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1287的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH结构域包含SEQ ID NO：1289的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1253的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1255的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ IDNO：1257的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1259的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1261的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1263的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1265的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1267的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1269的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1270的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1272的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1274的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1276的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1278的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1280的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1282的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1284的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ IDNO：1286的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1288的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL结构域包含SEQ ID NO：1290的氨基酸序列。
表2.鼠科抗体序列
*粗体氨基酸残基代表CDR序列(CDR1-第一粗体序列；CDR2-第二粗体序列；CDR3-第三粗体序列)。
在某些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系免疫球蛋白氨基酸序列或其变体的VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。例如，在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含在表3中鉴定的人种系序列中描述的VH FR1、VH FR2、VH FR3和/或VH FR4。因此，在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV1-18(SEQ ID NO：7)和IGHJ4-01(SEQ ID NO：82)的VH FR1、VH FR2、VH FR3和/或VH FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV3-48(SEQ ID NO：8)和IGHJ4-01(SEQ ID NO：82)的VHFR1、VH FR2、VH FR3和/或VH FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV1-46*01(SEQ ID NO：1902)和IGHJ4-01(SEQ ID NO：82)的VH FR1、VH FR2、VH FR3和/或VHFR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV3-74*01(SEQ ID NO：1903)和IGHJ4-01(SEQ ID NO：82)的VH FR1、VH FR2、VH FR3和/或VH FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV4-61*01(SEQ ID NO：1904)和IGHJ4-01(SEQ ID NO：82)的VHFR1、VH FR2、VH FR3和/或VH FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV2-28(SEQ ID NO：9)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV1-39(SEQ ID NO：10)和IGKJ2-1(SEQ IDNO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV3-20(SEQ ID NO：10)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV1-46*01(SEQ ID NO：1920)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV3-74*01(SEQ ID NO：1903)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VLFR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGHV4-61*01(SEQ ID NO：1904)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VLFR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV2-28*01(SEQ ID NO：1905)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV2-29*02(SEQ ID NO：1906)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VLFR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV1-39*01(SEQ ID NO：1907)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VLFR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV3-20*01(SEQ ID NO：1908)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV3D-20*01(SEQ ID NO：1909)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VLFR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV3-11*01(SEQ ID NO：1910)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VLFR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV2-30*01(SEQ ID NO：1911)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV2-30*02(SEQ ID NO：1912)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VLFR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。在一些实施方案中，抗C10orf54抗体包含人种系IGKV4-1*01(SEQ ID NO：1913)和IGKJ2-1(SEQ ID NO：94)的VL FR1、VL FR2、VL FR3和/或VL FR4。
表3.人种系免疫球蛋白氨基酸序列
*粗体氨基酸残基代表CDR序列(CDR1-第一粗体序列；CDR2-第二粗体序列；CDR3-第三粗体序列)。
在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH结构域和/或VL结构域，其中所述VH结构域具有表4或图3-8、22A、22B、23A、23B、24A、24B、25A或25B中鉴定的氨基酸序列，所述VL结构域具有表4或图3-8、22A、22B、23A、23B、24A、24B、25A或25B中鉴定的氨基酸序列。
表4.人源化抗体VH和VL结构域的氨基酸序列
因此，在一些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：20、21、22、23、1529-1531、1535-1537或1541-1545的氨基酸序列的VH结构域，和/或具有SEQ ID NO：28、29、1532-1534、1538-1540或1546-1549的氨基酸序列的VL结构域。在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：22的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的VL结构域。在一个方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQID NO：23的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：22的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ IDNO：29的氨基酸序列的VL结构域。
在一些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：12、13、14或15的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：24或25的氨基酸序列的VL结构域。因此，一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ IDNO：14的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ IDNO：25的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL结构域。
在一些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：16、17、18或19的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：26或27的氨基酸序列的VL结构域。因此，一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ IDNO：18的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ IDNO：27的氨基酸序列的VL结构域。一方面，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含具有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VH结构域和/或具有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL结构域。
在某些实施方案中，本文提供的与C10orf54表位结合的抗体包含具有VH CDR1、VHCDR2和/或VH CDR3的VH区，其具有下表5-11或表12-33中鉴定的氨基酸序列；和/或具有VLCDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的VL区，其具有下表5-11或表12-33中鉴定的氨基酸序列。
表5：源自鼠科175A抗体的氨基酸序列
*Kabat中的氨基酸位置编号
表6：源自鼠科76E1抗体的氨基酸序列
*Kabat中的氨基酸位置编号。
表7：源自鼠科141A抗体的氨基酸序列
*Kabat中的氨基酸位置编号。
表8：源自鼠科26A抗体的氨基酸序列
表9：源自鼠科128A抗体的氨基酸序列
表10：源自鼠科124A抗体的氨基酸序列
表11：源自鼠科259A抗体的氨基酸序列
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：37的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3。在某些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ IDNO：28的氨基酸序列的VL区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的VL区。在一些实施方案中，抗体包含(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ IDNO：37的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在一定程度内，本文提供的抗体“结合C10orf54表位”，可以预见那些抗体也结合C10orf54多肽、多肽片段或其抗原。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：50的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3。在某些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ IDNO：28的氨基酸序列的VL区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的VL区。在一些实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ IDNO：50的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：99的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3。在某些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ IDNO：28的氨基酸序列的VL区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的VL区。在一些实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ IDNO：99的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；以及(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。
在另一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：22的氨基酸序列的VH区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQIDNO：23的氨基酸序列的VH区。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL区。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL区。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VLCDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：835的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL区。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：835的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VLCDR3。
在一些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH区。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQID NO：15的氨基酸序列的VH区。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体进一步包含具有SEQ IDNO：27的氨基酸序列的VL区。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体，其包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：49的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体进一步包含具有SEQ IDNO：27的氨基酸序列的VL区。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：49的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，与C10orf54结合(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：(a)VH区，其包含(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1070的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：44的氨基酸序列的VL CDR3。在其它实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL区。在另一个实施方案中，抗体还包含具有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL区。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1070的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VLCDR3。
如本领域技术人员将理解的，对于本文所述的VH区和VL区中的任何一个，使用本领域中众所周知的任何一种方法可以确定CDR和框架序列之间的边界，包括IMGT、Kabat、Chothia、Contact、AbM或者Kabat加Chothia(例如，本文所述的“示例性”)。因此，具有本文所述的一个或更多个CDR或框架序列的任何抗C10orf54抗体，包括使用IMGT、Kabat、Chothia、Contact、AbM或Kabat加Chothis确定的CDR或者框架氨基酸序列。例如，可以包括在本公开抗C10orf54抗体中的VH和VL区的示例性CDR序列示于表12-33中(也参见表5-11)。
在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：VH区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：30、33、36、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335和1717-1720的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：31、34、37、849、1082、1088、1092、1093、1098、1100、1106、1111、1118、1124、1129、1134、1161、1336-1344、1348-1384、1556-1559、1829-1847和1917的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：32、35、38、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130和1385-1424的氨基酸序列的VH CDR3。
在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含：VL区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：42、45、253-271、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896、和1915的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：40、43、46、157、843-846、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688和1898-1900的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：41、44、47、1091、1097、1109、1115、1127、1133和1493-1525的氨基酸序列的VL CDR3。
在某些实施方案中，抗体包含(a)VH区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：30、33、36、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335和1717-1720的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：31、34、37、849、1082、1088、1092、1093、1098、1100、1106、1111、1118、1124、1129、1134、1161、1336-1344、1348-1384、1556-1559、1829-1847和1917的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：32、35、38、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130和1385-1424的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：42、45、253-271、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896、1915的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：40、43、46、157、843-846、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688和1898-1900的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：41、44、47、1091、1097、1109、1115、1127、1133和1493-1525的氨基酸序列的VL CDR3。
在一定程度内，本文提供的抗体“结合C10orf54表位”，可以预见那些抗体也结合C10orf54多肽、多肽片段或其抗原。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ IDNO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，抗体包含：(a)重链可变(VH)区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：30、1099、1104、1105、1110、1291-1305、1311-1315和1321-1325的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：37、849、1082、1088、1093、1098、1336-1344、1348-1367、1373、1374和1556-1559的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：38、1083、1089、1094、1385-1404和1409-1412的氨基酸序列的VH CDR3；和/或(b)轻链可变(VL)区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：45、1102、1108、1113、1425-1430、1432-1457、1681-1684和1915的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：40、157、1103、1114、1473-1481、1526-1528、1630-1633和1685-1688的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有选自SEQ IDNO：1493-1507、1511-1516和1523-1525的氨基酸序列的VL CDR3。在某些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1336、1337、1338、1339或1340的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1425、1426、1427或1428的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1341、1342、1338、1343或1344的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1389、1390、1391或1392的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1425、1426、1427或1428的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：1496、1497或1498的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQID NO：1348、1337、1338、1349或1350的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1429、1426、1427、1430、1681、1682、1683或1684的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1473、1474、1475、1685、1686、1687或1688的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1348、1337、1338、1349或1350的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1429、1426、1427或1430的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1351、1337、1338、1352或1353的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1425、1426、1427或1428的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ IDNO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30、1099、1104、1105或1110的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1359、1360、1361、1362或1363的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1397、1398、1399或1400的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1437、1451、1438、1452、1451、1439、1453、1450或1915的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1526、1479、1527、1480、157、1528或1481的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1523、1502、1524、1503、1525或1504的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1301、1302、1303、1304或1305的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1364、1365、1361、1366或1367的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1401、1402、1403或1404的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1454、1455、1456或1457的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1505、1506或1507的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1311、1312、1313、1314或1315的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1093或1098的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1409、1410、1411或1412的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45、1102、1108或1113的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1511、1512或1513的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1321、1322、1323、1324或1325的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：849、1082、1088、1373或1374的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38、1083、1089或1094的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45、1102、1108或1113的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1514、1515或1516的氨基酸序列的VL CDR3。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ IDNO：1245)、CC5(SEQ IDNO：1246)和CC8(SEQ ID NO：1249)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含选自以下的一个或更多个CDR序列：30、1099、1104、1105、1110、31、1100、1106、1111、1116、32、1101、1107、1112、45、1102、1108、1113、40、1103、1114、41、1109和1115。在一些方面，抗体包含：(a)重链可变(VH)区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：30、1099、1110、1104、1105、1296-1300、1306-1310、1316-1320和1717-1720的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：31、37、1082、1088、1092、1098、1100、1106、1111、1116、1354-1358、1368-1372、1829-1847和1917的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：32、38、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1393-1396、1405-1408、1413、1414的氨基酸序列的VH CDR3；和/或(b)轻链可变(VL)区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：45、253-271、1102、1108、1113、1431-1434、1458-1465、1744-1822、1878-1896的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：40、843-846、1103、1114、1476-1478、1482-1487、1898-1900的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：41、1109、1115、1499-1501、1508-1513的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1296、1297、1298、1299或1300的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1354、1355、1356、1357或1358的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：1393、1394、1395或1396的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ IDNO：1431、1432、1433或1434的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1476、1477或1478的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1499、1500或1501的氨基酸序列的VLCDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1306、1307、1308、1309或1310的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1368、1369、1370、1371或1372的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1405、1406、1407或1408的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1458、1459、1460或1461的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1482、1483或1484的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1508、1509或1510的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1306、1307、1308、1309或1310的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ IDNO：1368、1369、1370、1371、1372、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1840、1841、1842、1843、1844、1845、1846、1847的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1405、1406、1407或1408的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1458、1459、1460、1461、1878、1879、1880、1881、1882、1883、1884、1885、1886、1887、1888、1889、1890、1891、1892、1893、1894、1895或1896的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1485、1486、1487、1897、1898、1899或1900的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1508、1509或1510的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1316、1317、1318、1319或1320的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1092或1098的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38、1083、1089或1094的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1462、1463、1464或1465的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1511、1512或1513的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1316、1317、1318、1319、1320、1717、1718、1719或1720的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1917或1098的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1413、1414、1089或1094的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1462、1463、1464、1465、1744、45、1745、1746、1747、1748、1749、1750、1751、1752、1753、1754、1755、1756、1757、1758、1759、1760、253、254、255、256、257、258、259、1761、1762、1763、1764、1765、1766、1767、1768、1769、1770、1771、1772、1773、1774、1775、1776、1777、1778、1779、1780、1781、1782、1783、1784、1785、1786、1787、260、1788、1789、1790、1791、264、268、1792、1793、1794、1795、1796、261、1797、1798、1799、1800、265、269、1801、1802、1803、1804、1805、262、1806、1807、1808、1809、266、270、1810、1811、1812、1813、1814、263、1815、1816、1817、1818、267、271、1819、1820、1821或1822的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40、1103、1114、843、844、846或845的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1511、1512或1513的氨基酸序列的VL CDR3。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)和CC5(SEQ ID NO：1246)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ IDNO：1248)、CC8(SEQ ID NO：1249)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多个选自以下的CDR序列：36、1081、1086、1087、1092、37、1082、1088、1093、1098、38、1083、1089、1094、45、1084、1090、1095、46、1085、1096、47、1091和1097。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，这样的抗体不包含一个或更多个选自以下的CDR序列：33、1117、1122、1123、1128、34、1118、1124、1129、1134、35、1119、1125、1130、42、1120、1126、1131、43、1121、1132、44、1127和1133。在一些方面，抗体包含：(a)重链可变(VH)区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：33、1117、1122、1123和1128的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：34、1082、1088、1118、1124、1129和1134的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有选自SEQ ID NO：35、1119、1125、1130、1415和1416的氨基酸序列的VH CDR3；和/或(b)轻链可变(VL)区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：42、1120、1126和1131的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有选自SEQ ID NO：43、1121和1132的氨基酸序列的VL CDR2；(3)具有选自SEQ ID NO：44、1127和1133的氨基酸序列的VL CDR3。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33、1117、1122、1123或1128的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：34、1082、1088、1129或1134的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35、1415、1125或1416的氨基酸序列的VH CDR3；和/或(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42、1120、1126或1131的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43、1121或1132的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44、1127或1133的氨基酸序列的VLCDR3。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQID NO：1326、1327、1328、1329或1330的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1375、1376、1377、1378或1379的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1417、1418、1419或1420的氨基酸序列的VH CDR3；和/或(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1466、1467或1468的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1488、1489或1490的氨基酸序列的VLCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1517、1518或1519的氨基酸序列的VL CDR3。
在某些实施方案中，本文提供的抗体结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。在一些方面，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1331、1332、1333、1334或1335的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1380、1381、1382、1383或1384的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1421、1422、1423或1424的氨基酸序列的VH CDR3；和/或(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ IDNO：1469、1470、1471或1472的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1491、1488或1492的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1520、1521或1522的氨基酸序列的VLCDR3。
根据表12-33中公开的氨基酸序列，在一些实施方案中，结合C10orf54(例如C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQID NO：36、1081、1086、1087、1092、30、1099、1104、1105、1110、33、1117、1122、1123、1128或者1291-1335的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1093、1098、31、1100、1106、1111、1116、34、1118、1124、1129、1134或1336-1384的氨基酸序列的VH CDR2；和/或(3)具有SEQ ID NO：38、1083、1089、1094、32、1101、1107、1112、35、1119、1125、1130或1385-1424的氨基酸序列的VH CDR3。在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45、1084、1090、1095、1102、1108、1113、42、1120、1126、1131或者1425-1472的氨基酸序列的VLCDR1；(2)具有SEQ ID NO：46、1085、1096、40、1103、1114、43、1121和1132的氨基酸序列的VLCDR2；和/或(3)具有SEQ IDNO：47、1091、1097、41、1109、1115、44、1127、1133或1493-1525的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ IDNO：36、1081、1086、1087、1092、30、1099、1104、1105、1110、33、1117、1122、1123、1128或者1291-1335的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1093、1098、31、1100、1106、1111、1116、34、1118、1124、1129、1134或1336-1384的氨基酸序列的VH CDR2；和/或(3)具有SEQ ID NO：38、1083、1089、1094、32、1101、1107、1112、35、1119、1125、1130或1385-1424的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45、1084、1090、1095、1102、1108、1113、42、1120、1126、1131或1425-1472的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46、1085、1096、40、1103、1114、43、1121、1132、1473-1492或1526-1528的氨基酸序列的VL CDR2；和/或(3)具有SEQ ID NO：47、1091、1097、41、1109、1115、44、1127、1133或1493-1525的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1081的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1082的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1083的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还含有VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1084的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1085的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：47的氨基酸序列VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1081的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1082的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1083的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1084的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1085的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1086的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：37的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQID NO：1086的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：37的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VHCDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1087的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1088的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1089的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1090的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1085的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：1091的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1087的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1088的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1089的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1090的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1085的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1091的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1092的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1093的氨基酸序列的VH CDR2；(3)具有SEQ ID NO：1094的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1095的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1096的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：1097的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1092的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1093的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1094的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1095的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1096的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1097的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1098的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ IDNO：36的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1098的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：47的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1099的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1100的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1101的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1102的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1103的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1099的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1100的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1101的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1102的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1103的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1104的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQID NO：1104的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体含有VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1105的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1106的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1107的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1108的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ IDNO：1103的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQIDNO：1109的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1105的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1106的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1107的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1108的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1103的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1109的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1110的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ IDNO：1111的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1112的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1113的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1114的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：1115的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1110的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ IDNO：1111的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1112的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1113的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1114的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1115的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1116的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ IDNO：30的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1116的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：40的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：41的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体含有VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1117的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1118的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1119的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1120的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1121的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1117的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1118的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1119的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1120的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1121的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1122的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQID NO：1122的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1123的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1124的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1125的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1126的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1121的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：1127的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1123的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1124的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1125的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1126的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1121的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1127的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1128的氨基酸序列的VHCDR1；(2)具有SEQ ID NO：1129的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1130的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1131的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1132的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQID NO：1133的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：1128的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1129的氨基酸序列的VHCDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1130的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQID NO：1131的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1132的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：1133的氨基酸序列的VL CDR3。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1134的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有SEQ IDNO：33的氨基酸序列的VH CDR1；(2)具有SEQ ID NO：1134的氨基酸序列的VH CDR2；和(3)具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH CDR3；和(b)VL区，其包含：(1)具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VL CDR2；和(3)具有SEQ IDNO：44的氨基酸序列的VL CDR3。
在某些实施方案中，与C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)结合的人源化抗C10orf54抗体包含一个或更多衍生自图17A和17B所示相关抗体的一致性序列。如本文所述，“一致性序列”是指氨基酸序列，其具有在一些序列当中常见的保守氨基酸，以及在给定氨基酸序列内变化的可变氨基酸。提供的CDR一致性序列包括对应于CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3的CDR。抗C10orf54抗体的CDR的一致性序列示于图17A和17B中。因此，在一些实施方案中，人源化抗C10orf54抗体包含VH区，其包含：(1)具有GYTFSX1X2WIE(SEQ ID NO：1149)的氨基酸序列的VH CDR1，其中X1为R或T，X2是Y或者H；(2)具有EILPGSGSTX1YNEKFKG(SEQ ID NO：1150)的氨基酸序列的VH CDR2，其中X1是N或者S；和/或(3)具有xxxxxxxxxX1X2Y(SEQ ID NO：1151)的氨基酸序列的VH CDR3，其中x为任何氨基酸残基，X1为M或者F，X2为G或D。在某些实施方案中，人源化抗C10orf54抗体包含VL区，其包含：(1)具有RSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO：45)的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有KX1SNRFS(SEQ ID NO：1152)的氨基酸序列的VL CDR2，其中X1为V或L；和/或(3)具有FQGSHX1PX2T(SEQ ID NO：1153)的氨基酸序列的VL CDR3，其中X1为V或者F，X2为W或Y。在某些实施方案中，人源化抗C10orf54抗体包含：(a)VH区，其包含：(1)具有GYTFSX1X2WIE(SEQID NO：1149)的氨基酸序列的VH CDR1，其中X1是R或者T，以及X2是Y或者H；(2)具有EILPGSGSTX1YNEKFKG(SEQ ID NO：1150)的氨基酸序列的VH CDR2，其中X1是N或者S；和/或(3)具有xxxxxxxxxX1X2Y(SEQ ID NO：1151)的氨基酸序列的VH CDR3，其中x为任何氨基酸残基，X1为M或者F，X2为G或D；和(b)VL区，其包含：(1)具有RSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO：45)的氨基酸序列的VL CDR1；(2)具有KX1SNRFS(SEQ ID NO：1152)的氨基酸序列的VL CDR2，其中X1为V或L；和/或(3)具有FQGSHX1PX2T(SEQ ID NO：1153)的氨基酸序列的VL CDR3，其中X1为V或者F，X2为W或Y。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含VH区，VH区包含或由VH结构域组成。在其它实施方案中，本文提供的抗体包含VH区，VH区包含或由VH链组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含VL区，VL区包含或由VL结构域组成。在其它实施方案中，本文提供的抗体包含VL区，VL区包含或由VL链组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有(i)VH结构域或VH链；和/或(ii)VL结构域或VL链的组合。
一些实施方案中，本文提供的抗体包含或者由六个CDR组成，例如在表5-33中鉴定的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在某些实施方案中，本文提供的抗体可以包含少于六个CDR。在一些实施方案中，抗体包含或者由一个、两个、三个、四个或五个选自VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的CDR组成。在具体实施方案中，抗体包含或者由一个、两个、三个、四个或五个CDR组成，所述CDR选自：本文所述表5-33所鉴定的鼠科单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A、或者其人源化变体的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。因此，在一些实施方案中，抗体包含或者由表5-33中鉴定的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3中任何的一个、两个、三个、四个或五个CDR组成。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含表5-33中列出的一个或更多个(例如一个、两个或三个)VH CDR。在其它实施方案中，本文提供的抗体包含表5-33中列出的一个或更多个(例如一个、两个或三个)VL CDR。在其它实施方案中，本文提供的抗体包含表5-33中列出的一个或更多个(例如，一个、两个或三个)VH CDR，以及表5-33中列出的一个或更多个VL CDR。因此，在某些实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335和1717-1720中任一个氨基酸序列的VH CDR1。在另一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847和1917中任一个的氨基酸序列的VH CDR2。在另一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130和1385-1424中任一个氨基酸序列的VH CDR3。在某些实施方案中，抗体包含VH CDR1和/或VH CDR2和/或VH CDR3，其独立地选自如表5-33所示的任一VH区中所示的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3。在某些实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896和1915中任一个的氨基酸序列的VL CDR1。在另一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688和1898-1900中任一个氨基酸序列的VLCDR2。在另一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133和1493-1525中任一个的氨基酸序列的VL CDR3。在某些实施方案中，抗体包含VL CDR1和/或VL CDR2和/或VL CDR3，其独立地选自如表5-33所示的任一个VL区中所示的VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3。
本文还提供包含列在表5-33中的一个或更多个VH CDR以及一个或更多个(例如，一个、两个或三个)VL CDR的抗体。特别地，本文提供一种抗体，其包含VH CDR1(SEQ IDNOS：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)和VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或者1915)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)和VL CDR2(SEQID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)和VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或1915)；VH CDR2(SEQ IDNO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)和VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或1898-1900)；VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)和VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或1915)；VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)和VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)；VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)和VLCDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或者1915)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)和VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)、VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)和VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或1915)、VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)、VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)和VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)；VHCDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)、VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或1915)和VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或者1915)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；VH CDR1(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VL CDR2(SEQ ID 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IDNO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1291-1335、1291-1335或者1717-1720)、VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)、VL CDR2(SEQ IDNO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或1898-1900)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或1493-1525)；VH CDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)、VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)、VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或者1915)和VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)；VH CDR2(SEQ ID 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CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)、VL CDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或者1915)、VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或1493-1525)；VHCDR2(SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1336-1384、1556-1559、1829-1847或者1917)、VH CDR3(SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130或1385-1424)、VLCDR1(SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1425-1472、1681-1684、1744-1822、1878-1896或者1915)、VL CDR2(SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492、1526-1528、1630-1633、1685-1688或者1898-1900)和VL CDR3(SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133或者1493-1525)；或者列于表5-33的VH CDR(SEQ ID NO：36、30、59-62、33、37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、38、32、319、35、883-885、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129、1134、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125和1130)和VL CDR(SEQ ID NO：45、253-271、42、46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、47、41、44、1056-1058、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1091、1097、1109、1115、1127和1133)的任何组合。
在某些实施方案中，人源化抗C10orf54抗体，以与一个或更多个称为5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A的鼠科单克隆抗体相当的亲和力，结合C10orf54多肽、多肽片段或者表位。人源化抗C10orf54抗体还可以包括一、二、三或四个免疫球蛋白重链可变区的人或人源化的框架区、和/或一、二、三或四个免疫球蛋白轻链可变区的人或人源化的框架区。还提供了重链和/或轻链FR区，其含有一个或更多个反向突变，其中人FR残基被交换为亲本鼠科重或轻链中存在的相应残基或另一种相当的残基。在一些方面，一些人源化抗C10orf54抗体的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列也可以包括一个或更多个突变，其中CDR残基如表5-33中所鉴定的。可用于人源化抗C10orf54抗体的重链和轻链的FR1、FR2、FR3和FR4的氨基酸序列，如表5-11和图3-9、17和22-25所鉴定的。
在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的人源化抗体包含VH区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827和1828的氨基酸序列的VHFR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64和323-326的氨基酸序列的VHFR2；(3)具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742和1848-1875的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：54、320、168054、320、1680的氨基酸序列的VH FR4。因此，在一些实施方案中，人源化抗体包含含有VH FR1的VH区，其中VH FR1具有选自SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827和1828的氨基酸序列。在一些实施方案中，人源化抗体包含含有VH FR2的VH区，其中VH FR2具有选自SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64和323-326的氨基酸序列。在一些实施方案中，人源化抗体包含含有VH FR3的VH区，其中VH FR3具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742和1848-1875的氨基酸序列。在一些实施方案中，人源化抗体包含含有VH FR4的VH区，其中VH FR4具有SEQ ID NO：54、320、168054、320、1680的氨基酸序列。
在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的人源化抗体包含VL区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877和1878的氨基酸序列；(2)具有选自SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067和1823-1826的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714和1901的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸的VL FR4。因此，在一些方面，人源化抗体包含VL区，其包含具有选自SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877和1878的氨基酸序列的VL FR1。在一些方面，人源化抗体包含VL区，其包含具有选自SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067和1823-1826的氨基酸序列的VL FR2。在一些方面，人源化抗体包含VL区，其包含具有选自SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714和1901的氨基酸序列的VL FR3。在一些方面，人源化抗体包含VL区，其包含具有SEQ ID NO：78的氨基酸的VL FR4。
在某些实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的人源化抗体包含VH区和VL区，其中VH区进一步包含：(1)具有选自SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827和1828的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64和323-326的氨基酸序列的VH FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742和1848-1875的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：54、320、168054、320、1680的氨基酸序列的VHFR4；其中VL区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877和1878的氨基酸序列的VL FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067和1823-1826的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714和1901的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸的VL FR4。
本文还提供包含列于表5-11的一个或更多个(例如，一个、两个、三个、或四个)VHFR和一个或更多个VL FR的抗体。特别地，本文提供了一种抗体，其包含VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者18781037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)以及VLFR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-18261044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者19011068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者18781037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-18261044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR2(SEQ IDNO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者19011068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR3(SEQ IDNO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)以及VL FR3(SEQID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR4(SEQ ID NO：54、320、168054、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEO ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)和VLFR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VHFR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR1(SEQID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VHFR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID 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NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ IDNO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ IDNO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VLFR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NQ：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VLFR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ IDNO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR3(SEQID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ IDNO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VLFR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)和VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VLFR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)以及VLFR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID 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NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VLFR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VHFR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VHFR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VHFR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VLFR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)、以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VHFR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ IDNO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VLFR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ IDNO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VLFR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ IDNQ：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VLFR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VHFR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VHFR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ IDNO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VLFR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ IDNO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQID NO：78)；VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ IDNO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ IDNO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR2(SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VHFR1(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR1(SEQ IDNO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、1550-1555、1649-1652、1715、1716、1827或者1828)、VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR4(SEQ ID NO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；VH FR2(SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64或者323-326)、VH FR3(SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882、903-1030、1560-1614、1653-1679、1721-1742或者1848-1875)、VH FR4(SEQ IDNO：54、320、1680)、VL FR1(SEQ ID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、1615-1629、1743、1877或者1878)、VL FR2(SEQ ID NO：76、80、284、92、1038-1044、1062-1067或者1823-1826)、VL FR3(SEQ ID NO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、1689-1714或者1901)以及VL FR4(SEQ ID NO：78)；或者列于表5-11中的VH FR(SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58、895-902、52、106、56、122-124、63、64、323-326、53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882903-1030、54、320、1680)以及VL FR(SEQID NO：75、252、79、277-283、91、1031-1037、1059-1061、76、80、284、92、1038-1044、1062-1067、77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068、1069、或者78)的任意组合。
在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或嵌合蛋白的人源化抗体包含VH区，所述VH区包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、1550-1555、105和1649-1652的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52和106的氨基酸序列的VH FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：1560-1614和1653-1679的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有选自SEQ ID NO：54和1680的氨基酸序列的VH FR4。在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或者嵌合蛋白的人源化抗体含有VL区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：1615-1629、79和278的氨基酸序列的VL FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：92、80和284的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：1634-1648、81、1689-1714、285、286和288的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸的VL FR4。在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或嵌合蛋白的人源化抗体包含VH区和VL区，其中VH区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、1550-1555、105和1649-1652的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ IDNO：52和106的氨基酸序列的VH FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：1560-1614和1653-1679的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有选自SEQ ID NO：54和1680的氨基酸序列的VH FR4；以及其中VL区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：1615-1629、79和278的氨基酸序列的VLFR1；(2)具有选自SEQ ID NO：92、80和284的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：1634-1648、81、1689-1714、285、286和288的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ IDNO：78的氨基酸序列的VL FR4。
在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或嵌合蛋白的人源化抗体包含VH区，所述VH区包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、1715、1716、1550、1827、1828、105、55和115-121的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、63、64、56、323-326和122-124的氨基酸序列的VH FR2；(3)具有选自SEQ ID NO.1560、1561、1721-1742、1566、1567、1571、1575、1585、1562、1563、1848-1875、1565-1568、1570-1572、1574、1575、1577、1578、1581、1582、1584、1585、1587、1591、1593、1594、1597、1602、1603、53、107、96-98、292-318、57、以及327-833的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有选自SEQ ID NO：54和320的氨基酸序列的VH FR4。在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或者嵌合蛋白的人源化抗体含有VL区，其包含：(1)具有选自SEQ ID NO：1743、75、252、1878、1877、79和277-283的氨基酸序列的VL FR1；(2)具有选自SEQ ID NO.1823-1826、76、80和284的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ ID NO.77、276、1901、81和285-291的氨基酸序列的VLFR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VL FR4。在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或嵌合蛋白的人源化抗体包含VH区和VL区，其中VH区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、1715、1716、1550、1827、1828、105、55和115-121的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、63、64、56、323-326和122-124的氨基酸序列的VH FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：1560、1561、1721-1742、1566、1567、1571、1575、1585、1562、1563、1848-1875、1565-1568、1570-1572、1574、1575、1577、1578、1581、1582、1584、1585、1587、1591、1593、1594、1597、1602、1603、53、107、96-98、292-318、57、以及327-833的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有选自SEQ ID NO：54和320的氨基酸序列的VH FR4；以及其中VL区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：1743、75、252、1878、1877、79和277-283的氨基酸序列的VL FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：1823-1826、76、80和284的氨基酸序列的VLFR2；(3)具有选自SEQ ID NO：77、276、1901、81和285-291的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VL FR4。
在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或嵌合蛋白的人源化抗体包含VH区，所述VH区包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、105、58、55、115-121和895-902的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、56和122-124的氨基酸序列的VHFR2；(3)具有选自SEQ ID NO：53、107-113、859-882、57、125-251和903-1030的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：54的氨基酸序列的VH FR4。在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或者嵌合蛋白的人源化抗体包含VL区，所述VL区包含：(1)具有选自SEQ ID NO：91、1031-1037、79和1059-1061的氨基酸序列的VL FR1；(2)具有选自SEQID NO：92、1038-1044、80、284和1062-1067的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ IDNO：93、1049-1055、81、1068、285和1069的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VL FR4。在某些实施方案中，本文描述的结合一组C10orf54蛋白或嵌合蛋白的人源化抗体包含VH区和VL区，其中VH区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、105、58、55、115-121和895-902的氨基酸序列的VH FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、56和122-124的氨基酸序列的VH FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：53、107-113、859-882、57、125-251和903-1030的氨基酸序列的VH FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：54的氨基酸序列的VHFR4；以及其中VL区进一步包含：(1)具有选自SEQ ID NO：91、1031-1037、79和1059-1061的氨基酸序列的VL FR1；(2)具有选自SEQ ID NO：92、1038-1044、80、284和1062-1067的氨基酸序列的VL FR2；(3)具有选自SEQ ID NO：93、1049-1055、81、1068、285和1069的氨基酸序列的VL FR3；和/或(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VL FR4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体是与C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)结合的抗体，并且包括这样的抗体，其包含本文描述的与C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)结合的VH结构域、VHCDR、VL结构域和VL CDR的衍生物。本文还提供这样的抗体，其包含鼠科单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或者305A的衍生物，其中抗体结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)。可以使用本领域技术人员已知的标准技术在本文提供的编码抗体或其片段的核苷酸序列中引入突变，包括例如定点诱变和导致氨基酸取代的PCR介导的诱变。在某些实施方案中，相对于原始分子，衍生物包括小于25个氨基酸的取代，少于20个氨基酸的取代，少于15个氨基酸的取代，少于10个氨基酸的取代，少于5个氨基酸的取代，少于4个氨基酸的取代，少于3个氨基酸的取代、或少于2个氨基酸的取代。在具体实施方案中，衍生物在一个或更多个预测的非必需氨基酸残基处具有保守的氨基酸取代。“保守的氨基酸取代”是指，其中氨基酸残基被具有相似电荷的侧链的氨基酸残基替代。具有相似电荷的侧链的氨基酸残基家族已经在本领域中定义。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)，不带电的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)，β氨支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。或者，可以沿着编码序列的全部或部分随机引入突变，例如通过饱和诱变，并且筛选生成的突变体的生物活性以鉴定保留活性的突变体。诱变之后，表达编码的蛋白，并确定蛋白的活性。
在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含与鼠科单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A或其抗原结合片段(例如VH结构域或VL结构域)的氨基酸序列具有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少99％同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含与SEQ ID NO：12-29中所示的氨基酸序列具有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含与表5-33中所示的氨基酸序列具有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH CDR和/或VL CDR氨基酸序列，其与表5-33中描述的VH CDR氨基酸序列和/或表5-33中描述的VLCDR氨基酸序列具有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或者至少99％的同一性。
在某些实施方案中，在根据本文提供的方法中使用的抗体对C10orf54多肽或其多肽片段或其表位具有高亲和力。在一个实施方案中，在根据本文提供的方法中使用的抗体比已知抗体(例如，本文其它地方讨论的市售单克隆抗体)对C10orf54抗体具有更高的亲和力。在一个具体实施方案中，在根据本文提供的方法中使用的抗体，比已知的抗C10orf54抗体，对C10orf54抗原具有高2至10倍(或更高)的亲和力，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的技术所评价的(例如，BIAcore分析)。根据这些实施方案，在一个实施方案中，通过BIAcore分析评价抗体的亲和力。
在一个具体实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含由核苷酸序列编码的VH结构域的氨基酸序列和/或VL结构域的氨基酸序列，所述核苷酸序列(1)在严格条件下(例如，在约45℃下在6×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中与过滤器结合的DNA杂交，然后在约50-65℃在0.2×SSC/0.1％SDS中洗涤一次或更多次)，在高度严格的条件下(例如，在大约45℃下在6×SSC中与过滤器结合的核酸杂交，随后在约68℃下在0.1×SSC/0.2％SDS中洗涤一次或更多次)，或者在本领域技术人员已知的其它严格杂交条件下(参见例如，Ausubel，F.M.等人编，1989，Current Protocols in Molecular Biology，Vol.I，Green Publishing Associates，Inc.和John Wiley&Sons，Inc.，New York，第6.3.1-6.3.6和2.10.3页)，杂交至编码表2和4-10所示的任一个VH和/或VL结构域的核苷酸序列的互补序列。
在另一个实施方案中，结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体包含VH CDR的氨基酸序列、或由核苷酸序列编码的VL CDR的氨基酸序列，其中在严格条件下(例如，在约45℃下在6×SSC中与过滤器结合的DNA杂交，然后在约50-65℃在0.2×SSC/0.1％SDS中洗涤一次或更多次)，在高度严格的条件下(例如，在大约45℃下在6×SSC中与过滤器结合的核酸杂交，随后在约68℃下在0.1×SSC/0.2％SDS中洗涤一次或更多次)，或者在本领域技术人员已知的其它严格杂交条件下(参见例如，Ausubel，F.M.等人编，1989，Current Protocols in Molecular Biology，Vol.I，GreenPublishing Associates，Inc.和John Wiley&Sons，Inc.，New York，第6.3.1-6.3.6和2.10.3页)，所述核苷酸序列与编码表2和4-10中所示的任一个VH CDR和/或VL CDR的核苷酸序列的互补序列杂交。
在一些实施方案中，本文提供的抗体是化学修饰的，例如通过任何类型的分子共价附着到抗体。例如但不限于，抗体衍生物包括经化学修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、已知的保护/封闭基团的衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或者其它蛋白的连接等。许多化学修饰中的任何一种可以通过已知的技术进行，包括但不限于具体的化学切割、乙酰化、配制、衣霉素的代谢合成等。此外，抗体可以含有一个或更多个非经典氨基酸。
本文还提供结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体，其包含本领域技术人员已知的框架区域(例如，人或非人片段)。框架区可能例如是自然发生的或者是一致性框架区域。在具体实施方案中，本文提供的抗体框架区是人的(参见例如Chothia等人，1998，J.Mol.Biol.278：457-479，用于人框架区域的列表，其通过引用全部并入本文)。另见Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest(美国卫生与人类服务部，华盛顿D.C.)第5版。
本文还提供结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗体，该抗体包含鼠科单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A的一个或更多个CDR的氨基酸序列，包括表5-33中还提供的那些、或其人源化变体(例如，表5-11中的VH CDR或VL CDR)以及在一个、两个、三个或更多个以下的残基中带有一个或更多个氨基酸取代的人框架区：(a)罕见的框架残基，其在鼠科抗体框架(例如，供体抗体框架)和人抗体框架(例如受体抗体框架)之间存在区别；(b)当供体抗体框架和受体抗体框架之间存在区别时，Venier区残基；(c)在VH/VL界面处的链间包装残基，其在供体抗体框架和受体抗体框架之间存在区别；(d)典型残基，其在供体抗体框架和受体抗体框架序列之间存在区别，特别是对定义鼠科抗体CDR环的典型类至关重要的框架区域；(e)与CDR相邻的残基；(g)能够与抗原相互作用的残基；(h)能够与CDR相互作用的残基；和(i)VH结构域和VL结构域之间的联系残基。在某些实施方案中，结合C10orf54抗原的抗体包含人框架区，所述人框架区在一个、两个、三个或更多个上述残基处具有一个或更多个氨基酸取代，所述抗体是拮抗性C10orf54抗体。在某些实施方案中，结合C10orf54抗原的抗体包含人框架区，所述人框架区在一个、两个、三个或更多个上述残基处具有一个或更多个氨基酸取代，所述抗体是激动性C10orf54抗体。
本文提供的抗体包括但不限于合成抗体、单克隆抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、骆驼化抗体、嵌合抗体、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体、和上述任意一项的功能片段。功能片段的非限制性示例包括单链Fv(scFv)(例如，包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab′)片段、F(ab)2片段、F(ab′)2片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、Fd片段、Fv片段、双抗体、三抗体、四抗体和微抗体。
特别地，本文提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如含有结合C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)的抗原结合位点的分子。本文提供的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。
抗体的变体和衍生物包括保留与C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)结合的能力的抗体功能片段。示范性功能片段包括Fab片段(含有抗原结合结构域并包含轻链和由二硫键桥连的部分重链的抗体片段)；Fab′(含有单个抗结合结构域的抗体片段，其包含Fab以及直到铰链区的重链的额外部分)；F(ab′)2(通过重链铰链区中的链间二硫键连接的两个Fab′分子；Fab′分子可以针对相同或不同的表位)；双特异性Fab(具有两个抗原结合结构域的Fab分子，每个可针对不同的表位)；包含可变区的单链Fab链，也称为sFv(通过10-25个氨基酸的链而连接在一起的抗体的单个轻链和重链的可变抗原结合决定区)；二硫键连接的Fv或dsFv(通过二硫键连接在一起的抗体单一轻链和重链的可变抗原结合决定区)；骆驼化VH(抗体的单一重链的可变抗原结合决定区，其中VH界面处的一些氨基酸是天然存在的骆驼抗体重链中发现的那些)；双特异性sFv(具有两个抗原结合结构域的sFv或者dsFv分子，其中每个可针对不同的表位)；双抗体(当第一sFv的VH结构域与第二sFv的VL结构域组装时，以及第一sFv的VL结构域与第二sFv的VH结构域组装时，形成的二聚体sFv；双抗体的两个抗原结合区可针对相同或不同的表位)；和三抗体(以类似于双抗体的方式形成的三聚体sFv，但其中三个抗原结合结构域产生于单个复合物；三个抗原结合结构域可针对相同或不同的表位)。抗体的衍生物还包括抗体结合位点的一个或更多个CDR序列。当两个或更多CDR序列存在时，CDR序列可以在支架上连接在一起。某些实施方案中，抗体包含单链Fv(“scFv”)。scFvs是包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单个多肽链中。通常，scFv多肽进一步包含VH和VL结构域之间的多肽接头，其能使scFv形成抗原结合所需的结构。关于scFv的综述参见The Pharmacology of Monoclonal Antibodies中的Pluckthun，vol.113，Rosenburg和Moore编Springer-Verlag，New York，pp.269-315(1994)。
本文提供的抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更多的多特异性。多特异性抗体可以特异于C10orf54多肽的不同表位，或者可以特异于C10orf54多肽以及异源表位，例如异源多肽或固体支持物质。在具体的实施方案中，本文提供的抗体对于C10orf54多肽的给定表位是单特异性的，并且不与其它表位结合。
本文还提供融合蛋白，其包含本文提供的结合C10orf54抗原和异源多肽的抗体。在一些实施方案中，抗体融合的异源多肽可用于将抗体靶向至具有细胞表面表达的C10orf54的细胞。
本文还提供了一组(panel)与C10orf54抗原结合的抗体。在具体实施方案中，抗体的组具有不同的结合速率常数、不同的解离速率常数、对C10orf54抗原不同的亲和力、和/或对C10orf54抗原不同的特异性。在一些实施方案中，组包含或由约10、约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000或更多的抗体组成。抗体的组可用于例如96孔或384孔板中，例如用于分析，例如ELISA。
抗体缀合物和融合蛋白
在一些实施方案中，本文提供的抗体是缀合的或重组融合至诊断剂、可检测的试剂或治疗剂或任何其它分子。缀合的或重组融合的抗体，作为临床测试程序一部分，可用于例如监测或者预测C10orf54介导的疾病的发作、发展、进程和/或严重程度，例如确定特定治疗的功效。
可以例如通过将抗体偶联到可检测的物质来实现这样的诊断和检测，包括但不限于各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或者乙酰胆碱酯酶；辅基(prosthetic group)，例如但不限于链霉亲和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；荧光物质，例如但不限于伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光物质，例如但不限于鲁米诺；生物发光物质，例如但不限于荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白；化学发光物质，例如但不限于吖啶鎓基化合物或HALOTAG；放射性物质，例如但不限于碘(131I、125I、123I和121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In和111In)、锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Sn；以及使用各种正电子发射断层扫描的正电子发射物质、以及非放射性顺磁金属离子。
本文还提供缀合的或重组融合至治疗部分(或一个或更多个治疗部分)的抗体，及其用途。抗体可以是缀合的，或者重组融合至治疗部分，例如细胞毒素，例如细胞抑制剂或杀细胞剂、治疗剂或放射性金属离子，例如α发射物质。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂。治疗部分包括但不限于抗代谢物(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪)；烷化剂(例如，甲二氯二乙胺、硫喷妥苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、美法仑、卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露糖醇、链脲霉素、丝裂霉素C和顺二氯二氨基铂(II)(DDP)和顺铂)；蒽环(如柔红霉素(原为道诺霉素)和多柔比星)；抗生素(例如，放线菌素D(原为放线菌素)、博来霉素、光神霉素和安曲霉素(AMC))；澳瑞他汀分子(例如，澳瑞他汀PHE、澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀E、苔藓虫素1和solastatin 10；参见Woyke等人，Antimicrob.Agents Chemother.46：3802-8(2002)，Woyke等人，Antimicrob.Agents Chemother.45：3580-4(2001)，Mohammad等人，Anticancer Drugs 12：735-40(2001)，Wall等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.266：76-80(1999)，Mohammad等人，Int.J.Oncol.15：367-72(1999)，所有这些都通过引用并入本文)；激素(例如糖皮质激素、孕激素、雄激素和雌激素)、DNA修复酶抑制剂(例如依托泊苷或拓扑替康)、激酶抑制剂(例如化合物ST1571、甲磺酸伊马替尼(Kantarjian等人，ClinCancer Res.8(7)：2167-76(2002))；细胞毒性剂(例如紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、埃米汀、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春花碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基蒽环二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及其类似物或其同系物，以及美国专利号6,245,759、6,399,633、6,383,790、6,335,156、6,271,242、6,242,196、6,218,410、6,218,372、6,057,300、6,034,053、5,985,877、5,958,769、5,925,376、5,922,844、5,911,995、5,872,223、5,863,904、5,840,745、5,728,868、5,648,239、5,587,459中公开的那些化合物)；法呢基转移酶抑制剂(例如，R115777、BMS-214662，以及由例如美国专利号6,458,935、6,451,812、6,440,974、6,436,960、6,432,959、6,420,387、6,414,145、6,410,541、6,410,539、6,403,581、6,399,615、6,387,905、6,372,747、6,369,034、6,362,188、6,342,765、6,342,487、6,300,501、6,268,363、6,265,422、6,248,756、6,239,140、6,232,338、6,228,865、6,228,856、6,225,322、6,218,406、6,211,193、6,187,786、6,169,096、6,159,984、6,143,766、6,133,303、6,127,366、6,124,465、6,124,295、6,103,723、6,093,737、6,090,948、6,080,870、6,077,853、6,071,935、6,066,738、6,063,930、6,054,466、6,051,582、6,051,574和6,040,305公开的那些)；拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱；伊立替康；SN-38；拓扑替康；9-氨基喜树碱；GG-211(GI 147211)；DX-8951f；IST-622；鲁比替康；吡唑并吖啶；XR-5000；saintopin；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN 1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506和蝴蝶霉素)；bulgarein；DNA小沟结合剂，例如Hoescht染料33342和Hoechst染料33258；两面针碱；法格罗宁；表小檗碱；甲氧檗因；β因拉帕酮；BC-4-1；双膦酸盐/酯(例如阿仑膦酸盐/酯、cimadronte、氯膦酸盐/酯、替鲁膦酸盐/酯、依替膦酸盐/酯、伊班膦酸盐/酯、奈立膦酸盐/酯、olpandronate、利塞膦酸盐/酯、piridronate、帕米膦酸盐/酯、zolendronate)、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、他汀、西立伐他汀、来适可、lupitor、罗苏伐他汀和阿托伐他汀)；反义寡核苷酸(例如美国专利号6,277,832、5,998,596、5,885,834、5,734,033和5,618,709中公开的那些)；腺苷脱氨酶抑制剂(例如磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷)；替坦异贝莫单抗()；托西莫单抗( ))和其药学上可接受的盐、溶剂、笼形包合物(Clathrate)及前药。
另外，本文提供的抗体可以是缀合的或者重组融合到修饰给定生物反应的治疗部分或药物部分。治疗部分或药物部分不应被解释为限于经典的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所需生物活性的蛋白、肽或者多肽。这种蛋白可以包括例如毒素如相思豆毒素、蓖麻毒素A、假单胞菌外毒素、霍乱毒素或白喉毒素；蛋白如肿瘤坏死因子、γ肿干扰素、α扰干扰素、神经生长因子、血小板衍生生长因子、组织纤溶酶原激活剂、凋亡剂，例如TNF-γ、TNF-γ、AIM I(参见国际公开号WO 97/33899)、AIM II(参见国际公开号WO 97/34911)、Fas配体(Takahashi等人，1994，J.Immunol.6：1567-1574)和VEGF(参见国际公开号WO 99/23105)、抗血管生成剂，例如血管抑素、内皮抑素或凝血途径的成分(例如，组织因子)；或生物反应调节剂，例如淋巴因子(例如，干扰素γ、白细胞介素-1(“IL-1”)、白细胞介素-2(“IL-2”)、白细胞介素-5(“IL-5”)、白细胞介素-6(“IL-6”)、白细胞介素-7(“IL-7”)、白细胞介素9(“IL-9”)、白细胞介素-10(“IL-10”)、白细胞介素-12(“IL-12”)、白细胞介素-15(“IL-15”)、白细胞介素-23(“IL-23”)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)和粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”))或生长因子(例如生长激素(“GH”))、或凝血剂(例如钙、维生素K、组织因子例如但不限于Hageman因子(因子XII)、高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶(PK)、凝血蛋白因子II(凝血酶原)、因子v、XIIa、VIII、XIIIa、XI、XIa、IX、IXa、X、磷脂和纤维蛋白单体)。
本文还提供重组融合或化学缀合(共价或非共价缀合)至异源蛋白或多肽(或其片段，例如约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100个氨基酸的多肽)的抗体以产生融合蛋白，以及其用途。特别是，本文提供融合蛋白，其包含本文提供的抗体的抗原结合片段(例如，Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab)2片段、VH结构域、VH CDR、VL结构域或VLCDR)和异源蛋白、多肽或肽。在一个实施方案中，抗体所融合的异源蛋白、多肽或肽可用于将抗体靶向特定细胞类型，例如表达C10orf54或C10orf54受体的细胞。例如，结合到由特定细胞类型(例如免疫细胞)表达的细胞表面受体的抗体可以被融合或者缀合至本文提供的修饰抗体。
缀合的或者融合蛋白可以包含任何本文提供的本文所述抗体和异源多肽。在一个实施方案中，本文提供的缀合的或者融合蛋白包含表2中所示的鼠科单克隆抗体5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A或305A中任一个的VH或VL结构域、以及异源多肽。在另一个实施方案中，本文提供的缀合的或者融合蛋白包含具有表5-33中所示任一个VH结构域的氨基酸序列的VH结构域，和/或具有表5-33中所示任一个VL结构域的氨基酸序列的VL结构域，以及异源多肽。在另一个实施方案中，本文提供的缀合的或者融合蛋白包含一个或更多个具有表5-33中所示任一个VH CDR的氨基酸序列的VH CDR、和异源多肽。在另一个实施方案中，缀合的或者融合蛋白包含一个或更多个具有表5-33中所示任一个VL CDR的氨基酸序列的VL CDR、和异源多肽。在另一个实施方案中，本文提供的缀合的或者融合蛋白包含表5-33中所示的至少一个VH结构域和至少一个VL结构域、和异源多肽。在另一个实施方案中，本文提供的缀合的或者融合蛋白包含表5-33所示的至少一个VH CDR和至少一个VL CDR、和异源多肽。
另外，本文提供的抗体可以缀合至治疗部分，例如放射性金属离子，例如α发射物质如213Bi，或用于将放射性金属离子缀合至多肽的大环螯合剂，包括但不限于131In、131LU、131Y、131Ho、131Sm。在某些实施方案中，大环螯合剂是1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(DOTA)，其可通过接头分子附着到抗体上的。这种接头分子在本领域中是公知的，并描述在Denardo等人，1998，Clin Cancer Res.4(10)：2483-90；Peterson等人，1999，Bioconjug.Chem.10(4)：553-7；和Zimmerman等人，1999，Nucl.Med.Biol.26(8)：943-50中，各自通过引用整体并入本文。
此外，本文提供的抗体可以融合至标记序列例如肽，以促进纯化。在具体实施方案中，标记氨基酸序列是六组氨酸肽，例如在pQE载体(QIAGEN，Inc)中提供的标签，其中许多是市售的。如Gentz等人1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：821-824中所述，例如六组氨酸提供了方便的融合蛋白纯化。可用于纯化的其它肽标签包括但不限于与源自流感血凝素蛋白的表位相对应的血凝素(“HA”)标签(Wilson等人，1984，Cell 37：767)和“FLAG”标签。
用于将治疗部分(包括多肽)融合或缀合到抗体的方法是众所周知的，参见例如Arnon等人，Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy中的“Monoclonal AntibodiesFor Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”，Reisfeld等人(编)第243-56页(Alan R.Liss，Inc.1985)；Hellstrom等人，Controlled Drug Delivery(第二版)中的“Antibodies for Drug Delivery”，Robinson等人(编)，第623-53页(Marcel Dekker，Inc.1987)；Thorpe，Monoclonal Antibodies 84：Biological And ClinicalApplications中的“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：AReview”，Pinchera等人(编辑)，第475-506页(1985)；Monoclonal Antibodies For CancerDetection And Therapy中的“Analysis，Results，And Future Prospective Of TheTherapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”，Baldwin等人(编)，第303-16页(Academic Press 1985)，Thorpe等人1982，Immunol.Rev.62：119-58；美国专利号5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851、5,723,125、5,783,181、5,908,626、5,844,095和5,112,946；EP 307,434；EP 367,166；EP 394,827；PCT公开WO 91/06570、WO 96/04388、WO 96/22024、WO 97/34631和WO 99/04813；Ashkenazi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：10535-10539，1991；Traunecker等人，Nature，331：84-86，1988；Zheng等人，J.Immunol.，154：5590-5600，1995；Vii等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：11337-11341，1992，其全部内容通过引用并入本文。
可以例如通过基因改组、基序改组、外显子改组和/或密码子改组(统称为“DNA改组”)的技术产生融合蛋白。可以使用DNA改组来改变本文提供的抗体的活性(例如，具有较高亲和力和较低解离速率的抗体)。通常参见美国专利号5,605,793、5,811,238、5,830,721、5,834,252和5,837458；Patten等人，1997，Curr.Opinion Biotechnol.8：724-33；Harayama，1998，Trends Biotechnol.16(2)：76-82；Hansson等人1999，J.Mol.Biol.287：265-76以及Lorenzo和Blasco，1998，Biotechniques 24(2)：308-313(这些专利和出版物中的每一篇通过引用整体并入本文)。在重组之前，可以通过进行易错PCR的随机诱变、随机核苷酸插入或其它方法来改变抗体或者编码的抗体。编码本文提供的抗体的多核苷酸可以与一个或更多个异源分子的一个或更多个成分、基序、区段、部分、结构域、片段等重组。
本文提供的抗体也可以缀合至第二抗体而形成如美国专利号4,676,980中所述的抗体异缀合物(heteroconjugate)，其通过引用整体并入本文。
应选择与C10orf54抗原结合的、缀合至或者重组融合至本文提供的抗体上的治疗部分或药物，以达到所需的预防或治疗效果。在某些实施方案中，抗体是经修饰的抗体。在决定将哪个治疗部分或药物缀合或重组融合至本文提供的抗体时，临床医生或其它医务人员应考虑以下因素：疾病的性质、疾病的严重程度和受试者的状况。
本文提供的抗体也可以附着到固体支持物上，这对于免疫分析或靶抗原的纯化特别有用。这种固体支持物包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。
抗体药物缀合物(ADC)
在一些实施方案中，本文提供抗体药物缀合物，包括以下式(Ia)和(Ib)的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是抗体或抗体片段；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中的开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
每个X和X′独立地为O、S、NH或NR1，其中R1为C1-6烷基；
Wa是＝N-、＝CH-、＝CHCH2-、＝C(R2)-、或者＝CHCH(R2)-；Wb-NH-、-N(R1)-、-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-N(R1)-、-CH2CH2-、-CH(R2)-或者-CH2CH(R2)-；其中R1和R2独立地是C1-6烷基；
CTX是细胞毒素；
R是任何化学基团；或R不存在；
各L1、L2和L3独立地是选自以下的接头：-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NCH3-、-(CH2)q-、-NH(CH2)2NH-、-OC(O)-、-CO2-、-NHCH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NCH3C(O)-、-C(O)NCH3-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、环戊基、环已基、未取代的苯基、以及被1或2个选自卤素、CF3-、CF3O-、CH3O-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)CH3、-CN、-NH-、-NH2、-O-、-OH、-NHCH3、-N(CH3)2和C1-3烷基的取代基所取代的苯基；
a、b和c各自独立地为0、1、2或3的整数，条件是a、b或c中的至少一个为1；
各k和k′独立地为0或1的整数；
各p独立地为1至14的整数；
各q独立地为1至12的整数；
各AA独立地为氨基酸；
各r为1至12；
m为1至4的整数；
n为1至4的整数；以及
键代表单键或双键。
在式(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，R选自本文所限定的W、(L1)a、(L2)b、(L3)c、Z、W-(L1)a-(L2)b-(L3)c、(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z、以及W-(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z。在某些实施方案中，R选自W、(L1)a、(L2)b、(L3)c以及W-(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，R选自Z、(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z以及W-(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z。
在式(Ia)或者(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，n是整数2(例如两个重链-轻链的链间二硫键)。在某些实施方案中，n为整数3(例如，两个重链-轻链的链间二硫键和一个铰链重链-重链链间二硫键)。在某些实施方案中，n为整数4(例如，两个重链-轻链链间二硫键和两个铰链重链-重链链间二硫键)。
在式(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，R是可检测的探针。在某些实施方案中，R是荧光团、发色团、放射性标记、酶、配体、抗体或抗体片段。在某些实施方案中，R是配体(例如，对肿瘤细胞上的受体特异性的配体，例如前列腺特异性膜抗原，或病毒感染的细胞，例如HIV感染细胞)。
在式(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，R通过酰胺、N-(C1-6烷基)酰胺、氨基甲酸酯、N-(C1-6烷基)氨基甲酸酯、胺、N-(C1-6烷基)胺、醚、硫醚、脲、N-(C1-6烷基)脲或N，N-二(C1-6烷基)脲键而键合至接头分子的其余部分。
在式(Ia)或(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，各L1、L2和L3独立地选自：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、未取代的苯基、以及被1或2个选自卤素、CF3-、CF3O-、CH3O-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)CH3、-CN、-NH-、-NH2、-O-、-OH、-NHCH3、-N(CH3)2和C1-3烷基的取代基所取代的苯基；其中a、b和c各自独立为0或1；并且每个p和r独立地为1、2或3。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为-(AA)r-，其中-(AA)r-为ValCit(例如，第一氨基酸为缬氨酸，第二氨基酸为瓜氨酸，且r为1)。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为-(AA)r-，其中-(AA)r-为ValAla(例如，第一氨基酸为缬氨酸，第二氨基酸为丙氨酸，且r是1)。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为被-C(O)OH和-NH2取代的苯基。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为被-C(O)O-和-NH-取代的苯基。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为被-OC(O)-和-NH-取代的苯基。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为被-O-和-NH-取代的苯基。在某些实施方案中，L1、L2和L3中的一个或更多个为对氨基苄基(PAB)，其任选被-C(O)O-、-OC(O)-或-O-取代。在某些实施方案中，L1是-(CH2)q-，L2不存在，L3不存在，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，L1是-(CH2)q-，L2是-(OCH2CH2)p-，L3不存在，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，L1是-(CH2CH2O)p-，L2是-(CH2)q-，L3不存在，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，每个L1独立地选自-(CH2CH2O)pCH2CH2-和-CH2CH2-(CH2CH2O)p-，L2不存在，L3不存在，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，每个L1独立地选自-(CH2)q-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-和-C(O)-，L2是Val-Cit，L3是PAB，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，每个L1独立地选自-(CH2)q-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-和-C(O)-，L2是Val-Cit，L3是PAB，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。在某些实施方案中，每个L1独立地选自-(CH2)q-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-和-C(O)-，L2是Val-Ala，L3是PAB，并且CTX通过酰胺键键合到(L1)a-(L2)b-(L3)c。
在式(Ia)或(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX选自微管蛋白稳定剂、微管蛋白去稳定剂、DNA烷基化剂、DNA小沟结合剂、DNA嵌入剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、促旋酶抑制剂、蛋白质合成抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抗代谢物。
在式(Ia)或(Ib)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX是化学治疗剂。本领域普通技术人员将了解适当的化学治疗剂，例如在Chu，E.、DeVite，VT，2012，Physicians′sCancer Chemotherapy Drug Manual 2012(Jones&Bartlett Learning Oncology)和类似文献中公开的。
在某些实施方案中，CTX可以是任何FDA批准的化学治疗剂。在某些实施方案中，CTX可以是任何FDA批准的可用于癌症治疗的化学治疗剂。
在某些实施方案中，CTX选自烷化剂、蒽环、细胞骨架破坏剂(紫杉烷)、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、拓扑异构酶I的抑制剂、拓扑异构酶II的抑制剂、激酶抑制剂、单克隆抗体、核苷酸类似物、肽抗生素、基于铂的试剂、类维生素A、长春花生物碱或其衍生物和放射性同位素。
在某些实施方案中，CTX选自放线菌素、全反式视黄酸、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、伊立替康、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、拓扑替康、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
在某些实施方案中，CTX选自微管蛋白稳定剂、微管蛋白去稳定剂、DNA烷基化剂、DNA小沟结合剂、DNA嵌入剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、促旋酶抑制剂、蛋白质合成抑制剂、蛋白质体抑制剂和抗代谢物。
在某些实施方案中，CTX选自放线菌素D、氨萘非特(Amonafide)、澳瑞他汀、二苯甲酮、苯并噻唑、加利车霉素、喜树碱、CC-1065(NSC 298223)、西马多丁、秋水仙碱、考布他汀A4、多拉司他汀、多柔比星、依利奈法德、Emtansine(DM1)、依托泊苷、KF-12347(雷尼霉素)、美登木素、甲氨蝶呤、米托蒽醌、诺考达唑、蛋白酶体抑制剂1(PSI 1)、杆孢菌素A、T-2毒素(单头孢霉烯类似物)、紫杉醇、tubulysin、和长春新碱。在某些实施方案中，CTX是澳瑞他汀、加利车霉素、美登木素或tubulysin。
在某些实施方案中，细胞毒素是吡咯开苯并吖庚三烯(pyrrolobenzodiazepine)(PBD)、加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素(duocarmycin)、DM1、DM4、美登木素或tubulysin。在某些实施方案中，CTX是澳瑞他汀、PDB、加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素(duocarmycin)、DM1、DM4、美登木素或tubulysin。
在某些实施方案中，CTX是澳瑞他汀，例如单甲基澳瑞他汀F(MMAF)和单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在某些实施方案中，细胞毒素是PBD。
在某些实施方案中，CTX是MMAE、MMAF、PDB、加利车霉素γ、mertansine、或tubulysin T2。
在某些实施方案中，CTX是MMAE或MMAF，其结构提供如下：
在某些实施方案中，CTX是PDB，其选自：
以及
在某些实施方案中，CTX是tubulysin T2。
在某些实施方案中，CTX是tubulysin T3或tubulysin T4，其结构提供如下：
在一些实施方案中，本文提供抗体药物缀合物，包括下式(Ic)的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中的开放半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
L为可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；
键代表单键或双键；以及
n为1至4的整数。
在一些实施方案中，本文提供抗体药物缀合物，包括下式(Ic1)的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体；
两个描述的半胱氨酸残基来自A中的开放半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
L为可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；以及
n为1至4的整数。
在一些实施方案中，本文提供抗体药物缀合物，包括下式(Ic2)的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中的开放半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
L为可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；以及
n为1至4的整数。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，A中的开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键是链间二硫键。在某些实施方案中，当A中开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键为链间二硫键时，n为4(例如，两个重链-轻链链间二硫键和两个铰链重链-重链链间二硫键)。在某些实施方案中，当A中开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键为链间二硫键时，n为3(例如，两个重链-轻链链间二硫键和一个铰链重链-重链链间二硫键)。在某些实施方案中，当A中开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键为链间二硫键时，n为2(例如，两个重链-轻链链间二硫键)。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX是澳瑞他汀、吡咯开苯并吖庚三烯(pyrrolobenzodiazepine)(PDB)、加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素(duocarmycin)、DM1、DM4、美登木素、或者tubulysin，其中CTX通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L。在某些实施方案中，CTX是通过酰胺键或氨基甲酸酯键而键合至L的澳瑞他汀。在某些实施方案中，CTX是通过酰胺键而键合至L的MMAF。在某些实施方案中，CTX是通过氨基甲酸酯键而键合至L的MMAE。在某些实施方案中，CTX是通过酰胺键或氨基甲酸酯键而键合至L的PBD。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是不可切割的接头。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是：
-(CH2)mC(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-、或
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-；
其中，m为5至11的整数，以及p为1至3的整数。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是可切割接头。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是：
-(CH2)mC(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、
-(CH2)mC(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Ala-PAB-C(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Cit-PAB-C(O)-、
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Ala-PAB-C(O)-、或者
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Cit-PAB-C(O)-；
其中m为5至11的整数，以及p为1至3的整数；以及
其中PAB具有以下结构：
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX为澳瑞他汀。在某些实施方案中，CTX是MMAF。在某些实施方案中，CTX是MMAE。在某些实施方案中，CTX是PDB。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，n是2、3或者4。
在式(Ic)、(Ic1)或者(Ic2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX是MMAF，以及L是-(CH2)5C(O)-。在某些实施方案中，CTX是MMAE，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-。在某些实施方案中，CTX是PBD，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
在某些实施方案中，抗体药物缀合物为下式：
在某些实施方案中，抗体药物缀合物为下式：
在某些实施方案中，抗体药物缀合物为下式：
在某些实施方案中，抗体药物缀合物为下式：
在某些实施方案中，抗体药物缀合物为下式之一：
在某些实施方案中，抗体药物缀合物为下式之一：
在一些实施方案中，本文提供下式(Id)的抗体药物缀合物：
其中：
L是可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；
Sx是来自第一半胱氨酸残基的硫原子，以及Sy是来自第二半胱氨酸残基的硫原子，其中第一半胱氨酸残基和第二半胱氨酸残基来自多链抗体的不同链和/或相同链；
键代表单键或双键；以及
n为1至4的整数。
在一些实施方案中，本文提供下式(Id1)的抗体药物缀合物：
其中：
L是可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；
Sx是来自第一半胱氨酸残基的硫原子，以及Sy是来自第二半胱氨酸残基的硫原子，其中第一半胱氨酸残基和第二半胱氨酸残基来自多链抗体的不同链和/或相同链；以及
n为1至4的整数。
在一些实施方案中，本文提供下式(Id2)的抗体药物缀合物：
其中：
L是可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；
Sx是来自第一半胱氨酸残基的硫原子，以及Sy是来自第二半胱氨酸残基的硫原子，其中第一半胱氨酸残基和第二半胱氨酸残基来自多链抗体的不同链和/或相同链；以及
n为1至4的整数。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX是澳瑞他汀、吡咯开苯并吖庚三烯(pyrrolobenzodiazepine)(PDB)、加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素(duocarmycin)、DM1、DM4、美登木素、或者tubulysin，其中CTX通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L。在某些实施方案中，CTX是通过酰胺键或氨基甲酸酯键而键合至L的澳瑞他汀。在某些实施方案中，CTX是通过酰胺键而键合至L的MMAF。在某些实施方案中，CTX是通过氨基甲酸酯键而键合至L的MMAE。在某些实施方案中，CTX是通过酰胺键或氨基甲酸酯键而键合至L的PBD。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，多链抗体包含两条重链和两条轻链。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，第一半胱氨酸残基来自多链抗体的第一重链，而第二半胱氨酸残基来自多链抗体的第二重链。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，第一半胱氨酸残基来自多链抗体的重链，而第二半胱氨酸残基来自多链抗体的轻链。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，第一和第二半胱氨酸残基来自多链抗体的相同重链。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，多链抗体是抗C10orf54抗体，任选地是人源化抗C10orf54抗体。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，第一半胱氨酸残基来自多链抗体的重链，而第二半胱氨酸残基来自多链抗体的轻链。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，第一和第二半胱氨酸残基来自多链抗体的相同重链。
在式(Id)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示；以及键代表单键或双键。
在式(Id)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示；以及键代表单键或双键。
在式(Id1)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。
在式(Id1)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。
在式(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。
在式(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变。在某些实施方案中，一个或更多个半胱氨酸突变成结构相关的氨基酸。在某些实施方案中，一个或更多个半胱氨酸突变成丙氨酸。
在式(Id)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，其中多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示；以及键代表单键或双键。对于上述式(Id)的抗体药物缀合物的实施方案，ADC具有DAR＝3(每抗体三种药物)。如本文所述，如本文所述通过突变人IgG1(例如，1个铰链半胱氨酸)、IgG2(例如，3个铰链半胱氨酸)、IgG3(例如，10个铰链半胱氨酸)或IgG4(例如，1个铰链半胱氨酸)的铰链半胱氨酸残基中的一个或更多个，来制备这种ADC。
在式(Id)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，其中多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示；以及键代表单键或双键。对于上述式(Id)的抗体药物缀合物的实施方案，ADC具有DAR＝2(每抗体两种药物)。如本文所述，通过突变人IgG1(例如，2个铰链半胱氨酸)、IgG2(例如，4个铰链半胱氨酸)、IgG3(例如，11个铰链半胱氨酸)或IgG4(例如，2个铰链半胱氨酸)的铰链半胱氨酸残基中的一个或更多个，来制备这种ADC。在式(Id)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是不可切割的接头。
在式(Id1)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，其中多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。对于上述式(Id1)的抗体药物缀合物的实施方案，ADC具有DAR＝3(每抗体三种药物)。如本文所述，通过突变人IgG1(例如，1个铰链半胱氨酸)、IgG2(例如，3个铰链半胱氨酸)、IgG3(例如，10个铰链半胱氨酸)或IgG4(例如，1个铰链半胱氨酸)的铰链半胱氨酸残基中的一个或更多个，来制备这种ADC。
在式(Id1)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，其中多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。对于上述式(Id1)的抗体药物缀合物的实施方案，ADC具有DAR＝2(每抗体两种药物)。如本文所述，通过突变人IgG1(例如，2个铰链半胱氨酸)、IgG2(例如，4个铰链半胱氨酸)、IgG3(例如，11个铰链半胱氨酸)或IgG4(例如，2个铰链半胱氨酸)的铰链半胱氨酸残基中的一个或更多个，来制备这种ADC。在式(Id1)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是不可切割的接头。
在式(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，其中多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。对于上述式(Id2)的抗体药物缀合物的实施方案，ADC具有DAR＝3(每抗体三种药物)。如本文所述，通过突变人IgG1(例如，1个铰链半胱氨酸)、IgG2(例如，3个铰链半胱氨酸)、IgG3(例如，10个铰链半胱氨酸)或IgG4(例如，1个铰链半胱氨酸)的铰链半胱氨酸残基中的一个或更多个，来制备这种ADC。
在式(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，其中多链抗体在两条重链的铰链区中一个或更多个半胱氨酸中包含突变，抗体药物缀合物是下式：
其中，多链抗体的每个重链用字母H表示，多链抗体的每个轻链用字母L表示。对于上述式(Id2)的抗体药物缀合物的实施方案，ADC具有DAR＝2(每抗体两种药物)。如本文所述，通过突变人IgG1(例如，2个铰链半胱氨酸)、IgG2(例如，4个铰链半胱氨酸)、IgG3(例如，11个铰链半胱氨酸)或IgG4(例如，2个铰链半胱氨酸)的铰链半胱氨酸残基中的一个或更多个，来制备这种ADC。在式(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是不可切割的接头。
在式(Id)、(Id1)或(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是：
-(CH2)mC(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-、或
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-；
其中，m为5至11的整数，以及p为1至3的整数。
在式(Id)、(Id1)或(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是可切割接头。
在式(Id)、(Id1)或(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，L是：
-(CH2)mC(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、
-(CH2)mC(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Ala-PAB-C(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Cit-PAB-C(O)-、
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Ala-PAB-C(O)-、或者
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Cit-PAB-C(O)-；
其中m为5至11的整数，以及p为1至3的整数；以及
其中PAB具有以下结构：
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX是MMAF。在某些实施方案中，CTX是MMAE。在某些实施方案中，CTX是PDB。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，n是2、3或者4。
在式(Id)、(Id1)或者(Id2)的抗体药物缀合物的某些实施方案中，CTX是MMAF，以及L是-(CH2)5C(O)-。在某些实施方案中，CTX是MMAE，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-。在某些实施方案中，CTX是PBD，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-、-(CH2)5C(O)-Val-Cit-、-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
制备ADC的方法
制备ADC的方法包括使用接头细胞毒素缀合物和抗体铰链突变体。
可选的DAR(药物-抗体比)对于ADC是可取的，包括例如DAR为2、3或4。例如，以下方案说明了用于制备具有DAR＝2、3或4的均质ADC的一般方案，如本文所公开的，这可以通过本文所公开的方法进行。
例如，对于具有IgG1抗体的ADC，可以将一个或两个铰链半胱氨酸突变为另一氨基酸(例如丙氨酸)，以分别制备DAR为3或者2的ADC。
例如，对于具有IgG2抗体的ADC，可以将两个、三个或四个铰链半胱氨酸突变为另一氨基酸(例如丙氨酸)，以分别制备DAR为4、3或者2的ADC。
例如，对于具有IgG3抗体的ADC，可以将九个、十个或十一个铰链半胱氨酸突变为另一氨基酸(例如丙氨酸)，以分别制备DAR为4、3或者2的ADC。
对于另一个示例，对于具有IgG4抗体的ADC，一个或两个铰链半胱氨酸可以突变为另一氨基酸(例如丙氨酸)，以分别制备DAR为3或者2的ADC。
用于制备DAR＝2或3的ADC的说明性一般方案
A.制备铰链突变体
(如曲妥珠单抗中的C226A铰链突变体)(如曲妥珠单抗中的C226A、C229A铰链突变体)
B.缀合
人IgG1和IgG4重链的铰链区含有两个半胱氨酸残基，而人IgG3重链的铰链区包含11个半胱氨酸残基，以及人IgG4重链的铰链区含有4个半胱氨酸残基(参见表A)。
通过将铰链区中的一个或两个半胱氨酸突变成结构相关的氨基酸，例如丙氨酸，产生IgG铰链突变体。铰链残基使用人IgG1 Eu编号(Burton DR(1985)Immunoglobulin G：functional sites.Mol Immunol 22：161-206)进行编号。表B-E提供了用于C-DOMAIN的IMGT唯一编号、IMGT外显子编号、人IgG1(表B)、IgG2(表C)、IgG3(表D)和IgG4(表E)的Eu和Kabat编号之间的对应关系。
表B：人IgG1
表C：人IgG2
表E：人IgG4
(1)J00228对应于IGHG1*01等位基因(等位基因的比对：人IGHG1)以及对应于G1m1，17链(G1m同种异型)。Euγ1链由IGHG1*03等位基因(CH1 K120＞R，CH3 D12＞E和L14＞M)编码，并且是G1m3链(G1m同种异型)。
(2)IGHG1、IGHG3和IGHG4 CH2外显子编码110个氨基酸。由于对应于密码子3的3nt缺失(在C-DOMAIN的IMGT唯一编号中位置1.4)，IGHG2 CH2外显子编码109个氨基酸。
(3)IGHG CH3外显子的最后两个氨基酸属于CHS，其编码分泌的免疫球蛋白中发现的重链C末端。
(4)在Kabat[2]中，从219到221的Eu指数应与Eu蛋白相比对(第671页)。因此，Kabat位置232、233和234分别对应于Eu指数的位置219、220和221(第670-678页)。
(5)MGT标签(概念描述)用大写字母书写。
参考文献：
[1]Edelman，G.M.等人，Proc.Natl.Acad.USA，63，78-85(1969).PMID：5257969
[2]Kabat，E.A.等人，Sequences of proteins of immunological interest.第五版-US Department of Health and Human Services，NIH publication n°91-3242，pp662，680，689(1991)。
接头细胞毒素缀合物
在另一方面，本文提供的用于本文所述抗体的是以下式(IIa)、(IIb)和(IIc)的接头细胞毒素缀合物：
或者对映异构体、非对映异构体或其混合物；
其中：
L是可切割或者不可切割的接头；和
CTX是通过酰胺键或氨基甲酸酯键而键合至L的细胞毒素。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，L是不可切割的接头。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，L是：
-(CH2)mC(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-、或
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-；
其中，m为5至11的整数，以及p为1至3的整数。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，L是可切割接头。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，L是：
-(CH2)mC(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、
-(CH2)mC(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Ala-PAB-C(O)-、
-(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Cit-PAB-C(O)-、
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Ala-PAB-C(O)-、或者
-(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Cit-PAB-C(O)-；
其中m为5至11的整数，以及p为1至3的整数；以及
其中PAB具有以下结构：
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，CTX为澳瑞他汀。在某些实施方案中，CTX是MMAF。在某些实施方案中，CTX是MMAE。在某些实施方案中，CTX是PBD。在某些实施方案中，CTX是加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素(duocarmycin)、DM1、DM4、美登木素或tubulysin。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，其中CTX是MMAE，L是可切割接头。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，其中CTX是MMAE，L是-(CH2)mC(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、或者-(CH2)mC(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-，其中m是5至11的整数。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，其中CTX是MMAE，L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，其中CTX是PBD，L是可切割接头。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，其中CTX是PBD，L是-(CH2)mC(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、或者-(CH2)mC(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-，其中m是5至11的整数。
在式(IIa)、(IIb)或者(IIc)的接头细胞毒素缀合物的某些实施方案中，其中CTX是PBD，L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构之一：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构之一：
在某些实施方案中，接头细胞毒素缀合物具有以下结构之一：
药物组合物
可以通过将具有所需纯度的抗体与任选生理上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备冻干制剂或水溶液形式的治疗制剂进行储存，其含有一种或更多种本文提供的抗体(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.，Easton，PA)。可接受的载体、赋形剂或者稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖以及其它碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；盐形成抗衡离子如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
本文提供的抗体也可以例如配制成脂质体。通过本领域已知的方法制备含有感兴趣分子的脂质体，如Epstein等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3688；Hwang等人(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4030以及美国专利号4,485,045和4,544,545。具有增强的循环时间的脂质体公开在美国专利号5,013,556中。
通过用含有磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物的反相蒸发法可以产生尤其有用的免疫脂质体。通过限定孔径的过滤器挤出脂质体以产生具有所需直径的脂质体。如Martin等人(1982)J.Biol.Chem.257：286-288所述，通过二硫化物交换反应，本文提供的抗体的Fab′片段可以缀合至脂质体。化学治疗剂(如多柔比星)任选地包含在脂质体内；参见Gabizon等人，(1989)J.National Cancer Inst.81(19)：1484。
制剂，比如本文公开的那些，还可以含有多于一种对于所治疗的特定适应症必需的活性化合物。在某些实施方案中，制剂包含本文提供的抗体以及一种或更多种具有不会相互负面影响的互补活性的活性化合物。这些分子合适地以对预期目的有效的量而组合存在。例如，本文提供的抗体可以与一种或更多种其它治疗剂联合。这种联合治疗可以连续或者同时或者按顺序施用至患者。
本文提供的抗体也可以包埋在微胶囊中，所述微胶囊是例如通过凝聚技术或者通过界面聚合所制备的，例如分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或者在粗乳液(macroemulsion)中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。这样的技术在Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.，Easton，PA中公开。
用于体内施用的制剂可以是无菌的。这容易通过例如无菌过滤膜进行过滤而实现。
还可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合示例包括含有多肽的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成形制品形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的示例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸盐/酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)、以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够持续超过100天而释放分子，但某些水凝胶持续较短的时间段来释放蛋白质。当包封的抗体长时间保留在体内时，由于在37℃暴露于水分而导致其变性或聚集，导致生物活性丧失和免疫原性可能变化。根据所涉及的机制，可以设计出稳定化的合理策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫代二硫化物的交换而形成分子间S-S键，则可以通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制含水量、使用适当的添加剂、和开发特定的聚合物基质组合物来实现稳定化。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物在药学上可接受的载体中含有治疗有效量的一种或更多种本文提供的抗体，以及任选一种或更多种额外的预防剂或治疗剂。这种药物组合物可用于预防、治疗或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状。
适合施用本文提供的化合物的药物载体包括本领域技术人员已知适合特定施用模式的任何此类载体。
另外，本文提供的抗体可以配制成组合物中唯一的药物活性成分或者可以与其它活性成分(例如一种或更多种其它预防剂或治疗剂)组合。
组合物可以含有一种或更多种本文提供的抗体。在一个实施方案中，将抗体配制成合适的药物制剂，例如用于口服施用的溶液、悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂或酏剂、或者用于胃肠外施用的无菌溶液或者悬液中，以及透皮贴剂制剂和干粉吸入剂。在一个实施方案中，使用本领域熟知的技术和程序将上述抗体配制成药物组合物(参见例如Ansel(1985)Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，第126页)。
在组合物的某些实施方案中，将一种或更多种有效浓度的抗体或其衍生物与适合的药物载体混合。在具体实施方案中，组合物中化合物的浓度在施用时可有效递送一定量的治疗、预防或减轻C10orf54介导的疾病或其症状。
在一个实施方案中，将组合物配制成用于单剂量施用。为了配制组合物，以缓解、预防待治疗的疾病、或者改善一种或更多种症状的有效浓度，将重量分数的化合物溶解、悬浮、分散或以其它方式混合在选定的载体中。
在一些实施方案中，对所治疗的患者没有不期望的副作用的情况下，本文提供的抗体以足以发挥治疗上有用的作用的有效量被包括在药学可接受的载体中。可以通过使用常规方法在体外和体内系统中测试化合物，然后从其推导人的剂量，来经验上地确定治疗有效浓度。
药物组合物中抗体的浓度将取决于例如抗体物理化学特性、剂量方案和施用量、以及本领域技术人员已知的其它因素。
在一个实施方案中，治疗有效剂量产生约0.1ng/ml至约50-100μg/ml的血清抗体浓度。在另一个实施方案中，药物组合物提供每天每千克体重约0.001mg至约2000mg抗体的剂量。可以制备药物剂量单位形式，以提供约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或2000mg，以及在一个实施方案中，每剂量单位形式约10mg至约500mg的抗体和/或其它任选必需成分的组合。
抗体可以一次施用，或者可以分成若干较小的剂量以一段时间的间隔而施用。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间是所治疗疾病的函数，并且可以使用已知的测试方案或者通过从体内或体外测试数据外推来经验确定。要注意的是，浓度和剂量值也可以随着要缓解的病症的严重程度而变化。应当进一步理解，对于任何特定受试者，可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断，随时间调整特定剂量方案，以及本文所示的浓度范围只是示例性的，并不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
混合或加入抗体后，所得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳剂等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和化合物在所选择的载体(carrier)或载体(vehicle)中的溶解度。有效浓度足以改善待治疗的疾病、病症或病况的症状，并且可以经验上确定。
在一些实施方案中，以含有合适量的化合物或其药学上可接受的衍生物的单位剂量形式(例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、和口服溶液或悬浮液、以及油水乳液)，提供药物组合物用于向人类和动物施用。在一个实施方案中，抗体以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用。如本文所用“单位剂量”形式是指适合人和动物受试者的物理上离散的单位，并且如本领域已知的那样单独包装。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的抗体，与所需的药物载体、载体或稀释剂相关联。单位剂量形式的示例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或者胶囊。单位剂量形式可以以分数或其倍数施用。“多剂量”形式是指，包装在单个容器中以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的示例包括小瓶、片剂瓶或者胶囊或品脱瓶或加仑瓶。因此，多剂量形式是在包装中不分离的单位剂量的倍数。
在具体实施方案中，一种或更多种本文提供的抗C10orf54抗体在液体药物制剂中。可以例如通过在载体比如例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等中溶解、分散或混合上文所限定的活性化合物和任选药物佐剂从而形成溶液或者悬浮液，来制备液体可药学上施用的组合物。如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐/酯、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯及其它此类试剂。
制备这种剂量形式的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员将是显而易见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.，Easton，PA。
可以制备由无毒载体所平衡的含有0.005％至100％范围内抗体的剂量形式或组合物。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。
口服药物剂量形式为固体、凝胶或液体。固体剂量形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括压片、咀嚼锭剂和可肠溶衣的、糖衣或者膜包衣的片剂。胶囊可以是硬的或软的明胶胶囊，而颗粒剂和粉末可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其它成分组合提供。
在某些实施方案中，制剂是固体剂量形式。在某些实施方案中，制剂是胶囊剂或片剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有一种或更多种以下成分，或者具有相似性质的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；调味剂；润湿剂；催吐剂包衣；和膜包衣。粘合剂的示例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯树胶、明胶溶液、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交聚维酮、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松子和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何经批准的经认证的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂如糖精、以及任何数量的喷雾干燥的香料。调味剂包括从植物如果实提取的天然香料和产生愉悦感觉的化合物的合成混合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐剂包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶(shellac)、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
本文提供的抗体可以提供在组合物中，其保护抗体免受胃的酸性环境的影响。例如，组合物可以配制在肠包衣中，维持所述组合物在胃中的完整性并在肠中释放活性化合物。该组合物也可以与抗酸剂或其它这种成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可以包含改变剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如糖和其它肠试剂的包衣。这些化合物也可以作为酏剂(elixir)、悬浮剂、糖浆、晶片、喷洒剂、口香糖等的一个成分来施用。除了活性化合物之外，糖浆可以含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂和香料。
抗体还可以与不损害所需作用的其它活性物质混合，或者与补充所需作用的物质混合，如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂。如本文所述，活性成分是抗体或其药学上可接受的衍生物。可以包括高达按重量计约98％活性成分的更高浓度。
在所有实施方案中，片剂和胶囊制剂可以按照本领域技术人员已知的方式进行包衣以改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，它们可以包被有常规的肠溶消化包衣，例如水杨酸苯酯、蜡和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
在具体实施方案中，制剂是液体剂量形式。液体口服剂量形式包括水溶液、乳液、悬浮液、非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液、以及泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆剂。乳液是水包油或者油包水。
酏剂是透明、甜味的水醇制剂。用于酏剂的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，并且可以含有防腐剂。乳液是两相体系，其中一种液体以小球形式分散在另一液体中。用于乳剂的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于重新配制成液体口服剂量形式的非泡腾颗粒剂中的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于重新配制成液体口服剂量形式的泡腾颗粒中的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。所有上述剂量形式都使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的示例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳液中的非水性液体的示例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的示例包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯树胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准的经认证的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物例如果实中提取的天然香料，以及产生愉悦味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂量形式，溶液或者悬浮液，例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酸酯，在一个实施方案中被包囊在明胶胶囊中。这种溶液及其制剂和包囊公开于美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545。对于液体剂量形式，例如在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，对于施用而言以便容易地进行测量。
或者，液体或者半固体口服制剂可以通过将活性化合物或者盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸亚丙酯)和其它这样的载体中，并将这些溶液或悬浮液包囊在硬或软的明胶胶囊壳中来制备。其它有用的制剂包括美国专利号RE28,819和4,358,603中所述的那些。简言之，这些制剂包括但不限于含有以下的那些：本文提供的化合物、二烷基化单-或聚-亚烷基二醇包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量，以及一种或更多种抗氧化剂如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、头孢氨酸、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、以及二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于包含药学上可接受的缩醛的含水醇溶液。在这些制剂中使用的醇是任何药学上可接受的与水混溶的溶剂，其具有一个或更多个羟基，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛比如乙缩醛的二(低级烷基)缩醛。
在一个实施方案中，胃肠外施用的特征在于注射，皮下、肌内或静脉内注射本文也可考虑。可注射剂可以以常规的形式制备，作为液体溶液或悬浮液、在注射之前适用于溶解或悬浮在液体中的固体形式，或者作为乳剂。可注射剂、溶液和乳剂还含有一种或更多种赋形剂。适合的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂及其它此类试剂，例如醋酸钠、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
本文还考虑植入缓释或持续释放系统，使得维持恒定的剂量水平(参见例如美国专利号3,710,795)。简言之，本文提供的化合物分散在固体内基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑剂或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外部聚合膜所包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物，其不溶于体液。在释放速率控制步骤中抗体透过外部聚合膜而扩散。这种肠胃外组合物中所含的抗体的量高度依赖于其具体特性，以及化合物的活性和受试者的需要。
用于肠胃外施用的制剂包括适用于注射的无菌溶液、无菌干燥可溶产品比如冻干粉末，适用于在临用前与溶剂组合，包括皮下注射片，适用于注射的无菌悬浮液、适用于在临用前与载体组合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳液。溶液可以是水性或非水性的。
如果静脉内施用，适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
用于胃肠外制剂的药学上可接受的载体包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂及其它药学上可接受的物质。
水性载体的示例包括氯化钠注射液、林格尔注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格尔注射液。非水性肠胃外载体包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑细菌或抑真菌浓度中的抗微生物剂可以加入到包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，其包括酚或甲酚、汞、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水混溶性载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度，使得注射提供产生所需药理作用的有效量。确切的剂量取决于本领域已知的患者或动物的年龄、体重和状况。
单位剂量的肠胃外制剂可以包装在安瓿、小瓶或带针的注射器中。肠胃外施用的所有制剂可以是无菌的，如本领域已知和实践的。
示意性地，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效的施用模式。另一个实施方案是含有活性物质的无菌水或油溶液或悬浮液，其在必要时经注射以产生所需的药理作用。
可注射剂被设计用于局部和全身施用。在一个实施方案中，将治疗有效剂量配制成含有至少约0.1％w/w至约90％w/w或更多的浓度，在某些实施方案中，多于1％w/w的活性化合物至待治疗的组织。
抗体可以悬浮在微粉化或其它适合的形式中。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和化合物在所选择的载体或载体中的溶解度。有效浓度足以改善病症的症状，并且可以经验地确定。
在其它实施方案中，药物制剂是冻干粉末，其可以重新配制成溶液、乳剂和其它混合物而施用。它们也可以重新配制和配制成固体或凝胶。
通过将本文提供的抗体或其药学上可接受的衍生物溶解在适合的溶剂中来制备冻干粉末。在一些实施方案中，冻干粉是无菌的。溶剂可能含有提高稳定性的赋形剂，或者由粉末制备而得的粉末或重配制溶液的其它药理成分。可以使用的赋形剂包括但不限于葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适合的试剂。溶剂还可以含有缓冲液，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它此类缓冲液，在一个实施方案中，pH约为中性。随后无菌过滤溶液，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供所需的制剂。在一个实施方案中，所得溶液将分配到小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干的粉末可以在适当的条件下，例如在约4℃至室温下储存。
用注射用水重新配制冻干粉末提供用于肠胃外施用的制剂。为了重新配制，将冻干粉末加入到无菌水或其它适合的载体中。精确量取决于所选择的化合物。这样的量可以根据经验确定。
如所述的，制备局部混合物用于局部和全身施用。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物，并且可以配制成霜剂、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、灌洗液、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或任何其它用于局部施用的制剂。
本文提供的抗体可以配制成用于局部应用的气溶胶，例如通过吸入(参见例如美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述气溶胶用于递送可用于治疗炎性疾病特别是哮喘的类固醇)。用于向呼吸道施用的这些制剂可以是气溶胶或用于喷雾器的溶液形式，或者作为用于吹入的微细粉末，单独使用或和惰性载体如乳糖组合使用。在这种情况下，在一个实施方案中制剂的颗粒将具有小于50微米的直径，在一个实施方案中小于10微米的直径。
化合物可以配制用于局部或局部应用，例如以凝胶、霜剂和洗剂的形式局部施用于皮肤和粘膜例如在眼中，以及用于应用至眼或者用于脑池内或脊柱内应用。局部施用被考虑用于透皮递送，也用于施用眼睛或者粘膜，或用于吸入治疗。还可以施用鼻溶液，其中活性化合物单独使用或与其它药学上可接受的赋形剂组合。
这些溶液，特别是预期用于眼用的那些溶液，可以配制成含有适当盐的0.01％-10％的等渗溶液，pH约5-7。
本文也考虑其它的施用途径，例如透皮贴剂，包括离子电渗和电泳装置，以及直肠施用。
透皮贴剂，包括离子电渗和电泳装置，是本领域技术人员公知的。例如，这种贴剂公开在美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中。
例如，用于直肠施用的药物剂量形式是用于全身效应的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂是指插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化而释放一种或更多种药理学或治疗活性成分。在直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质是提高熔点的基质(base)或载体和试剂。基质的示例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)和脂肪酸单、二和三甘油酯的合适混合物。可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或者通过模制来制备。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量为约2至3gm。
用于直肠施用的片剂和胶囊可以使用相同的药学上可接受的物质和通过与口服施用制剂相同的方法制造。
抗体及本文提供的其它组合物也可以经配制而靶向待治疗受试者身体的特定组织、受体或者其它区域。许多这样的靶向方法是本领域技术人员公知的。所有这些靶向方法都被本文考虑用于本发明组合物中。关于靶向方法的非限制性示例，参见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一个实施方案中，包括组织靶向脂质体(例如肿瘤靶向脂质体)的脂质体悬浮液也可以适合地为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利号4,522,811中所述制备。简言之，通过在烧瓶内部将卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)干燥，可以形成脂质体比如多层囊泡(MLV)。加入本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水中(PBS)的溶液，并将烧瓶摇动直到脂质膜分散。洗涤所得的囊泡以除去未包囊的化合物，通过离心沉淀，然后重悬于PBS中。
施用和给药方法
本文还提供包含一种或更多种本文提供的抗体的组合物，其用于预防、治疗和/或减轻疾病的一种或更多种症状，例如C10orf54介导的疾病。
在某些实施方案中，本文提供包含一种或更多种本文提供的抗体的组合物，其用于管理、预防或治疗C10orf54介导的疾病和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状。示例性C10orf54介导的疾病包括细胞增殖性疾病、癌症、肿瘤和移植物抗宿主病(GVHD)或其症状。
在某些实施方案中，本文提供包含一种或更多种本文提供的抗体的组合物，其用于预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病如细胞增殖性疾病的一种或更多种症状。细胞增殖性疾病可包括癌症或肿瘤形成，或其症状。在某些实施方案中，细胞增殖性疾病与增加的C10orf54表达和/或活性相关。例如，在某些实施方案中，细胞增殖性疾病与癌细胞表面上C10orf54的表达增加相关。可被本文提供的抗体所治疗、预防的细胞增殖性疾病的示例、或其被减轻的症状包括但不限于膀胱、乳房、结肠、结缔组织、直肠、胃、食管、肺、喉、肾、口、卵巢或前列腺癌、或肉瘤、黑素瘤、胶质瘤、淋巴瘤或者白血病或者这些癌症中任何一种的转移。示例性细胞增殖性疾病包括但不限于急性或慢性白血病、纤维肉瘤和膀胱癌。
白血病是血液形成组织的癌症，其特征在于血液和骨髓中白细胞及其前体的变形增殖和发育。白血病通常被分类为慢性(缓慢进程)或急性(快速进程)。可以根据受影响的血细胞的类型进一步分类白血病。例如，淋巴细胞的白血病包括淋巴白血病、淋巴细胞性白血病或成淋巴细胞白血病，以及骨髓细胞的白血病包括骨髓性白血病、髓细胞白血病、成髓细胞性白血病或粒细胞性白血病。通过本文提供的方法可以治疗、预防的四种主要类型的白血病、或其可减轻的症状包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓性白血病(CML)。
一方面，本文提供了用于预防或治疗本文所述疾病的方法，其通过向受试者分别施用治疗有效量的本文所述抗C10orf54抗体或其组合物。在某些实施方案中，用于治疗疾病的方法包括向受试者施用治疗有效量的包含抗C10orf54抗体和药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂。本文提供的方法还可以任选地包括至少一种另外的治疗剂，例如本文提供的那些，作为单独的治疗或者缀合或重组融合至本文提供的抗C10orf54抗体。
在一个实施方案中，本文提供的抗C10orf54抗体可以通过使抗体与C10orf54接触形成抗体-抗原复合物来用于靶向癌细胞表达的C10orf54，从而本文所述缀合的或重组融合的试剂进入细胞的内部。在一个实施方案中，结合的抗体被内化到表达C10orf54的癌细胞中。
在某些实施方案中，本文提供包含一种或更多种本文提供的抗体的组合物，其用于预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或多种症状，如GVHD或其症状。GVHD通常发生在同种异体的或匹配的无关骨髓移植(BMT)后。
在一些实施方案中，GVHD是急性GVHD。急性GVHD的症状可以快速发生，可以是轻度的或严重的。在某些情况下，移植后大约三个月内发生急性GVHD，例如移植后血细胞计数恢复时。在某些情况下，急性GVHD会影响皮肤、胃肠道(GI)和/或肝脏。例如，在一些患者中，急性皮肤GVHD起始于皮疹，例如患者手掌、脚底或肩膀。然而，皮疹可能扩散，并且可能是瘙痒和疼痛的和/或可能起泡和剥落。急性肝脏GVHD可能影响肝脏的正常功能，如肝脏酶，进而可能会导致黄疸。如果肝脏变大，急性肝脏GVHD也可能导致患者的腹部肿胀和疼痛。最后，急性肠道GVHD(或消化系统的GVHD)的症状可能包括腹泻、粪便中的粘液或血液、痉挛或腹痛、消化不良、恶心和/或食欲不振。急性GVHD的其它常见症状可包括贫血、低度发热、和/或更容易感染。使用本文提供的组合物和方法可以预防、治疗和/或减轻急性GVHD的这些症状的任何组合。
在其它实施方案中，GVHD是慢性GVHD。慢性GVHD可能发生在移植后大约三个月到大约一年，或者更长时间。慢性GVHD可以是轻度或重度的，一般包括与急性GVHD类似的那些症状。慢性GVHD可以影响包括肝脏在内的皮肤和消化系统，但也可以涉及其它器官和免疫系统(例如，使患者更容易感染)和/或结缔组织。慢性皮肤GVHD的症状包括皮疹、皮肤干燥、皮肤紧、皮肤瘙痒、皮肤颜色变暗、皮肤变厚、和/或可能影响毛发(如脱发、变灰)或甲(例如，硬或者脆甲)。慢性肠道GVHD可影响消化系统、口、食管、胃内和/或肠内，症状可包括腹泻、干燥或口腔疼痛、吞咽困难、胃部营养吸收低、腹胀、胃痉挛。慢性肝脏GVHD可引起肝脏的损伤和瘢痕(肝硬化)。眼的慢性GVHD会影响产生眼泪的腺体，导致眼睛变得干燥、发热(burning)和疼痛或难以忍受明亮的光线。慢性肺GVHD可引起呼吸急促、喘息、持续咳嗽和/或更容易发生胸部感染。慢性GVHD会影响连接肌肉与骨骼的肌腱(如炎症)，导致难以伸直或弯曲臂和腿。使用本文提供的组合物和方法可以预防、治疗和/或减轻慢性GVHD的这些症状的任何组合。
在某些实施方案中，本文提供的抗体可用于例如体外、离体和体内治疗方法。在一些实施方案中，本文提供了抑制细胞生长或增殖的方法，无论是在体内还是体外，该方法包括使得细胞接触有效量的本文提供的组合物或抗C10orf54抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体可能用于诱导细胞死亡的方法。该方法可以包括使有效量的本文提供的组合物或抗C10orf54抗体接触细胞。在允许抗体与C10orf54多肽、多肽片段或者表位结合的条件下进行方法，例如但不限于当C10orf54多肽在细胞表面上表达时。为了抑制细胞生长或细胞的增殖，抑制可以包括将细胞生长或增殖减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，并可包括细胞死亡。在某些实施方案中，细胞是癌细胞或癌前细胞。在某些实施方案中，细胞是膀胱、乳房、结肠、结缔组织、直肠、胃、食管、肺、喉、肾、口、卵巢或前列腺癌细胞、或肉瘤、黑素瘤、胶质瘤、淋巴瘤或白血病细胞。在某些实施方案中，细胞是表达C10orf54多肽的免疫细胞，例如但不限于调节性T细胞(即抑制性T细胞)。
出于治疗或预防目的，可以将抗C10orf54抗体施用于人。此外，出于兽医学的目的或作为人类疾病的动物模型，抗C10orf54抗体可以施用于表达C10orf54的非人哺乳动物(例如，灵长类动物、猪、大鼠或小鼠)，其与抗体发生交叉反应。关于后者，这样的动物模型可用于评估本文提供的抗体或者免疫缀合物的治疗或预防效力(例如，测试施用的剂量和时间过程)。
在某些实施方案中，本文提供的抗体可用在调节受试者中免疫应答的方法中。这种方法可以包括对受试者施用有效量的包含本文提供的抗体的组合物。在一些方面，调节可以包括(a)增加T细胞活化；(b)增加T细胞增殖；和/或(c)增加细胞因子的产生。用于分析免疫应答调节的方法是本领域技术人员所熟知的，并且应当理解，技术人员将能够容易地进行这种分析。
在具体的实施方案中，用于管理、预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状的组合物，其包含如本文所述的抗体。在另一个具体实施方案中，用于管理、预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状的组合物，其包含如本文所述的抗体的抗原结合片段、融合蛋白或功能性片段。
在另一个实施方案中，用于管理、预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状的组合物，其包含如本文所述的一种或更多种抗体。
如本文其它地方更详细的讨论，本文提供的组合物可以单独使用或与其它化合物或者组合物组合使用。此外，抗体还可以在N或C末端重组融合至异源多肽、或化学缀合(包括共价和非共价缀合)至多肽或其它组合物。例如，本文提供的抗体可以重组融合或者缀合至在检测分析中可用作标记的分子上和效应分子上，如异源多肽、药物、放射性核苷酸或毒素。参见例如PCT公开WO 92/08495；WO 91/14438；WO 89/12624；美国专利号5,314,995和EP396,387。
在体外和体内诊断和治疗方法中，本文提供的抗体可用于例如纯化、检测和靶向C10orf54抗原。例如，修饰的抗体用在免疫分析中用于定性和定量测量生物样品中C10orf54的水平。参见例如Harlow等人，Antibodies：A Laboratory Manual，(Cold SpringHarbor Laboratory Press第二版1988)(通过引用其全部内容并入本文)。
本文还提供了通过向受试者施用有效量的抗体或药物组合物来管理、治疗、预防和/或缓解C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状的方法，其中所述药物组合物包含本文提供的抗体。在一方面，抗体基本上是纯化的(例如，基本上不含限制其作用或者产生不期望的副作用的物质)。在具体实施方案中，抗体是人源化单克隆抗体。被施用治疗的受试者可以是哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或者灵长类动物(例如，猴子，如食蟹猴或者人)。在具体实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是患有C10orf54介导的疾病的人。
各种递送系统是已知的，并且可以用于施用预防或治疗剂(例如，本文提供的抗体)，包括但不限于包囊于脂质体、微粒、微胶囊、能够表达抗体的重组细胞、受体介导的内吞作用(参见例如Wu和Wu，J.Biol.Chem.262：4429-4432(1987))、作为逆转录病毒一部分的核酸构建物或其它载体等。施用预防剂或治疗剂(例如本文提供的抗体)的方法或药物组合物包括但不限于肠胃外施用(例如，皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外和粘膜(如鼻内和口服途径)。在具体实施方案中，预防或治疗剂(例如本文提供的抗体)或药物组合物经鼻内、肌肉内、静脉内或皮下施用。预防或治疗剂或者组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注(bolus)注射、通过上皮或粘膜内(mucocutaneous lining)(例如口腔粘膜、鼻内粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。此外，也可以使用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，并且与气溶胶试剂(aerosolizing agent)一同配制。参见，例如，美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346和WO 99/66903，其各自的全部内容通过引用并入本文。
在具体的实施方案中，需要将本文提供的预防或治疗剂或药物组合物局部施用至需要治疗的区域。这可以通过例如但不限于局部输注、通过局部施用(例如通过鼻内喷雾)、通过注射或通过植入手段而实现，所述植入物是多孔的、非多孔的、或者凝胶状材料，包括膜，如硅橡胶(sialastic)膜或纤维。在某些实施方案中，当施用本文提供的抗体时，必须注意使用抗体不吸收的材料。
在另一实施方案中，本文提供的治疗剂或组合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer，1990，Science 249：1527-1533；Treat等人，在Liposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer中，Lopez-Berestein和Fidler(编)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein同上，第317-327页；通常参见同上)。
另一个实施方案中，本文提供的治疗剂或组合物可以在受控释放或持续释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵来实现受控或持续释放(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：20；Buchwald等人，1980，Surgery 88：507；Saudek等人，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料来实现受控或持续释放治疗剂(例如，本文提供的抗体)或者本文提供的组合物(参见例如，Medical Applications ofControlled Release，Langer和Wise(编)，CRC Pres.，BocaRaton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Ball(编)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.，Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；还参见Levy等人，1985，Science 228：190；During等人1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.7 1：105)；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO 99/15154；以及PCT公开号WO 99/20253。用于持续释放制剂的聚合物的示例包括但不限于聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)以及聚原酸酯。在一个具体实施方案中，用于持续释放制剂中的聚合物是惰性的，没有可浸出的杂质，储存时是稳定的、无菌和可生物降解的。在另一个实施方案中，受控或者持续释放系统可以放置在治疗靶标附近，例如鼻通道或肺，因此仅需要一部分全身剂量(参见例如，Goodson，在Medical Applications of Controlled Release中，同上，第2卷，第115-138页(1984))。在Langer(1990，Science 249：1527-1533)的综述中讨论受控释放系统。本领域技术人员已知的任何技术可用于产生持续释放的制剂，其包含一种或更多种本文提供的抗体。参见例如美国专利号4,526,938、PCT公开WO 91/05548、PCT公开WO 96/20698、Ning等人，1996，“Intratumoral Radioimmunotherapy of a Human Colon CancerXenograft Using a Sustained-Release Gel”，Radiotherapy&Oncology 39：179-189、Song等人，1995，“Antibody Mediated Lung Targeting of Long-CirculatingEmulsions，”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 50：372-397，Cleek等人，1997，“Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody forCardiovascular Application，”Pro.Int’1.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24：853-854以及Lam等人，1997，“Microencapsulation of Recombinant Humanized MonoclonalAntibody for Local Delivery，”Proc.Int’l.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.24：759-760。
在具体实施方案中，当本文提供的组合物是编码预防剂或治疗剂的核酸(例如本文提供的抗体)时，可以在体内施用核酸以促进其编码的治疗剂的表达，通过将核酸构建为适当的核酸表达载体的一部分并将其施用，从而使所述核酸进入细胞内，例如通过使用逆转录病毒载体(参见美国专利号4,980,286)或通过直接注射或者通过使用微粒轰击(例如，基因枪；Biolistic，Dupont)，或者用脂质或细胞表面受体或者转染剂进行包被，或者通过将其与已知进入核的同源盒样肽连接起来(参见例如Joliot等人，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1864-1868)等。或者，核酸可以引入细胞内并且并入宿主细胞DNA中，以通过同源重组进行表达。
在具体实施方案中，组合物含一种、两种或者更多种本文提供的抗体。在另一个实施方案中，组合物包含一种、两种或者更多种本文提供的抗体以及本文提供的抗体之外的预防或治疗剂。在某些实施方案中，已知该试剂可用于或已经或者目前用于预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状。除了预防或治疗剂之外，本文提供的组合物还可以包含载体。
本文提供的组合物包括用于制备药物组合物(例如，用于施用至受试者或患者的组合物)的原料(bulk)药物组合物，可用于制备单位剂量形式。在具体实施方案中，本文提供的组合物是药物组合物。这样的组合物包含预防或治疗有效量的一种或更多种预防剂或治疗剂(例如本文提供的抗体或其它预防剂或治疗剂)和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，将药物组合物配制成用于施用受试者的途径。
在具体实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内施用至人的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。如果需要，组合物还可以包含增溶剂和局部麻醉剂如利诺卡因(lignocamne)以缓解注射部位的疼痛。然而，这样的组合物可以通过静脉内以外的其它途径施用。
通常，本文提供的组合物的成分单独提供或者以单位剂量形式混合在一起，例如作为干的冻干粉末或气密密封容器(如安瓿或者小袋(sachette))中的无水浓缩物，以表示活性剂的数量。当组合物通过输注施用时，可将其分配到含有无菌药用级水或盐水的输注瓶内。当组合物通过注射施用时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以使成分可在施用前混合。
在某些实施方案中，本文提供的抗体包装在气密密封容器中，例如安瓿或者小袋中以表示抗体的数量。在一个实施方案中，抗体作为干燥无菌的冻干粉末或气密密封容器中的无水浓缩物而提供，并且可以例如用水或盐水重新配制成适当浓度施用至受试者。在某些实施方案中，抗体作为气密密封容器中的干燥无菌冻干粉末以单位剂量的形式提供，单位剂量为至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg或至少3mg，例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少60mg、至少75mg至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、或至少100mg。冻干的抗体可以在其原始容器中储存在2至8℃之间，并且在重新配制后的12小时内、比如在6小时内、5小时内、3小时内或者1小时内施用抗体。在替代的实施方案中，抗体是以液体形式在气密密封容器中提供，以表示抗体的数量和浓度。在某些实施方案中，在气密密封容器中以至少0.1mg/ml、至少0.5mg/ml或至少1mg/ml，例如至少5mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml、至少60mg/ml、至少70mg/ml、至少80mg/ml、至少90mg/ml或至少100mg/ml提供抗体的液体形式。
本文提供的组合物可以配制成中性或盐的形式。药学上可接受的盐包括由阴离子形成的盐，例如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些，以及由阳离子形成的盐，例如衍生自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些。
有效预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状的本文提供的治疗剂(例如本文提供的抗体)或者组合物的量，可以通过标准临床技术来确定。
因此，产生约0.1μg/ml至约450μg/ml，并且在一些实施方案中至少0.1μg/ml、至少0.2μg/ml、至少0.4μg/ml、至少0.5μg/ml、至少0.6μg/ml、至少0.8μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、例如至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg//ml、至少50μg//ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml，或者至少450μg/ml血清滴度的抗体或组合物的剂量，可以施用至人以预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状。此外，体外分析可以任选地用于帮助鉴定最佳剂量范围。制剂中使用的精确剂量还取决于施用途径和C10orf54介导的疾病的严重程度，并且应根据操作者的判断和每个患者的情况来决定。
可以从体外或动物模型测试系统产生的剂量-反应曲线推导出有效的剂量。
对于本文提供的抗体，在某些实施方案中施用至患者的剂量可以为0.1mg/kg至100mg/kg患者体重。在一些实施方案中，施用至患者的剂量为约1mg/kg至约75mg/kg患者体重。在某些实施方案中，施用至患者的剂量为1mg/kg至20mg/kg患者体重，例如1mg/kg至5mg/kg患者体重。通常，由于对外来多肽的免疫应答，人抗体在人体内的半衰期比来自其它物种的抗体更长。因此，较低剂量的人抗体和较不频繁的施用通常是可行的。此外，可以通过修饰例如脂质化而增强抗体的吸收和组织穿透，来减少本文提供的抗体的施用剂量和频率。
在一个实施方案中，约100mg/kg或更少、约75mg/kg或更少、约50mg/kg或更少、约25mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约1mg/kg或更少、约0.5mg/kg或更少、或约0.1mg/kg或更少的本文提供的抗体施用5次、4次、3次、2次或1次以预防、治疗或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状。在一些实施方案中，本文提供的抗体施用约1-12次，其中剂量根据需要进行施用，例如由医师确定每周、每两周(biweekly)、每月、每两个月(bimonthly)、每三个月(trimonthly)等。在一些实施方案中，可以按照更高的频率(例如，3-6次)施用更低的剂量(例如，1-15mg/kg)。在其它实施方案中，可以按照更低的频率(例如，1-3次)施用更高的剂量(例如，25-100mg/kg)。然而，如本领域技术人员将显而易见的，可以容易确定其它的施用量和时间表，并且在本公开的范围内。
在具体实施方案中，约100mg/kg、约75mg/kg或更少、约50mg/kg或者更少、约25mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约1mg/kg或更少、约0.5mg/kg或更少、约0.1mg/kg或者更少本文提供的抗体以持续释放的制剂而被施用于受试者例如人，以预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状。在另一个具体实施方案中，约100mg/kg、约75mg/kg或更少、约50mg/kg或更少、约25mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约1mg/kg或更少、约0.5mg/kg或更少、或者约0.1mg/kg或更少的推注(bolus)本文提供的抗体没有以持续释放制剂而施用至受试者例如人，以预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状，并且在一定时间后，约100mg/kg、约75mg/kg或更少、约50mg/kg或更少、约25mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约1mg/kg或更少、约0.5mg/kg或更少、或者约5mg/kg或更少本文提供的抗体以持续释放形式而被施用于受试者(比如鼻内或肌肉内)一、二、三或四次。根据这个实施方案，一定时间段可以是1至5天、1周、2周或月。
在一些实施方案中，在持续一年的时间段以每两周的(如约14天)间隔，以二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二次、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、或二十六次，将本文提供的抗体的单剂量施用至患者以预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状，其中剂量选自约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或者其组合(例如，每月剂量每次剂量可以相同或者可以不同)。
在另一个实施方案中，在持续一年的时间段以约一个月的(如约30天)间隔，以二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、或十二次，将本文提供的抗体的单剂量施用至患者以预防、治疗和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状，其中剂量选自约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或者其组合(例如，每月剂量的每剂量可以相同或者可以不同)。
在一个实施方案中，在持续一年的时间段以约两个月的(如约60天)间隔，以二、三、四、五、或六次，将本文提供的抗体的单剂量施用至患者以治疗、预防和/或减轻C10orf54介导的疾病的症状，其中剂量选自约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或者其组合(例如，每两个月的剂量可以相同或者可以不同)。
在一些实施方案中，在持续一年的时间段以约三个月的(如约120天)间隔，以二、三、或四次，将本文提供的抗体的单剂量施用至患者以治疗、预防和/或减轻C10orf54介导的疾病的一种或更多种症状，其中剂量选自约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg或者其组合(例如，每三个月的剂量可以相同或者可以不同)。
在某些实施方案中，给予患者的本文提供的抗体的剂量施用途径是鼻内、肌内、静脉内或其组合，但本文描述的其它途径也是可以接受的。每个剂量可以或者可以不通过相同的施用途径施用。在一些实施方案中，本文提供的抗体可以与本文提供的相同或不同抗体的其它剂量通过多个施用途径同时施用或相继施用。
在某些实施方案中，本文提供的抗体预防性或治疗性地施用至受试者。抗体可以是预防性或者治疗性施用于受试者，以便预防、减少或减轻C10orf54介导的疾病或其症状。
抗体的诊断用途
本文提供的标记抗体及其与C10orf54抗原结合的衍生物和类似物可以被用于诊断目的，以检测、诊断或者监测C10orf54介导的疾病。本文还提供了检测C10orf54介导的疾病的方法，其包括：(a)使用与C10orf54抗原结合的一种或更多种本文提供的抗体分析受试者细胞或组织样品中C10orf54抗原的表达；和(b)将C10orf54抗原的水平与对照水平进行比较，例如正常组织样品(例如，来自不具有C10orf54介导的疾病的患者或来自相同患者在疾病发作之前)中的水平，从而与C10orf54抗原的对照水平相比C10orf54抗原的分析水平增加指示着C10orf54介导的疾病。
本文还提供用于诊断C10orf54介导的疾病的诊断分析，其包括：(a)使用与C10orf54抗原结合的一种或更多种本文提供的抗体分析个体细胞或组织样品中C10orf54抗原的水平；和(b)将C10orf54抗原的水平与对照水平进行比较，例如正常组织样品中的水平，从而与C10orf54抗原的对照水平相比C10orf54抗原的分析水平增加指示着C10orf54介导的疾病。对C10orf54介导的疾病的更明确诊断可允许健康专业人员采用预防措施或更早进行积极治疗，从而防止C10orf54介导的疾病的发展或进一步进程。
使用本文所述的或本领域技术人员已知的经典免疫组织学方法，本文提供的抗体可用于分析生物样品中的C10orf54抗原水平(例如，参见Jalkanen等人，1985，J.Cell.Biol.101：976-985；和Jalkanen等人，1987，J.Cell.Biol.105：3087-3096)。用于检测蛋白基因表达的其它基于抗体的方法包括免疫分析，如酶联免疫吸附分析(ELISA)和放射免疫分析(RIA)。适合的抗体分析标记是本领域已知的，包括酶标记，例如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘(125I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(121In)和锝(99Tc)；发光标记如鲁米诺；荧光标记，例如荧光素和罗丹明以及生物素。
一方面本文提供了在人中的C10orf54介导的疾病的检测和诊断。在一个实施方案中，诊断包括：a)向受试者施用(例如，胃肠外、皮下或腹膜内)有效量的结合C10orf54抗原的标记抗体；b)施用后等待一定的时间间隔，以允许标记的抗体优先集中在受试者中表达C10orf54抗原的位点(并且未结合的标记分子被清除到背景水平)；c)确定背景水平；和d)检测受试者中标记的抗体，从而高于背景水平的标记抗体的检测表明受试者患有C10orf54介导的疾病。可以通过各种方法确定背景水平，包括将检测到的标记分子的量与先前为特定系统确定的标准值进行比较。
本领域将理解，受试者的大小和所使用的成像系统将确定需要产生诊断图像的成像部分的量。对于人受试者，在放射性同位素部分的情况下，注射的放射性量通常在99Tc的约5至20毫居的范围。标记的抗体然后将优先积聚在含有特异性蛋白的细胞的位置。体内肿瘤成像描述于S.W.Burchiel等人，“Immunopharmacokinetics of RadiolabeledAntibodies and Their Fragments”(Tumor Imaging：The Radiochemical Detection ofCancer，S.W.Burchiel和B.A.Rhodes编，Masson Publishing Inc.(1982)中的第13章)。
根据几个变量，包括使用的标记类型和施用模式，允许标记的抗体优先集中在受试者中的位点以及让未结合的标记的抗体清除至背景水平的施用后时间间隔，是6至48小时或6至24小时或6至12小时。在另一个实施方案中，施用后的时间间隔为5至20天或5至10天。
在一个实施方案中，通过重复用于诊断C10orf54介导的疾病的方法来进行C10orf54介导的疾病的监测，例如初次诊断后一个月、初次诊断后6个月、初次诊断后1年等。
使用本领域已知的用于体内扫描的方法可以在受试者中检测到存在标记的分子。这些方法取决于所用的标记类型。技术人员将能够确定检测特定标记的适当方法。可用于本文提供的诊断方法的方法和装置包括但不限于计算机断层扫描(CT)、全身扫描如位置发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)和超声检查。
在一个具体的实施方案中，分子用放射性同位素进行标记，并且在患者中使用辐射响应外科手术设备进行检测(Thurston等人，美国专利号5,441,050)。在另一个实施方案中，分子用荧光化合物进行标记，并且在患者中使用荧光响应扫描设备进行检测。在另一个实施方案中，分子用正电子发射金属进行标记，并且在患者中使用正电子发射断层扫描进行检测。在另一个实施方案中，分子用顺磁性标记进行标记，并在患者中使用磁共振成像(MRI)进行检测。
生产抗体的方法
可以通过本领域已知用于合成抗体的任何方法生产本文提供的结合抗原的抗体，特别是化学合成或重组表达技术。除非另有说明，本公开的实践使用分子生物学、微生物学、遗传分析、重组DNA、有机化学、生物化学、PCR、寡核苷酸合成和修饰、核酸杂交和本领域技术人员的相关领域的常规技术。这些技术在本文引用的参考文献中有描述，并在文献中得到充分解释。参见例如，Maniatis等人(1982)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Sambrook等人(1989)，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Sambrook等人(2001)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons(1987以及年度更新)；Current Protocols in Immunology，John Wiley&Sons(1987以及年度更新)Gait(编)(1984)Oligonucleotide Synthesis：A Practical Approach，IRL Press；Eckstein(编)(1991)Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach，IRLPress；Birren等人(编)(1999)Genome Analysis：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press。
可以通过本领域熟知的各种方法生产结合抗原的多克隆抗体。例如人抗原可以施用于各种宿主动物，包括但不限于兔、小鼠、大鼠等以诱导产生含有特异于人抗原的多克隆抗体的血清。可以使用各种佐剂来增加免疫应答，这取决于宿主物种，并且包括但不限于弗氏(完全和不完全)、矿物凝胶如氢氧化铝、表面活性物质如溶血卵磷脂、普流尼克(pluronic)多元醇、聚阴离子、肽、油乳剂、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanins)、二硝基苯酚和潜在有用的人佐剂如BCG(卡介苗)和小棒状杆菌(corynebacteriumparvum)。这样的佐剂也是本领域熟知的。
可以使用本领域已知的多种技术制备单克隆抗体，包括使用杂交瘤、重组和噬菌体展示技术或其组合。例如，可以使用杂交瘤技术来生产单克隆抗体，包括本领域已知的那些，以及例如在Harlow等人Antibodies：A Laboratory Manual(Cold Spring HarborLaboratory Press第二版1988)；Hammerling等人，在Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas中563 681(Elsevier，N.Y.1981)中教导的那些(参考文献其全部内容通过引用并入)。本文所用的术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术生产的抗体。生产单克隆抗体的其它示例性方法在本文其它地方讨论，比如例如使用KM小鼠TM。在本文实施例中提供了生产单克隆抗体的其它示例性方法。
使用杂交瘤技术而生产和筛选特异性抗体的方法是本领域常规的并且是众所周知的。简言之，可以用C10orf54抗原免疫小鼠，并且一旦检测到免疫应答，例如在小鼠血清中检测到特异于C10orf54抗原的抗体，则收获小鼠脾脏并分离脾细胞。然后通过熟知技术将脾细胞融合到任何适合的骨髓瘤细胞，例如从ATCC获得的细胞系SP20的细胞。通过有限稀释选择和克隆杂交瘤。
另外，RIMMS(重复免疫多位点)技术可用于免疫动物(Kilptrack等人，1997Hybridoma 16：381-9，其全部内容通过引用并入)。然后通过本领域已知的方法分析杂交瘤克隆中分泌能够结合给定多肽的抗体的细胞。可以通过用阳性杂交瘤克隆免疫小鼠来产生通常含有高水平抗体的腹水。
因此，本文还提供了通过培养分泌本文提供的修饰抗体的杂交瘤细胞生产抗体的方法，其中在某些实施方案中，通过将从用C10orf54抗原免疫的小鼠中分离的脾细胞与骨髓瘤细胞进行融合产生杂交瘤，然后筛选融合所得的杂交瘤，获得分泌能够结合C10orf54抗原的抗体的杂交瘤克隆。
可以通过本领域技术人员已知的任何技术产生识别特异性C10orf54抗原的抗体片段。例如，使用酶如木瓜蛋白酶(产生Fab片段)或胃蛋白酶(产生F(ab′)2片段)通过蛋白水解切割免疫球蛋白分子产生本文提供的Fab和F(ab′)2片段。F(ab′)2片段含有可变区、轻链恒定区和重链的CH1结构域。此外，本文提供的抗体也可以使用本领域已知的各种噬菌体展示方法产生。
例如，也可以使用各种噬菌体展示方法产生抗体。在噬菌体展示方法中，功能性抗体结构域展示在携带编码它们的多核苷酸序列的噬菌体颗粒的表面上。特别地，从动物cDNA文库(例如受影响组织的人或者鼠科cDNA文库)扩增编码VH和VL结构域的DNA序列。通过PCR将编码VH和VL结构域的DNA与scFv接头重组在一起，并克隆到噬菌粒载体中。载体电穿孔至大肠杆菌中，大肠杆菌用辅助噬菌体感染。这些方法中使用的噬菌体通常是丝状噬菌体，包括fd和M13，VH和VL结构域通常与噬菌体基因III或者基因VIII重组融合。表达结合特定抗原的抗原结合结构域的噬菌体，可以用抗原进行选择或者鉴定，例如使用标记的抗原、或结合至或捕获至固体表面或珠粒的抗原。可用于制备本文提供的抗体的噬菌体展示方法的示例包括Brinkman等人，1995，J.Immunol.Methods 182：41-50；Ames等人，1995，J.Immunol.Methods 184：177-186；Kettleborough等人，1994，Eur.J.Immunol.24：952-958；Persic等人，1997，Gene 187：9-18；Burton等人，1994，Advances in Immunology 57：191-280；PCT申请号PCT/GB91/O1134；国际公开号WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO 93/11236、WO 95/15982、WO 95/20401以及WO97/13844；以及美国专利号5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743以及5,969,108中公开的那些；各自的全部内容通过引用并入本文。
如上述参考文献所述，噬菌体选择后，可以分离来自噬菌体的抗体编码区，并用于生产全抗体，包括人抗体或者其任何其它所需的抗原结合片段，并在任何所需宿主中表达，包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌，例如，如下所述。也可以使用重组生产Fab、Fab′和F(ab′)2片段的技术，使用本领域已知的方法，例如PCT公开号WO 92/22324；Mullinax等人，1992，BioTechniques 12(6)：864-869；Sawai等人，1995，AJRI 34：26-34；以及Better等人，1988，Science 240：1041-1043中公开的那些(参考文献其全部内容通过引用并入本文)。
为了产生全抗体，包括VH或VL核苷酸序列、限制性位点和保护限制性位点的侧翼序列的PCR引物，可用于扩增scFv克隆中的VH或VL序列。利用本领域技术人员已知的克隆技术，PCR扩增的VH结构域可以克隆到表达VH恒定区例如人γ4恒定区的载体中，并且PCR扩增的VL结构域可以克隆到表达VL恒定区例如人κ或λ恒定区的载体中。VH和VL结构域也可以克隆到表达必要恒定区的一个载体中。然后使用本领域技术人员已知的技术，将重链转化载体和轻链转化载体共转染入细胞系以产生表达全长抗体(例如IgG)的稳定或瞬时细胞系。
对于一些用途，包括抗体在人中的体内用途以及体外检测分析，人或者嵌合抗体都可以使用。完全人抗体对于人受试者的治疗性治疗是特别需要的。人抗体可以通过本领域已知的各种方法制备，包括上述使用源自人免疫球蛋白序列的抗体文库的噬菌体展示方法。另见美国专利号4,444,887和4,716,111；和国际公开号WO 98/46645、WO 98/50433、WO98/24893、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735和WO 91/10741；其各自全部内容通过引用并入本文。
在具体实施方案中，制备人抗体。人抗体和/或完全人抗体可以使用本领域已知的任何方法制备，包括本文提供的实施例。例如，不能表达功能性内源性免疫球蛋白但可以表达人免疫球蛋白基因的转基因小鼠。例如，人重链和轻链免疫球蛋白基因复合物可以随机引入或通过同源重组引入小鼠胚胎干细胞。或者，除了人重链和轻链基因以外，人可变区、恒定区和多样性区可以被引入小鼠胚胎干细胞。通过同源重组，随着人免疫球蛋白基因座的引入，可以单独或者同时使得小鼠重链和轻链免疫球蛋白基因丧失功能。尤其是，JH区的纯合缺失可防止内源性抗体产生。将修饰的胚胎干细胞扩增并显微注射到胚泡中以产生嵌合小鼠。然后繁殖嵌合小鼠以产生表达人抗体的纯合后代。以正常方式用选定的抗原例如多肽的全部或部分去免疫转基因小鼠。使用常规杂交瘤技术可以从免疫的转基因小鼠获得针对抗原的单克隆抗体。转基因小鼠携带的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化期间重排，随后进行类别切换和体细胞突变。因此，使用这种技术可以产生治疗上有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗体。关于生产人抗体的该技术的概述，参见Lonberg和Huszar(1995，Int.Rev.Immunol.13：65-93)。关于生产人抗体和人单克隆抗体的这种技术的详细讨论以及生产这种抗体的规程，参见例如PCT公开号WO 98/24893、WO 96/34096和WO 96/33735；以及美国专利号5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318和5,939,598，通过引用其全部内容并入本文。本文实施例中详细描述了其它方法。此外，比如Abgenix，Inc.(Freemont，CA)和Genpharm(San Jose，CA)的公司，使用与上述类似的技术，可以参与提供针对所选抗原的人抗体。
嵌合抗体是这样的分子，在其中抗体的不同部分衍生自不同免疫球蛋白分子。用于生产嵌合抗体的方法是本领域已知的。参见例如Morrison，1985，Science 229：1202；Oi等人，1986，BioTechniques 4：214；Gillies等人，1989，J.Immunol.Methods 125：191-202；和美国专利号5,807,715、4,816,567、4,816,397和6,331,415，其全部内容通过引用并入本文。
人源化抗体是这样的一种抗体或其变体或片段，其能够结合预定的抗原，并且其包含基本上具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的框架区和具有基本上非人免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。人源化抗体包含基本上全部至少一个、通常两个可变结构域(Fab、Fab′、F(ab′)2、Fabc、Fv)，其中全部或基本上全部CDR区对应于非人免疫球蛋白(例如，供体抗体)的那些，以及全部或者基本上全部框架区是人免疫球蛋白一致性序列的那些。在某些实施方案中，人源化抗体还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白。通常，抗体将含有轻链以及至少重链的可变结构域。抗体还可以包含重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。人源化抗体可以选自任何一类免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。通常，恒定结构域是补体固定恒定结构域，如果希望人源化抗体显示出细胞毒活性，则类别通常是IgG1。如果这种细胞毒活性不是所期望的，则恒定结构域可以是IgG2类别的。可在某些实施方案中使用的VL和VH恒定结构域的示例包括但不限于Johnson等人(1997)J.Infect.Dis.176，1215-1224中描述的C-κ和C-γ-1(nG1m)以及美国专利号5,824,307中描述的那些。人源化抗体可以包含来自不止一类别或同种型的序列，并且选择特定的恒定结构域以优化所需的效应功能在本领域普通技术范围内。人源化抗体的框架和CDR区不一定与亲本序列精确对应，例如，供体CDR或者一致性框架可以通过取代、插入或删除至少一个残基进行诱变，以使CDR或者框架残基在该位点不对应着一致性或输入抗体。然而，这种突变不是广泛的。通常，至少75％、更常见的是90％或者大于95％的人源化抗体残基与亲本FR和CDR序列相对应。可以使用本领域已知的多种技术制备人源化抗体，包括但不限于CDR-接枝(欧洲专利号EP 239,400；国际公开号WO 91/09967；和美国专利号5,225,539、5,530,101和5,585,089)、镶面(veneering)或重铺(resurfacing)(欧洲专利EP 592,106和EP 519,596；Padlan，1991，Molecular Immunology28(4/5)：489-498；Studnicka等人，1994，Protein Engineering 7(6)：805-814；和Roguska等人，1994，PNAS 91：969-973)、链改组(美国专利号5,565,332)和在例如美国专利号6,407,213、美国专利号5,766,886、WO 9317105、Tan等人，J.Immunol.169：1119 25(2002)、Caldas等人，Protein Eng.13(5)：353-60(2000)、Morea等人，Methods 20(3)：267 79(2000)、Baca等人，J.Biol.Chem.272(16)：10678-84(1997)、Roguska等人，Protein Eng.9(10)：895 904(1996)、Couto等人，Cancer Res.55(23增刊)：5973s-5977s(1995)、Couto等人，Cancer Res.55(8)：1717-22(1995)、Sandhu JS，Gene 150(2)：409-10(1994)和Pedersen等人，J.Mol.Biol.235(3)：959-73(1994)中公开的技术。另见美国专利公开号US2005/0042664A1(2005年2月24日)，其全部内容通过引用并入本文。通常，框架区中的框架残基将被来自CDR供体抗体的相应残基取代以改变(例如，改善)抗原结合。这些框架取代通过本领域熟知的方法来鉴定，例如通过建立CDR和框架残基相互作用的模型以鉴定对于抗原结合重要的框架残基，以及进行序列比较以鉴定在特定位置处的异常框架残基(参见例如Queen等人，美国专利号5,585,089；和Reichmann等人，1988，Nature 332：323，其全部内容通过引用并入本文)。
可以通过本领域熟知的方法生产单结构域抗体，例如缺少轻链的抗体。参见Riechmann等人，1999，J.Immunol.231：25-38；Nuttall等人，2000，Curr.Pharm.Biotechnol.1(3)：253-263；Muylderman，2001，J.Biotechnol.74(4)：277302；美国专利号6,005,079；和国际公开号WO 94/04678、WO 94/25591和WO 01/44301，其全部内容通过引用并入本文。
此外，使用本领域技术人员熟知的技术，结合C10orf54抗原的抗体又可用于产生“模拟”抗原的抗独特型抗体(参见，例如，Greenspan&Bona，1989，FASEB J.7(5)：437-444；和Nissinoff，1991，J.Immunol.147(8)：2429-2438)。
编码抗体的多核苷酸
本文还提供了多核苷酸，其包含编码本文提供的抗体的核苷酸序列，所述抗体与C10orf54(例如，C10orf54多肽、C10orf54多肽片段、C10orf54表位)结合。本文还提供多核苷酸，其在高度严格的、中等的或较低严格的杂交条件下，例如如上定义的，与编码本文提供的抗体或修饰抗体的多核苷酸杂交。
在某些实施方案中，本文提供的核酸分子包含或由以下组成：编码本文公开的VH和/或VL氨基酸序列的核酸序列或其任何组合(例如，作为编码本文提供的抗体的核苷酸序列抗体，例如全长抗体、抗体重链和/或轻链、或者本文提供的单链抗体)。
抗体的重组表达
重组表达本文提供的结合C10orf54抗原的抗体(例如，本文提供的全长抗体、抗体重链和/或轻链、或者单链抗体)需要构建含有编码抗体的多核苷酸的表达载体。一旦获得了编码抗体分子、抗体重链或轻链或其片段(如含有重链和/或轻链可变结构域)的多核苷酸，则使用本领域熟知的技术通过重组DNA技术生产用于抗体分子生产的载体。因此，本文描述了通过表达包含抗体编码核苷酸序列的多核苷酸，来制备蛋白的方法。本领域技术人员熟知的方法可用于构建含有抗体编码序列和适当的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括例如体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。因此，本文还提供可操作地连接至启动子的可复制载体，其包含编码本文提供的抗体分子、抗体重链或者轻链、抗体重链或者轻链可变结构域或其片段、或者重链或轻链CDR的核苷酸序列。这样的载体可以包括编码抗体分子的恒定区的核苷酸序列(参见例如国际公开号WO 86/05807和WO 89/01036；和美国专利号5,122,464)，并且抗体的可变结构域可以克隆到这样的载体中，用于表达整个重链、整个轻链、或者整个重链和轻链。
通过常规技术将表达载体转移到宿主细胞，转染的细胞然后通过常规技术培养以产生本文提供的抗体。因此，本文还提供了宿主细胞，其含有编码本文提供的抗体或其片段、或其重链或轻链或其片段、或本文提供的单链抗体的多核苷酸，所述多核苷酸可操作地与异源启动子连接。在表达双链抗体的某些实施方案中，编码重链和轻链的载体可以在宿主细胞中共表达，用于表达整个免疫球蛋白分子，如下所述。
多种宿主表达载体系统可以用来表达本文提供的抗体(参见例如美国专利号5,807,715)。这种宿主表达系统代表着载体，通过载体可以产生和随后纯化的感兴趣的编码序列，但也可以代表细胞，当用适当的核苷酸编码序列转化或转染时，原位表达本文提供的抗体。这些包括但不限于微生物，比如转化有含抗体编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体的细菌(例如，大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis))；转化有含抗体编码序列的重组酵母表达载体的酵母(例如，毕赤酵母(Saccharomyces Pichia))；感染有含抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)的昆虫细胞系统；感染有含抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如花椰菜花叶病毒、CaMV；烟草花叶病毒、TMV)或者转化有含抗体编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)的植物细胞系统；或者携带重组表达构建物的哺乳动物细胞系统(例如，COS、CHO、BHK、293、NS0和3T3细胞)，其中重组表达构建物含有源自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如金属硫蛋白启动子)或来自哺乳动物病毒的启动子(例如，晚期腺病毒启动子；痘苗病毒7.5K启动子)。在某些实施方案中，细菌细胞如大肠杆菌(Escherichia coli)或真核生物细胞，尤其是用于表达整个重组抗体分子的那些，用于表达重组抗体分子。例如，哺乳动物细胞，例如结合有载体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)是抗体有效的表达系统，其中载体例如来自人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件(Foecking等人，1986，Gene 45：101；以及Cockett等人，1990，Bio/Technology 8：2)。在具体实施方案中，在CHO细胞中生产本文提供的抗体。在一个具体实施方案中，表达编码本文提供的与C10orf54抗原结合的抗体的核苷酸序列，其受到组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子的调节。
在细菌系统中，可以根据待表达的抗体分子的预期用途，而有利地选择许多表达载体。例如，当要生产大量的这种抗体时，用于产生抗体分子的药物组合物时，则需要指导易纯化的融合蛋白产物的高水平表达的载体。这样的载体包括但不限于大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等人，1983，EMBO 12：1791)，其中抗体编码序列可以在框内单独与lac Z编码区一起连接到载体中，从而生产融合蛋白；pIN载体(Inouye&Inouye，1985，NucleicAcids Res.13：3101-3109；Van Heeke&Schuster，1989，J.Biol.Chem.24：5503-5509)等。pGEX载体也可用于表达作为与谷胱甘肽5转移酶(GST)的融合蛋白的外源多肽。通常这种融合蛋白是可溶性的，可以通过吸附和结合到基质谷胱甘肽琼脂糖珠上随后在游离谷胱甘肽存在下进行洗脱，而容易地从裂解细胞中得以纯化。pGEX载体经设计而包括凝血酶或因子Xa蛋白酶切割位点，使得克隆的靶基因产物可以从GST部分释放。
在昆虫系统中，将苜蓿尺蠖(Autographa Californica)核型多角体病毒(AcNPV)用作表达外源基因的载体。病毒在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞中生长。抗体编码序列可以单独克隆到病毒的非必需区域(例如多角体蛋白基因)中，并置于AcNPV启动子(例如多角体蛋白启动子)的控制下。
在哺乳动物宿主细胞中，可以使用许多基于病毒的表达系统。在将腺病毒用作表达载体时，感兴趣的抗体编码序列可以连接到腺瘤病毒转录/翻译控制复合物，例如晚期启动子和三联前导序列(tripartite leader sequence)。然后可以通过体外或体内重组将该嵌合基因插入腺病毒基因组。插入病毒基因组的非必需区域(例如，区域E1或E3)将产生有活力并且能够在受感染宿主中表达抗体分子的重组病毒(例如参见Logan&Shenk，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8 1：355-359)。也可能需要特异性起始信号用于插入的抗体编码序列的有效翻译。这些信号包括ATG起始密码子和相邻的序列。此外，起始密码子必须与所需编码序列的阅读框符合，以确保整个插入的翻译。这些外源翻译控制信号和起始密码子可以是各种起源，无论天然的还是合成的。可以通过纳入适当的转录增强子元件、转录终止子等来增强表达效率(参见例如Bittner等人，1987，Methods in Enzymol.153：51-544)。
此外，可以选择调节插入序列的表达、或者以所需的特定方式修饰和加工基因产物的宿主细胞株。蛋白产物的这种修饰(如糖基化)和加工(例如切割)对于蛋白的功能可能是重要的。不同的宿主细胞具有特征性的且特异性的蛋白和基因产物的翻译后加工和修饰的机制。可以选择适当的细胞系或者宿主系统来确保表达的外源蛋白的正确修饰和加工。为此，可以使用具有适当加工初级转录物、基因产物的糖基化和磷酸化的细胞机制的真核宿主细胞。这样的哺乳动物宿主细胞包括但不限于CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、NS0(不会内源性产生任何免疫球蛋白链的鼠科骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。在具体实施方案中，在哺乳动物细胞例如CHO细胞中生产本文提供的完全人单克隆抗C10orf54抗体。
为了长期高产量的生产重组蛋白，稳定的表达是有用的，但并不是绝对的。例如，可以工程改造稳定表达抗体分子的细胞系。无需使用含有病毒复制起点的表达载体，宿主细胞可以转化有受到适当的表达控制元件(例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)控制的DNA和选择性标记。
引入外源DNA后，可以在加富介质(enriched media)中让工程化的细胞生长1-2天，然后转移到选择性介质中。重组质粒中的选择性标记赋予对选择的抗性，并允许细胞将质粒稳定地整合到其染色体中，并生长以形成聚点(foci)，其又可被克隆并扩增到细胞系中。这种方法可有利地用于表达抗体分子的工程化细胞系。这样的工程化细胞系特别用于筛选和评估与抗体分子直接或间接相互作用的组合物。
可以使用许多选择系统，包括但不限于单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人，1977，Cell 11：223)、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Szybalska&Szybalski，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48：202)和腺嘌呤磷酸核糖转移酶(Lowy等人，1980，Cell 22：8-17)基因分别用于tk-、hgprt-或者aprt-细胞。此外，抗代谢物抗性也可用作以下基因的选择基础：dhfr，其赋予对氨甲蝶呤的抗性(Wigler等人，1980，Natl.Acad.Sci.USA 77：357；O’Hare等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：1527)；gpt，其赋予对霉酚酸的抗性(Mulligan&Berg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：2072)；neo，其赋予对氨基糖苷G-418的抗性(Wu和Wu，1991，Biotherapy 3：87-95；Tolstoshev，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596；Mulligan，1993，Science 260：926-932；以及Morgan和Anderson，1993，Ann.Rev.Biochem.62：191-217；1993年，五月，TIB TECH 11(5)：155-215)；以及hygro，其赋予对潮霉素的抗性(Santerre等人，1984，Gene 30：147)。重组DNA技术的领域中通常已知的方法可以常规地用来选择所需的重组克隆，并且这种方法描述于例如Ausubel等人(编)，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons，NY(1993)；Kriegler，Gene Transfer and Expression，A Laboratory Manual，Stockton Press，NY(1990)；以及Dracopoli等人(编)，Current Protocols in Human Genetics，John Wiley&Sons，NY(1994)第12和13章中；Colberre-Garapin等人，1981，J.Mol.Biol.150：1，其全部内容通过引用并入本文。
可以通过载体扩增来增加抗体分子的表达水平(综述参见Bebbington和Hentschel，The use of vectors based on gene amplification for the expressionof cloned genes in mammalian cells in DNA cloning，第三卷(Academic Press，NewYork，1987))。当表达抗体的载体系统中的标记是可扩增的时，增加宿主细胞培养物中存在的抑制剂水平将增加标记基因的拷贝数。由于扩增区与抗体基因相关，抗体的生产也将增加(Crouse等人，1983，Mol.Cell.Biol.3：257)。
宿主细胞可以采用本文提供的两个表达载体共转染，编码重链衍生多肽的第一载体和编码轻链衍生多肽的第二载体。两个载体可以含有相同的选择性标记，使得能够同样地表达重链和轻链多肽。或者，可以使用单个载体编码并且能够表达重链和轻链多肽。在这种情况下，轻链应该放置在重链之前，以避免过量的毒性游离重链(Proudfoot，1986，Nature 322：52和Kohler，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：2197-2199)。重链和轻链的编码序列可以包含cDNA或者基因组DNA。
一旦通过重组表达生产抗体，可以通过任何本领域已知的用于纯化免疫球蛋白分子的方法例如通过色谱法(例如离子交换、亲和，特别是通过对蛋白A后的特异性抗原的亲和、和尺寸柱色谱法)、离心、溶解度差异、或者通过任何其它用于纯化蛋白的标准技术，来纯化蛋白。此外，本文提供的抗体可以融合到本文描述的或本领域已知的异源多肽序列从而方便纯化。
试剂盒
本文还提供包含一个或更多个容器的药物包或者试剂盒，其中所述容器中填充有一种或更多种本文提供的药物组合物的成分，如本文提供的一种或更多种抗体。任选地，与这种容器相关联的，可以是由管理药物或生物制品制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映了对于人的施用得到制造、使用或销售机构的批准。在一些实施方案中，试剂盒包含包装插入物。术语“包装插入物”用于指通常包含在治疗产品商业包装中的说明，其中含有有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或关于使用这些治疗产品的警告以及使用说明书。
本文还提供了可用于上述方法的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒在一个或更多个容器中包含本文提供的抗体，例如分离的抗体。在一个具体实施方案中，本文提供的试剂盒含有基本上分离的C10orf54抗原作为对照。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒进一步包含对照抗体，其不与C10orf54抗原反应。在另一个具体实施方案中，本文提供的试剂盒含有检测修饰的抗体与C10orf54抗原结合的手段(例如，抗体可以缀合到可检测的底物上，例如荧光化合物、酶底物、放射性化合物或发光化合物，或者识别第一抗体的第二抗体可以缀合到可检测的底物上)。在具体实施方案中，试剂盒可以包括重组生产的或化学合成的C10orf54抗原。试剂盒中提供的C10orf54抗原也可以附着到固体支持物上。在更具体的实施方案中，上述试剂盒的检测手段包括附着有C10orf54抗原的固体支持物。这种试剂盒还可以包含非附着的报告分子标记的抗人抗体。在这个实施方案中，抗体与C10orf54抗原的结合，可以通过报告分子标记的抗体的结合来检测。
通过说明性的方式，而非限制的方式，提供以下实施例。
实施例
实施例1-鉴定急性骨髓性白血病(AML)肿瘤细胞表面上的C10ORF54
总共14份来自AML患者的新鲜骨髓单核细胞(BMMC)获自AllCells，另外16份冷冻的患者样品来自Fred Hutchinson癌症研究中心(FHCRC)。作为对照，分析了来自健康供体的16份新鲜BMMC样品。为了监测个体的AML样品的质量，进行AML母细胞的苏木精和伊红染色，或者使用流式细胞术/FACS分析来监测AML标记物的表达。优化样品处理，以便在样品分离期间最大限度地维持细胞活力。确定AML样品的最佳标记时间以允许有效标记而不损害细胞完整性。
使用表面标记的抗原谱(sTAg)鉴定和定量样品中细胞表面蛋白库的谱。与完整原发性AML肿瘤细胞的细胞膜相关的蛋白细胞外结构域，进行化学标记，然后使用固相亲和树脂来色谱富集标记的蛋白。如下所述进行质谱分析之前，洗脱的蛋白在-80℃储存。
通过sTAg方法富含的蛋白，使用高分辨率的鸟枪法液相色谱串联质谱法(MS)进行鉴定和定量。混合的ThermoFisher LTQ-ORBITRAP VELOS质谱仪将线性离子阱的灵敏度与革命性轨道阱质量分析仪所赋予的高分辨率和质量精度相结合(Olsen等人，Mol.CellProteomics 8：2759-2769，2009)，与纳流液相色谱仪联用，这种质谱仪用于基于鸟枪法的自下而上(bottoms-up)蛋白质组学中以确定AML细胞表面富集馏分中蛋白的身份和定量丰度测量(Yates等人，Annu.Rev.Biomed.Eng.11：49-79，2009)。通过在线的纳流液相色谱，将来自富集的表面蛋白的胰蛋白酶消化物通过疏水性进行分离作为肽的质量，并通过质谱仪动态记录片段化模式。为了确定肽和蛋白的身份，使用在快速处理的Sorcerer 2平台(Lundgren等人，Curr.Protoc.Bioinformatics，第13章：13.3单元，2009)上执行的SEQUEST算法来处理原始MS数据，以确定实验片段化模式和人类蛋白组中所虚拟测定的那些模式之间的最佳拟合匹配。所得匹配使用PEPTIDEPROPHET(Keller等人，Anal.Chem.74：5383-5392，2002)和PROTEINPROPHET(Nesvizhskii等人，Anal.Chem.75：4646-4658，2003)算法进行统计学验证，如在SCAFFOLD软件(蛋白质组学软件)中所实现的，以确保最低的可能的错误发现率(FDR)，并且因此在候选库中仅纳入被强烈鉴定的蛋白。
使用光谱计数法确定sTAg样品中鉴定的蛋白的相对定量水平(Neilson等人，Proteomics 11：535-553，2011综述)。光谱计数基于经验性证明，其中与来自各蛋白的肽相关的指定(积极鉴定的)光谱的数量，与原始混合物中该蛋白的相对丰度强烈相关(Liu等人，Anal.Chem.76：4193-4201，2004)。鉴定的肽的光谱计数获自SCAFFOLD软件程序，该程序显示、分类和过滤SEQUEST检索的质谱数据的结果。原始光谱计数转换为归一化光谱丰度因子百分比(％NSAF)值(Zybailov等人，J.Proteome Res.5：2339-2347，2006)，以解释蛋白长度的差异和总蛋白浓度的变异性。用定量FACS分析作为原发性肿瘤细胞表面表达的基于sTAg质谱的蛋白质组谱的独立外部确认性测量，使用选择的单克隆抗体来验证蛋白质组学测量(参见例如实施例2)。
使用sTAg分析，具有SEQ ID NO：1080氨基酸序列的C10orf54鉴定出存在于AML肿瘤细胞的表面。如图1A所示，sTAg方法在30个原发性AML样品中的7个鉴定了C10orf54，中位数％NSAF为0.06。最为对照，在来自健康供体的任何16个BMMC样品中未检测到C10orf54。在30个AML样品中的11个中鉴定了AML基准CD33，中位数％NSAF为0.07，16个正常BMMC样品中有4个具有0.05的中位数％NSAF。图1B显示了图1A所示的sTAg样品的一个子集。基于该分析，在患者来源的AML标本中C10orf54似乎与CD33具有可比较的表达，并且相对于有关的正常对照，在相当一部分AML患者上表达。
实施例2-C10ORF54的表达
A.AML中的表达
使用抗C10orf54抗体，用按照实施例1所述获得的23个原发和3个正常BM-MNC样品进行流式细胞术研究，以分析AML中C10orf54的表达谱。抗体用AF647或AF488荧光染料标记。对细胞计数，并以500000细胞/染色进行使用，重新悬浮于FACS缓冲液中：RPMI、4％HIFBS、0.02％NaN3。将抗体在黑暗中室温孵育15分钟，然后在MACSQuant(MiltenylBiotec，Auburn，CA)仪器上进行分析。使用FLOWJO(TreeStar，Ashland，OR)软件进行数据分析。抗C10orf54抗体76E1获得的FACS分析结果如图2所示。
B.正常组织相对于肿瘤组织中的表达
进行组织微阵列(TMA)研究以确定各种人正常和肿瘤组织中C10orf54的蛋白表达。
使用各种福尔马林固定的石蜡包埋的组织，包括获自美国Biomax(Rockville，MD)和Protein Biotechnologies(Ramona，CA)的TMA。福尔马林固定的石蜡包埋的转染有C10orf54的肉瘤细胞、肉瘤亲本细胞和人胎盘细胞作为阳性和阴性对照。抗C10orf54抗体(Novus Biologicals(Littleton CO80120)Cat#NBP1-88967 C10orf54/B7-H5/PD-1H)以1∶150的稀释度与柠檬酸盐缓冲液pH6.0一起用于抗原恢复。
使用Dako Autostainer(Dako North America，Carpenteria，CA93013)在室温下进行免疫组织化学染色，每个步骤之间用PBS洗涤。
正常组织C10orf54的表达主要限于大多数评价的正常组织中的免疫细胞。尽管在较高放大倍数下观察到CNS组织中的C10orf54阳性血管，C10orf54的表达似乎出现在血管周围细胞(周皮细胞(pericytes))和免疫细胞上。胎盘滋养细胞对C10orf54是强阳性的。唯一观察到C10orf54阳性表达的上皮组织是反应性扁桃体。然而，这种阳性表达可能是由于大量阳性淋巴细胞数量迁移至(trafficking through)上皮。阴性组织包括肾小球、小管和导管、肝细胞和窦、肺泡和支气管、胰岛和腺泡、心肌、前列腺、卵巢、结肠隐窝、胃腺和上皮、皮肤腺和上皮、胸腺、子宫、肾上腺、骨骼肌、CNS神经元、膀胱上皮、和大血管。
因此，总之，正常组织TMA研究显示胎盘滋养细胞阳性染色最强，小肠(固有层(lamina propria))、脾、扁桃体、输尿管和肺中有阳性的免疫细胞。
肿瘤组织TMA研究令人惊奇地显示C10orf54阳性细胞存在于超过99％的伴有炎症的肿瘤中。这些结果总结在表34中。
表34
N/A*-不适用，因为炎症不存在。
**伴有炎症的小细胞肺癌样品对于C10orf54呈现阴性。因此，总之，在很多肿瘤类型中，肿瘤组织中C10orf54的表达位于炎症性免疫细胞中。
C.髓系衍生抑制细胞(MDSC)中的表达
如下所述进行流式细胞术研究，以确定来自健康供体的纯化人外周血单核细胞(PBMC)中MDSC亚群(CD11b+白细胞)中的C10orf54表达水平。使用标记的单克隆抗体76E1在下列MDSC群体中评估和定量表达：单核细胞(CD11b+/CD14+/HLA-DR-)、粒细胞(CD11b+/CD15+/HLA-DR-)和未成熟的骨髓细胞(CD11b+/CD15-/HLA-DR-)。这些实验中使用的PBMC样品获自ALLCELLS(Emeryville，CA)。
抗体克隆76E1用Alexa Fluor 647进行标记。制备PBMC样品并用LIVE/DEADYellow(LDY)进行标记。将100μl(1E6细胞)加入到以下：FcR阻断试剂，人；谱系标记物；CD11b-PE；CD14-APC-Cy7；CD15-PerCP-Cy5.5；HLA-DR-PE-Cy7和1μg标记的76E1-AF647抗体。在4℃下在黑暗中孵育30分钟后，洗涤样品并分析。
在MACSQuant分析仪上计算每个样品的中值荧光强度(MFI)。为了确定C10orf54拷贝数，使用Quantum Simply Cellular抗小鼠IgG试剂盒(Bangs Laboratories，815B)。
在图26A中总结了三个MDSC亚群中发现的76E1-AF-647+细胞的百分比。类似地，每个MDSC亚群的C10orf54拷贝数总结在图26B中。
使用上述分析，可以鉴定Lin-/CD11b+白细胞和MDSC亚群，这表明单核细胞MDSC群体在健康PBMC样品中表现出最高水平的C10orf54表达。
D.在CD4+/CD25+T细胞中的表达
如上所述进行流式细胞术研究，以确定在人PBMC中发现的初始CD4+/CD25+T细胞中的C10orf54表达水平。如上所述，使用标记的单克隆抗体76E1评估和定量表达。使用人CD4+/CD25+调节性T细胞分离试剂盒(Miltenyi-Biotec，130-091-301)分离CD4+/CD25+T细胞。分析各分离阶段的等份(PBMC，CD4+T细胞，CD4+/CD25+T细胞)的C10orf54表达。使用QuantumSimply Cellular抗小鼠IgG试剂盒(Bangs Laboratories，815B)对MFI值进行定量。从ALLCELLS获得人PBMC样品以评估该方法。
上述分析表明，C10orf54在CD4+/CD25+T细胞中表达最低。
E.人黑素瘤中的表达
如下所述进行免疫组织化学(IHC)染色和免疫荧光(IF)双染色研究以确定人黑素瘤肿瘤样品中的C10orf54表达，并评估大量细胞亚型(巨噬细胞、骨髓细胞、T细胞和肿瘤细胞)。
评估三种不同的黑素瘤：两种软组织皮肤黑素瘤(M113044和OD41239)和一种转移至淋巴结的转移性黑素瘤(WD-12972)。一个软组织黑素瘤样品(OD41239)＞90％肿瘤，而其它软组织黑素瘤和转移至淋巴结的黑素瘤(LN)具有强的炎症反应，且存在较少的肿瘤细胞。
在下表35中概述本研究中使用的抗体。在黑素瘤细胞中优先高表达的Gp100，也使用IHC在每个黑素瘤组织中进行染色，以确定组织样品中肿瘤细胞的数量和C10orf54阳性肿瘤细胞的程度。
表35
＊Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc
对于IF双染色，将8μm冷冻的低温恒温器切片固定在75％200纯度(proof)的乙醇和25％丙酮中5分钟。将一抗混合物(在Dako稀释液cat#S3022中稀释的2种不同种类；根据表35进行稀释)加入到样品中并孵育1小时。然后以1∶200的比例加入二抗，孵育30分钟。加入带有Prolong Gold+DAPI(ThermoFisher cat#36935)的盖片，使其过夜处理。OlympusBX52立式荧光显微镜用于分析样品。
对于使用gp100抗体进行的IHC染色，将8μm冷冻低温恒温器切片固定在75％200纯度的乙醇和25％丙酮中5分钟。通过与Bloxall(载体cat#SP-6000)孵育5分钟封闭内源性过氧化物酶。使用抗生物素蛋白和生物素封闭试剂盒(BioLegend cat#SIG-31126)进一步封闭每样品10分钟，以及用Protein Block(Dako cat#0909)封闭30分钟。加入gp100一抗(abcam cat#ab137062；1∶100的比例)孵育1小时。按1∶200的比例加入二抗生物素抗兔(Vector cat#BA1000)孵育30分钟。使用VECTASTAIN Elite ABC试剂盒(VectorLaboratories cat#PK6100)进行30分钟的链霉亲和素-HRP染色。还进行DAB(Sigma cat#D4418)染色和Mayers苏木精复染色(EMS cat#26043-05)。
以下总结上述实验的结果：
·Gp100：所有三种黑素瘤组织样品中几乎所有的肿瘤细胞均为C10orf54阴性。
·CD3：M113044：大量T细胞是非常弱的C10orf54阳性。约30％的细胞为C10orf54阳性/CD3阴性。OD41239：存在很少的T细胞，几乎所有的CD3阳性细胞都为C10orf54阴性。WD-12972：存在大量的T细胞。许多也是弱C10orf54阳性。肿瘤内的T细胞大多为C10orf54阴性，有许多C10orf54阳性细胞在整个肿瘤组织中为CD3阴性。
·CD68：M113044：大多数CD68阳性细胞为C10orf54阴性。OD41239：CD68阳性细胞的一个子集也是C10orf54阳性。WD-12972：CD68阳性细胞主要为C10orf54阴性，尽管也有一些CD68阴性/C10orf54阳性细胞。
·CD11b：几乎所有CD11b阳性细胞也为C10orf54阳性。然而，在所有三种黑素瘤肿瘤中都有CD11b阴性的C10orf54阳性细胞。
·PD-L1：在所有三种肿瘤中PD-L1阳性细胞也主要为C10orf54阳性。再次，在所有三种黑素瘤中都有PD-L1阴性的C10orf54阳性细胞。
总之，在所有三种黑素瘤样品中，几乎所有gp100阳性黑素瘤肿瘤细胞均为C10orf54阴性。3种不同黑素瘤样品组织内的炎性细胞浸润量变化很大。然而，这些黑素瘤中几乎所有的CD11b和PD-L1阳性细胞均为C10orf54阳性，大多数CD3阳性T细胞为C10orf54阴性或非常弱C10orf54阳性。
F.非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达
如下所述进行流式细胞术研究，以确定来自NSCLC患者的PBMC中的C10orf54表达水平。使用标记的单克隆抗体26A评估和定量表达，以评估CD11b、CD33、CD14和CD15的亚群。这些研究中使用的来自健康患者和临床诊断为NSCLC患者的示例性PBMC样品获自ALLCELLS(Emeryville，CA)。
抗体克隆26A用Alexa Fluor 647进行标记。制备PBMC样品。将100μl(1E6细胞)加入到以下：FcR阻断试剂，人；谱系标记物；CD11b-PE；CD14-APC-Cy7；CD 15-PerCP-Cy5.5；HLA-DR-PE-Cy7和1μg标记的26a-AF647抗体。在4℃下在黑暗中孵育30分钟后，洗涤样品、重悬于DAPI工作溶液中并分析。
在MACSQuant分析仪上计算每个样品的中值荧光强度(MFI)。为了确定C10orf54拷贝数，使用Quantum Simply Cellular抗小鼠IgG试剂盒(Bangs Laboratories，815B)。
如图27所示，和健康样品相比，来自NSCLC样品的PBMC亚群中的C10orf54表达升高了。这些结果总结在表36中，其显示细胞子集内表达的C10orf54拷贝数。
表36
另外，进行组织微阵列(TMA)研究以确定NSCLC中C10orf54的蛋白表达。
使用各种福尔马林固定的石蜡包埋的组织，包括获自美国Biomax(Rockville，MD)的TMA。福尔马林固定的石蜡包埋的转染有C10orf54的肉瘤细胞和肉瘤亲本细胞作为阳性和阴性对照。抗C10orf54抗体(Novus Biologicals(Littleton CO80120)Cat#NBP1-88967C10orf54/B7-H5/PD-1H)以1∶150的稀释度与柠檬酸盐缓冲液pH6.0一起用于抗原恢复。
使用Dako Autostainer(Dako North America，Carpenteria，CA93013)在室温下进行免疫组织化学染色，每个步骤之间用PBS洗涤。
具有所有类型NSCLC肿瘤的肺肿瘤TMA，揭示所有NSCLC类型都具有阳性C10orf54表达。然而，除了鳞状细胞癌(SCC)显示出强C10orf54表达模式外，在此TMA中的样品数目相对较小。
在另外四种TMA中进一步评估SCC亚型。两种TMA有其它存活数据。然而，当将该数据相对于C10orf54阳性细胞百分比进行作图时，没有观察到相关性。一个TMA还提供了EGFR表达数据，但是当相对于C10orf54阳性细胞百分比进行作图时，没有观察到相关性。在这个TMA中，样品数量可能太低，无法确定真实的相关性。还对所有四种SCC TMA的汇总数据进行了评估。根据所分析的核中存在的炎症程度来分离样品。当没有观察到炎症时，没有检测到C10orf54阳性细胞。然而，令人惊讶的是，在具有轻度或者明显炎症的标本中，大多数这些样品具有C10orf54阳性浸润细胞。例如，在一个SCC TMA中，17％显示炎症，28％显示轻度炎症，55％显示中度明显的炎症。显示轻度炎症的28％中有85％为C10orf54阳性，显示中度明显炎症的55％中92％为C10orf54阳性。
因此，上述分析表明相对于健康供体，每个子集内的C10orf54群体增加。类似地，与健康供体相比，来自NSCLC患者的样品中的C10orf54拷贝数更高。此外，伴有炎症的NSCLC与C10orf54表达强烈相关。
实施例3-制备针对C10ORF54的单克隆抗体
使用iTAb平台产生针对C10orf54的抗体。在该系统中，转导小鼠肿瘤细胞系以稳定表达人的蛋白，然后皮下植入到同基因(syngeneic)小鼠中。用抗CD8抗体处理小鼠以除去细胞介导的排斥途径，同时保持完整的体液免疫应答。在该免疫接种后，收获脾细胞，并融合至永生伴侣细胞以产生杂交瘤。在多个分析中筛选来自这些杂交瘤的抗体，其中所述分析经设计用来鉴定不同组的具有良好结合特性的抗体。然后按照如下生产所选择的抗体用于体内测试。
通过病毒感染肉瘤细胞系制备表达C10orf54的鼠科肉瘤细胞系。将PCR扩增的C10orf54基因克隆到具有新霉素抗性基因的鼠科干细胞病毒表达载体中，并测序以证实身份。为了制备病毒颗粒，在转染试剂FUGENE HD(Roche)的存在下，采用含有C10orf54的逆转录病毒表达载体转染具有逆转录病毒包装蛋白的HEK293t细胞。转染后48小时从培养介质上清液收集的病毒颗粒用于感染肉瘤细胞。G418选择后，合并稳定的转染子，然后通过有限稀释法克隆。然后在抗生素存在下挑取克隆并扩增。通过流式细胞术测量的C10orf54表达水平最高的克隆，进行扩增和储存(banked)。然后将这些细胞系用于免疫同基因小鼠来生产抗体，以及如下的抗体选择的结合分析。
对于免疫，将表达C10orf54的小鼠肉瘤细胞系皮下植入129s6/SvEv小鼠，其与肉瘤系是同基因的。在脾脏收获前三天用细胞系对小鼠进行加强。分离脾细胞作为单细胞，并使用PEG1500和SP2-MIL6细胞融合。将得到的杂交瘤接种在384孔板中，使其生长10天。
使用基于细胞的酶联免疫吸附分析(ELISA)初步选择抗C10orf54的抗体，以检测与C10orf54的结合。对于该分析，在分析前一天，将表达C10orf54的肉瘤接种在384孔板中。然后用杂交瘤上清液处理细胞。孵育和洗涤后，使用过氧化物酶缀合的山羊抗小鼠IgG抗体(Jackson ImmunResearch Laboratories)然后是化学发光底物(ThermoScientificSuperSignal ELISA Pico Substrate)检测结合的抗体的存在。将初筛中鉴定为阳性的杂交瘤转移到96孔板的孔中。生长后，在类似的分析中测试上清液以确认。
通过使用同种型特异性山羊抗小鼠Fc抗体通过ELISA鉴定抗体的同种型。对于该分析，分析前一天将表达C10orf54的细胞接种在384孔板中。然后用杂交瘤上清液处理细胞。孵育和洗涤后，将细胞与特异于小鼠IgG1或IgG2a的过氧化物酶缀合的山羊抗体(Jackson ImmunResearch Laboratories)随后是化学发光底物(ThermoScientificSuperSignal ELISA Pico Substrate)一起孵育。
发现与C10orf54表达细胞的结合呈阳性的上清液抗体浓度，通过ELISA进行测量。用四种稀释度测试上清液。对于每种抗体，产生标准曲线线性范围内的值的稀释度用来计算上清液中抗体的浓度。上清液中的抗体浓度范围在＞1μg/ml至＜500μg/ml的浓度，约300个上清液＞10μg/ml。选择二十二种与C10orf54结合的单克隆抗体，并进一步如本文所述的进行体外和体内分析。
如下显示所选择的二十二种单克隆抗体(5B、46A、97A、128A、146C、208A、215A、26A、164A、230A、76E1、53A、259A、33A、39A、124A、175A、321D、141A、51A、353A、305A)的序列。
抗体5B的重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下显示：
带有信号序列的5B重链可变区
ATGGGTTGGAGCTGTATCATCTTCTTTCTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTGCACTCCCAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGGTTCTGGCTACACATTCACTGATTATGGTATGCACTGGGTGAAGCAGAGTCATGCAAAGAGTCTAGAGTGGATTGGAATTATTGATACTTACTATGGTGATGCTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACGATGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTATATGGAACTTGCCAGACTGACATCTGAGGATTCTGCCATCTATTACTGTGCAAGAAGGGCTGGGAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1154)
MGWSCIIFFLVATATGVHSQVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYGMHWVKQSHAKSLEWIGIIDTYYGDA TYNQKFKGKATMTVDKSSSTAYMELARLTSEDSAIYYCARRAGNAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1155；Kabat CDR下划线表示；也参见表12)
带有信号序列的5B轻链可变区
ATGAAGTCACAGACCCAGGTCTTCGTATTTCTACTGCTCTGTGTGTCTGGTGCTCATGGGAATATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATAGCTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQID NO：1156)
MKSQTQVFVFLLLCVSGAHGNIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1157；Kabat CDR以下划线表示；也参见表12)
抗体46A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的46A重链可变区
ATGGGTTGGAGCTGTATCGTCTTCTTTCTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTGCACTCCCAGGTCCAGCTGCAGCAGGCCGGGGGTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGGTTCTGGCTACACATTCACTGATTATGGTATGCACTGGGTGAAGCAGAGTCATGCAAAGAGTCTAGAGTGGATTGGAATTATTAATACTTACTATGGGGATGCTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACAATGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTATATGGAACTTGCCAGACTGACATCTGAGGATTCTGCCATCTATTACTGTGCAAGAAGGGCTGGGACTGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1158)
MGWSCIVFFLVATATGVHSQVQLQQAGGELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYGMHWVKQSHAKSLEWIGIINTYYGDA TYNQKFKGKATMTVDKSSSTAYMELARLTSEDSAIYYCARRAGTAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1159；Kabat CDR以下划线表示；也参见表13)
带有信号序列的46A轻链可变区
ATGAAGTCACAGACCCAGGTCTTCGTATTTCTACTGCTCTGTGTGTCTGGTGGTCATGGGAGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATGGCTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQID NO：1160)
MKSQTQVFVFLLLCVSGGHGSIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYGSPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1161；Kabat CDR以下划线表示；也参见表13)
抗体97A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的97A重链可变区
ATGGGTTGGAGCTGTATCATCTTCTTTCTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTGCACTCCCAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGGTTCTGGCTACACATTCACTGATTATGGTATGCACTGGGTGAAGCAGAGTCATGCAAAGAGTCTAGAGTGGATTGGAGTTATTGATACTTACTATGGTGATGCTAGTAACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACAATGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTATATGGAACTTGCCAGACTGACATCTGAGGATTCTGCCATCTATTACTGTGCAAGAAGGGCTGGGAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1162)
MGWSCIIFFLVATATGVHSQVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYGMHWVKQSHAKSLEWIGVIDTYYGDA SNNQKFKGKATMTVDKSSSTAYMELARLTSEDSAIYYCARRAGNAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1163；Kabat CDR以下划线表示；也参见表14)
带有信号序列的97A轻链可变区
ATGAAGTCACAGACCCAGGTCTTCGTATTTCTACTGCTCTGTGTGTCTGGTGCTCATGGGAGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTGCCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATGGCTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQID NO：1164)
MKSQTQVFVFLLLCVSGAHGSIVMTQTPKFLLVSAGDRVAITCKASQSVSNDVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYGSPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1165；Kabat CDR以下划线表示；也参见表14)
抗体128A的重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的128A重链可变区
ATGGGTTGGAGCTGTATCATCTTCTTTCTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTGCACTCCCAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGGTTCTGGCTACACATTCACTGATTATGGTATGCACTGGGTGAAGCAGAGTCATGCAAAGAGTCTAGAGTGGATTGGACTTATTGATACTTACTATGGTGATGCTACCTACAACCACAAATTCAAGGGCAAGGCCACGATGACTGTAGACAAATCCTCCAGAACAGCCTATATGGAACTTGCCAGACTGACATCTGAGGATTCTGCCATCTATTACTGTGCAAGAAGGGCTGGGAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGCCTCCTCA(SEQ ID NO：1166)
MGWSCIIFFLVATATGVHSQVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYGMHWVKQSHAKSLEWIGLIDTYYGDA TYNHKFKGKATMTVDKSSRTAYMELARLTSEDSAIYYCARRAGNAMDYWGQGTSVTASS(SEQ ID NO：1167；Kabat CDR以下划线表示；也参见表15)
带有信号序列的128A轻链可变区
ATGAAGTCACAGACCCAGGTCTTCGTATTTCTACTGCTCTGTGTGTCTGGTACTCATGGGAATATTGCGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATATAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGACAGTCTCCTAGATTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATAGCTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQID NO：1168)
MKSQTQVFVFLLLCVSGTHGNIAMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDIAWYQQKPGQSPRLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1169；Kabat CDR以下划线表示；也参见表16)
抗体146C重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的146C重链可变区
ATGGGTTGGAGCTGTATCATCTTCTTTCTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTGCACTCCCAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGGTTCTGGCTACACATTCACTGATTATGGTATGCACTGGGTGAAGCAGAGTCATGCAAAGAGTCTAGAGTGGATTGGACTTATTGATACTTACTATGGTGATGCTACCTACAACCACAAATTCAAGGGCAAGGCCACGATGACTGTAGACAAATCCTCCAGAACAGCCTATATGGAACTTGCCAGACTGACATCTGAGGATTCTGCCATCTATTACTGTGCAAGAAGGGCTGGGAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGCCTCCTCA(SEQ ID NO：1170)
MGWSCIIFFLVATATGVHSQVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYGMHWVKQSHAKSLEWIGLIDTYYGDA TYNHKFKGKATMTVDKSSRTAYMELARLTSEDSAIYYCARRAGNAMDYWGQGTSVTASS(SEQ ID NO：1171；Kabat CDR以下划线表示；也参见表16)
带有信号序列的146C轻链可变区
ATGAAGTCACAGACCCAGGTCTTCGTATTTCTACTGCTCTGTGTGTCTGGTACTCATGGGAATATTGCGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATATAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGACAGTCTCCTAGATTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATAGCTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQID NO：1172)
MKSQTQVFVFLLLCVSGTHGNIAMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDIAWYQQKPGQSPRLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1173；Kabat CDR以下划线表示；也参见表16)
抗体208A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的208A重链可变区
ATGGGTTGGAGCTGTATCATCTTCTTTCTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTGCACTCCCAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGGTTCTGGCTACACATTCACTGATTATGGTATGCACTGGGTGAAGCAGAGTCATGCAAAGAGTCTAGAGTGGATTGGAGTTATTGATACTTACTATGGTGATGCTGGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACAATGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTATATGGAACTTGCCAGACTGACATCTGAGGATTCTGCCATCTATTACTGTGCAAGAAGGGCTGGAAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1174)
MGWSCIIFFLVATATGVHSQVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYGMHWVKQSHAKSLEWIGVIDTYYGDA GYNQKFKGKATMTVDKSSSTAYMELARLTSEDSAIYYCARRAGNAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1175；Kabat CDR以下划线表示；也参见表17)
带有信号序列的208A轻链可变区
ATGAAGTCACAGACCCAGGTCTTCGTATTTCTACTGCTCTGTGTGTCTGGTGCTCTTGGGAGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTCACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGATGTTGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAGGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATAGCTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQID NO：1176)
MKSQTQVFVFLLLCVSGALGSIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1177；Kabat CDR以下划线表示；也参见表17)
抗体215A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的215A重链可变区
ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGTTGGTGAAGCCTGGTGCTTCAATGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTTCTCTTTCACTGGCTACACCATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAACCTTGAGTGGATTGGACTTATTAGTCCTTACAATGGTGGTACTAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTAACTGTAGATAAGTCATCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCTCAGTCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGGGCCTACGGCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1178)
MGWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGFSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWIGLISPYNGGT SYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARRAYGYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1179；Kabat CDR以下划线表示；也参见表18)
带有信号序列的215A轻链可变区
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATACTGTCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTTCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTCTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAGGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1180)
MDFQVQIFSFLLISASVILSRGQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMFWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPLRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPFTFGSGTKLEIK(SEQ ID NO：1181；Kabat CDR以下划线表示；也参见表18)
抗体26A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的26A重链可变区
ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGTGCTTCAATGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTTCTCATTCACTGGCTACACCATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGTAAAGAACCTTGAGTGGATTGGACTTATTAGTCCTTACAATGGTGGTACTAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTAACTGTAGACAAGTCATCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCTCAGTCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGGGCCTACGGCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1182)
MGWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGFSFTGYTMNWVKQSHVKNLEWIGLISPYNGGT SYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARRAYGYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1183；Kabat CDR以下划线表示；也参见表19)
带有信号序列的26A轻链可变区
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATACTGTCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTCTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAGGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1184)
MDFQVQIFSFLLISASVILSRGQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPLRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPFTFGSGTKLEIK(SEQ ID NO：1185；Kabat CDR以下划线表示；也参见表19)
抗体164A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的164A重链可变区
ATGGGATGGACCTGGATCTTTATTTTAATCCTGTCAGTAACTACAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGTTGGAGAAGCCTGGCGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACAACATGAACTGGGTGAAGCAGAGCAATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTGATCCTTACTATGGTAGTGCTAGCTACAACCAGAAATTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCACCACAGCCTACATGCAGCTCAAGAGCCTGACATCTGAAGACTCTGCAGTCTATTACTGTACAAGAAGTAATTATGGTTACTACGGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1186)
MGWTWIFILILSVTTGVHSEVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSNGKSLEWIGNIDPYYGSA SYNQKFKGKATLTVDKSSTTAYMQLKSLTSEDSAVYYCTRSNYGYYGYFDVWGAGTTVTVSS(SEQ ID NO：1187；Kabat CDR以下划线表示；也参见表20)
带有信号序列的164A轻链可变区
ATGGAATCACAGACTCAGGTCTTCCTCTCCCTGCTGCTCTGGGTATCTGGTACCTGTGGGAACATTATGATGACACAGTCGCCATCATCTCTGGCTGTGTCTGCAGGAGAAAAGGTCACTATGAGCTGTAAGTCCAGTCAAAGTGTTTTATACAGTTCAAATCAGAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGTGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTCTTACTATCAGCAGTGTACAAGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCATCAATTCCTCTCCTCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATGAAA(SEQ ID NO：1188)
MESQTQVFLSLLLWVSGTCGNIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWA STRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCHQFLSSYTFGGGTKLEMK(SEQ ID NO：1189；KabatCDR以下划线表示；也参见表20)
带有信号序列的164A轻链可变区编号2
ATGGATTTTCAGGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGTTAATCAGTGTCTCAGTCATAATGTCCAGAGGAGAAAATGTGCTGACCCAGTCTCCAGCAATCATGGCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCTAGTAACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTACCAAATTCTGGATTTATAGGACATCCAACCTGGCTTCAGAAGTCCCAGCTCCCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTTACAATCAGCAGCGTGGAGGCCGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTGGTTACCCACGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQ ID NO：1190)
MDFQVQIFSFLLISVSVIMSRGENVLTQSPAIMAASPGEKVTMTCSASSSVSSSNLHWYQQKSGTSTKFWIYRTSNL ASEVPAPFSGSGSGTSYSLTISSVEAEDAATYYCQQWSGYPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1191；KabatCDR以下划线表示；也参见表20)
抗体230A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的230A重链可变区
ATGGGATGGACCTGGATCTTTATTTTAATCCTGTCAGTAACTACAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGAGAAGCCTGGCGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTCCAACATGAACTGGGTGAAGCAGAACAATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTGATCCTTACTATGGTTATACTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAAGAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGACTATGATTACGCCCTCGGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1191)
MGWTWIFILILSVTTGVHSEVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGSNMNWVKQNNGKSLEWIGNIDPYYGYT TYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLKSLTSEDSAVYYCARDYDYALGYFDVWGAGTTVTVSS(SEQ ID NO：1192；Kabat CDR以下划线表示；也参见表21)
带有信号序列的230A轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1193)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1194；KabatCDR以下划线表示；也参见表21)
抗体76E1重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的76E1重链可变区
ATGGGATGGACCTGGATCTTTATTTTAATCCTGTCAGTAACTACAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCTGCAGTCTGGACCTGAGCTGGAGAAGCCTGGCGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACAACATGAACTGGGTGAAGCAGAGCAATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTGATCCTTACTATGATTATACTAGTTACAACCTGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAAGAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAACCTCTACTATGATTACTCCCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1195)
MGWTWIFILILSVTTGVHSEVQLLQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSNGKSLEWIGNIDPYYDYT SYNLKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLKSLTSEDSAVYYCATSTMITPFDYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO：1196；Kabat CDR以下划线表示；也参见表22)
带有信号序列的76E1轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAACAGAGTGGAGGCTGAAGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQ ID NO：1197)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYYCFQGSHVPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1198；KabatCDR以下划线表示；也参见表22)
抗体53A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的53A重链可变区
ATGGAATGGAGTTGGATATTTCTCTTTCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTAGCTATTTTATGCACTGGGTGAAGCAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTTATCCTTACAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTTGATTACGACACCCTGCGATACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1199)
MEWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYFMHWVKQKPGQGLEWIGYIYPYNDGT KYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARFDYDTLRYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO：1200；Kabat CDR以下划线表示；也参见表23)
带有信号序列的53A轻链可变区
ATGAAGCTGCCTGTTCTGCTAGTGGTGCTGCTATTGTTCACGAGTCCAGCCTCAAGTAGTGATGTTGTTCTGACCCAAACTCCACTCTCTCTGCCTGTCAATATTGGAGATCAAGCCTCTATCTCTTGCAAGTCTACTAAGAGTCTTCTGAATAGTGATGGATTCACTTATTTGGACTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCACAGCTCCTAATATATTTGGTTTCTAATCGATTTTCTGGAGTTCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTTCCAGAGTAACTATTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQ ID NO：1201)
MKLPVLLVVLLLFTSPASSSDVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSTKSLLNSDGFTYLDWYLQKPGQSPQLLIYLVS NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSNYFPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1202；KabatCDR以下划线表示；也参见表23)
抗体259A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的259A重链可变区
ATGGAATGGAGTTGGATATTTCTCTTTCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTAGCTATTTTATGCACTGGGTGAAGCAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTTATCCTTACAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGACCTCAGCAGCCTGACCTCTGAAGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTTGATTACGACACCCTGCGATACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1203)
MEWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYFMHWVKQKPGQGLEWIGYIYPYNDGT KYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMDLSSLTSEDSAVYYCARFDYDTLRYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO：1204；Kabat CDR以下划线表示；也参见表24)
带有信号序列的259A轻链可变区
ATGAAGCTGCCTGTTCTGCTAGTGGTGCTGCTATTGTTCACGAGTCCAGCCTCAAGTAGTGATGTTGTTCTGACCCAAACTCCACTCTCTCTGCCTGTCAATATTGGAGATCAAGCCTCTATCTCTTGCAAGTCTACTAAGAGTCTTCTGAATAGTGATGGATTCACTTATTTGGACTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCACAGCTCCTAATATATTTGATTTCTAATCGATTTTCTGGAGTTCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTTCCAGAGTAACTATTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQ ID NO：1205)
MKLPVLLVVLLLFTSPASSSDVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSTKSLLNSDGFTYLDWYLQKPGQSPQLLIYLIS NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSNYFPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1206；KabatCDR以下划线表示；也参见表24)
抗体33A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的33A重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAGCTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCGGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGATGGTTACTATATTACTATGCTATGGTCTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1207)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGST SYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSGLTSEDSAVYYCARWLLYYYAMVYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1208；Kabat CDR以下划线表示；也参见表25)
带有信号序列的33A轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1209)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1210；KabatCDR以下划线表示；也参见表25)
抗体39A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的39A重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTGTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGTAACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGCAGTACTAGCTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAAGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGATGGTTACTATATTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1211)
MEWTWVCLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSNWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGST SYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWLLYYYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1212；Kabat CDR以下划线表示；也参见表26)
带有信号序列的39A轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCCAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAATAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1213)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1214；KabatCDR以下划线表示；也参见表26)
抗体124A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的124A重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCAACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATGGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGCAGTACTAGCTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAAGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGATGGTTACTATATTACTATGCTATGGACTTCTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1215)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSNWIEWVKQRPGHGLEWMGEILPGSGST SYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWLLYYYAMDFWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1216；Kabat CDR以下划线表示；也参见表27)
带有信号序列的124A轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAATAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1217)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1218；KabatCDR以下划线表示；也参见表27)
抗体175A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的175A重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTACCCACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAGCTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGATGGTTACTATATTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1219)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSTHWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGST SYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWLLYYYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1220；Kabat CDR以下划线表示；也参见表28)
带有信号序列的175A轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAACTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1221)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKLSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHFPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1222；KabatCDR以下划线表示；也参见表28)
抗体321D重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的321D重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCGCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCCACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTGACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGATGGTTACTATATTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO：1223)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGAAVKISCKATGYTFSSHWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGST DYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARWLLYYYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO：1224；Kabat CDR以下划线表示；也参见表29)
带有信号序列的321D轻链可变区
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCACCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1225)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSN RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKITRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1226；KabatCDR以下划线表示；也参见表29)
抗体141A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的141A重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGGTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAGGAGAGGAAGTCTATGATGGTTACCCCTGGTTTGGTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA(SEQ ID NO：1227)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGST NYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAGEEVYDGYPWFGYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：1228；Kabat CDR以下划线表示；也参见表30)
带有信号序列的141A轻链可变区
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCTTCAGTCATAATGTCCAGAGGACAAATTGTTCTCTCCCAGTCTCCAGCAATCCTGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACAATGACTTGCAGGGCCAGCTCAAGTTTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATGCCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1229)
MDFQVQIFSFLLISASVIMSRGQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSLSYMHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWSSNPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1230；Kabat CDR以下划线表示；也参见表30)
抗体51A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的51A重链可变区
ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGGTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGCGAGGAAGTCTATGATGGTTACCCCTGGTTTGGTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA(SEQ ID NO：1231)
MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGST NYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCASEEVYDGYPWFGYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：1232；Kabat CDR以下划线表示；也参见表31)
带有信号序列的51A轻链可变区
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCTTCAGTCATAATGTCCAGAGGACAAATTGTTCTCTCCCAGTCTCCAGCAATCCTGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACAATGACTTGCAGGGCCAGCTCAAGTTTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAGGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATGCCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1233)
MDFQVQIFSFLLISASVIMSRGQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSLSYMHWYQQRPGSSPKPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWSSNPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1234；Kabat CDR以下划线表示；也参见表31)
抗体353A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的353A重链可变区
ATGGATTTTGGGCTGATTTTTTTTATTGTTGCTCTTTTAAAAGGGGTCCAGTGTGAGGTGAAGCTTCTCGAGTCTGGAGGTGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCAGGATTCGATTTTAGTAGATACTGGATGAATTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGGAAAGGGCTAGAATGGATTGGAGAAATTAATCCAGATAGCAGTACGATAAACTATACGCCATCTCTAAAGGATAAATTCATCATCTCCAGAGACAACGCCAAAAATACGCTGTACCTGCAAATGAGCAAAGTGAGATATGAGGACACAGCCCTTTATTACTGTGCAAGACCGGGGGAAATTTATTACTACGGTAGTTACTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA(SEQ ID NO：1235)
MDFGLIFFIVALLKGVQCEVKLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFDFSRYWMNWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTIN YTPSLKDKFIISRDNAKNTLYLQMSKVRYEDTALYYCARPGEIYYYGSYWFAYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：1236；Kabat CDR以下划线表示；也参见表32)
带有信号序列的353A轻链可变区
ATGGAGTCAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGCTCCACTGGTGACATTGTGCTCACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGAGCCACCATCTCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTGAATATTATGGCACAAGTTTAATGCAGTGGTTCCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAACGTAGAATCTAGGGTCCCTGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCAGCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGATGATATTGCAATGTATTTCTGTCAGCAAAGTAGGAAGGATCCTTGGACATTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA(SEQ ID NO：1237)
MESDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVEYYGTSLMQWFQQKPGQPPKLLIYAASN VESRVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQSRKDPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1238；KabatCDR以下划线表示；也参见表32)
抗体305A重链和轻链可变区的核酸和氨基酸序列如下所示：
带有信号序列的305A重链可变区
ATGAAAGTGTTGAGTCTGTTGTACCTGTTGACAGCCATTCCTGGTATCCTGTCTGATGTACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGACGGTAGCAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAAGACGGCATGATTACCTCTCCTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCATTGTCTCTGCA(SEQ ID NO：1239)
MKVLSLLYLLTAIPGILSDVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNN YNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARRHDYLSFAYWGQGTLVIVSA(SEQ ID NO：1240；Kabat CDR以下划线表示；也参见表33)
带有信号序列的305A轻链可变区
ATGGAGACAGACACAATCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGCTCCACTGGTGACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTGATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTGATGAGGATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA(SEQ ID NO：1241)
METDTILLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASN LESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSDEDPYTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：1242；KabatCDR以下划线表示；也参见表33)。
所选择的二十二种单克隆抗体的CDR序列在表12-33中提供，并用于制备人源化抗C10orf54抗体。
实施例4-抗C10ORF54抗体的表位鉴定(binning)和表位制图
通过分析可变区的序列来评价22种抗人C10orf54抗体VH和VK的互补位多样性。进行每个核苷酸序列的IMGT/V-Quest检索(国际ImMunoGeneTics http：// www.imgt.org(建立者和主任：Marie-Paule Lefranc，法国蒙彼利埃))，和查询序列具有最高程度同一性的种系基因序列进行列表(表37)。具有相同VH和VK种系基因序列的抗体置于相同的互补位组(表37)。
表37
为了研究抗人C10orf54抗体的表位多样性，用10种不同的共表达荧光标记的C10orf54表达构建物中的1个转染293t细胞。所用的构建物编码的C10orf54蛋白和嵌合蛋白如表38所示。转染后2天，从组织培养板中剥离细胞，用2μg/ml抗人C10orf54抗体染色、洗涤、用抗小鼠IgG-Fc Alexa Fluor 647多克隆抗体染色、洗涤、并用活力染料4′，6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐进行染色。在流式细胞仪上获得10,000次活动事件后，分析标记有荧光标记物的活细胞中的抗人C10orf54抗体的染色程度。当相对于同种型对照抗体的中值荧光强度倍数变化是至少20倍时，认为抗体对所研究的C10orf54表达构建物进行了染色。这些鉴定(binning)实验的结果和构建物箱(bin)的描述如表39所示。
表38
*人IgV结构域＝aa33-169；小鼠IgV结构域＝aa33-168；人环＝aa84-116；小鼠环＝aa84-116；人茎＝aa170-194；小鼠茎＝aa169-192；人细胞外结构域(hECD)＝aa33-194；小鼠细胞外结构域(mECD)33-192。
由表达构建物编码的C10orf54蛋白和嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示。
由CC1表达构建物编码的人C10orf54蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPTALEAGSWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELVRMDSNIQGIENPGFEASPPAQGIPEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNFEVI(SEQ ID NO：1079；C10orf54构建物1(CC1))
由CC2表达构建物编码的小鼠C10orf54蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPAVPEASSPRWGTLLLAIFLAASRGLVAAFKVTTPYSLYVCPEGQNATLTCRILGPVSKGHDVTIYKTWYLSSRGEVQMCKEHRPIRNFTLQHLQHHGSHLKANASHDQPQKHGLELASDHHGNFSITLRNVTPRDSGLYCCLVIELKNHHPEQRFYGSMELQVQAGKGSGSTCMASNEQDSDSITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQVASHRRAQELVRMDSSNTQGIENPGFETTPPFQGMPEAKTRPPLSYVAQRQPSESGRYLLSDPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNSEAI(SEQ ID NO：1243；C10orf54构建物2(CC2))
由CC3表达构建物编码的大鼠C10orf54蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPTVPEASSLRWGTLLLTIFLAASRGLVAAIKVTTPYSLYVCPEGQNVTLTCRILDSVSKGHDANFLKTWFLSSRGEVQVCKEHRPIRNFISHHQHHRSHPAVNASHDQPQKHGLEIAYDNHGNFSITLHNVTLSDSGLYCCLVIEVKHHHPERRLYGYMELQVQTGKGSASTCTAYPPNEQDSDSITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASHRRAQELVRMDSNTQGIENPGYETTPPFQGMPEAKTRPPLSYVAQRQPSESGRHLLSDPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNSEAI(SEQ ID NO：1244；C10orf54构建物3(CC3))
由CC4表达构建物编码的食蟹猴C10orf54蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPTAPEAGCWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATLYSLYVCPEGQNVTLTCRVFGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSSCVAYPSSSQESENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELVRMDSNTQGIENPGFEASSPAQGILEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPGTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNFEVI(SEQ ID NO：1245；C10orf54构建物4(CC4))
由CC5表达构建物编码的嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPTALEAGSWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSR GEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHH HSEHRVHGAMELQVQAGKGSGSTCMASNEQDSDSITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQVASHRRAQELVRMDSSNTQGIENPGFETTPPFQGMPEAKTRPPLSYVAQRQPSESGRYLLSDPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNSEAI(SEQ ID NO：1246；C10orf54构建物5(CC5)，其中人序列以下划线表示)
由CC6表达构建物编码的嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPAVPEASSPRWGTLLLAIFLAASRGLVAAFKVTTPYSLYVCPEGQNATLTCRILGPVSKGHDVTIYKTWYLSSRGEVQMCKEHRPIRNFTLQHLQHHGSHLKANASHDQPQKHGLELASDHHGNFSITLRNVTPRDSGLYCCLVIELKNHHPEQRFYGSMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELVR MDSNIQGIENPGFEASPPAQGIPEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNFE VI(SEQ ID NO：1247；C10orf54构建物6(CC6)，其中人序列以下划线表示)
由CC7表达构建物编码的嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPTALEAGSWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSR GEVQTCKEHRPIRNFTLQHLQHHGSHLKANASHDQPQKHGLELASDHHGNFSITLRNVTPRDSGLYCCLVIELKNHHPEQRFYGSMELQVQAGKGSGSTCMASNEQDSDSITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQVASHRRAQELVRMDSSNTQGIENPGFETTPPFQGMPEAKTRPPLSYVAQRQPSESGRYLLSDPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNSEAI(SEQ ID NO：1248；C10orf54构建物7(CC7)，其中人序列以下划线表示)
由CC8表达构建物编码的嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPAVPEASSPRWGTLLLAIFLAASRGLVAAFKVTTPYSLYVCPEGQNATLTCRILGPVSKGHDVTIYKTWYLSSRGEVQMCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHH HSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELV RMDSNIQGIENPGFEASPPAQGIPEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNF EVI(SEQ ID NO：1249；C10orf54构建物8(CC8)，其中人序列以下划线表示)
由CC9表达构建物编码的嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPTALEAGSWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCKEHRPIRNFTLQHLQHHGSHLKANASHDQPQKHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELVRMDSNIQGIENPGFEASPPAQGIPEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNFEVI(SEQ ID NO：1250；C10orf54构建物9(CC9)，其中小鼠序列以下划线表示)
由CC10表达构建物编码的嵌合蛋白的氨基酸序列如下所示：
MGVPAVPEASSPRWGTLLLAIFLAASRGLVAAFKVTTPYSLYVCPEGQNATLTCRILGPVSKGHDVTIYKTWYLSSRGEVQMCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLELASDHHGNFSITLRNVTPRDSGLYCCLVIELKNHHPEQRFYGSMELQVQAGKGSGSTCMASNEQDSDSITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQVASHRRAQELVRMDSSNTQGIENPGFETTPPFQGMPEAKTRPPLSYVAQRQPSESGRYLLSDPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNSEAI(SEQ ID NO：1251；C10orf54构建物10(CC10)，其中人序列以下划线表示)。
表39
这些实验的结果表明，本文所述的抗C10orf54抗体结合人C10orf54的各种表位，包括aa33-169、aa84-169、aa115-169和aa84-115。
实施例5-人源化抗体的制备
如实施例3中所述制备的鼠科抗体被选择进行测序。指定为76E1、141A和175A的所选单克隆抗体通过如下两种方法进行人源化。人源化的结果如图3-8所示。
在第一人源化方法中，如先前所鉴定的，可变重(VH)和可变轻(VL)结构域序列中每个互补决定区(CDR)中的大多数氨基酸被转化为丙氨酸。如图9所示的所得VH和VL序列用作Andrew CR Martin博士网站www.bioinf.org.uk/abs/上人亚组鉴定算法的输入；该方法是Deret，S等人SUBIM：a Program for Analysing the Kabat Database and Determiningthe Variability Subgroup of a new Immunoglobulin Sequence Comput Appl Biosci11：435-439(1995)的演变。抗体76E1 VH、141A VH和175A VH最接近人VH亚组I，76E1 VL和175A VL最接近人VLκ亚组II，141A VL最接近人VLκ亚组III。对于每个鼠科76E1、141A和175A的VH和VL序列，从对应的人亚组种系序列和所有人连接区序列中选择单一的人VH或VL种系受体序列，其中所述人亚组种系序列和所有人连接区序列编制于国际ImMunoGeneTicshttp：//www.imgt.org(建立者和主任：Marie-Paule Lefranc，法国蒙彼利埃)。
在第二人源化方法中(Carter等人，Proc Natl Acad Sci USA 89：4285-4289(1992))，人VH亚组111种系用作76E1VH、141A VH和175A VH鼠科VH序列的受体；人VL亚组κI用作76E1VL、141A VL和175A VL的受体。
可能需要将人种系框架(例如VH和VL中的非CDR残基)的位置变成相应的亲本鼠科76E1、141A或175A序列，以优化人源化抗体的结合。每个人源化序列的潜在变化如图3-8所示。为了减轻由于以下而引起的并发症，人源化抗体CDR序列中的潜在变化在图3-8中注明：暴露于溶剂的天冬酰胺的脱酰胺作用、暴露于溶剂的甲硫氨酸的氧化以及异天冬氨酸的形成。
产生鼠科76E1、141A和175A VH和VL结构域的计算机图形模型以帮助选择可能需要改变的CDR和框架残基。使用Swiss-PdB Viewer程序(Guex，N和Peitsch，MC SWISS-MODELand the Swiss-PdBViewer：environment for comparative proteinmodeling.Electrophoresis 18：2714-2723(1997)Expasy网站)。抗体的晶体结构取自蛋白数据库网站(Berman，HM；Westbrook，J；Feng，Z；Gilliland，G；Bhat，TN；Weissig，H；Shindyalov，IN；Boume PE，The Protein Data Bank Nucleic Acids Research 28：235-242(2000)。人源化76E1、141A和175A VH和VL结构域的序列如图3-8所示。
制备其它人源化抗C10orf54抗体，其包含表12-33所示的VH结构域、VL结构域、VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。例如，通过以下方法将指定为26A、128A、124A和259A的所选鼠科单克隆抗体进行人源化，其结果示于图22A、22B、23A、23B、24A、24B、25A和25B中。指定为26A、128A、124A和259A的抗体的CDR序列和VH/VL序列分别显示在表19、15、27和24中。
每个鼠科单克隆抗体的VH和VL的序列用作NCBI网站上的IgBLAST程序的输入(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/；Ye，J.等人Nucleic Acids Research 41：W34-W40(2013))。IgBLAST采用鼠科VH或VL序列，并将其与已知人种系序列库进行比较。使用的数据库是IMGT人VH基因(F+ORF，273条种系序列)和IMGT人VLκ基因(F+ORF，74条种系序列)。IgBLAST根据评分返回前10名的人种系序列。
对于所有四种26A、128A、124A和259A的VH，选择人种系IGHV1-46(等位基因1)作为受体序列，以及人重链IGHJ4(等位基因1)连接区(J基因)选自国际ImMunoGeneTicswww.imgt.org编制的人连接区序列(参见图22A、23A、24A和25A)。
对于26A VL，选择人种系IGKV43-11(等位基因1)作为受体序列，人轻链IGKJ2(等位基因1)连接区(J基因)选自国际ImMunoGeneTics www.imgt.org编制的人连接区序列(参见图22B)。
对于128A VL，选择人种系IGKV1-39(等位基因1)作为受体序列，人轻链IGKJ2(等位基因1)作为连接区(J基因)(见图23B)。
对于124A VL，选择人种系IGKV2-30(等位基因1)作为受体序列，人轻链IGKJ2(等位基因1)作为连接区(J基因)(见图24B)。
对于259A VL，选择人种系IGKV2-28(等位基因1)作为受体序列，人轻链IGKJ2(等位基因1)作为连接区(J基因)(见图25B)。
实施例6-抗肿瘤活性
在动物肿瘤模型中测试抗C10orf54抗体的抗肿瘤活性。对于这些研究，从ATCC(CRL-2725)获得细胞系Kasumi-3(急性骨髓性白血病)，并根据供应商的规程进行培养。动物是从Taconic(Hudson，NY)获得的。用抗C10orf54抗体在动物肿瘤模型中进行研究。
在这些实验中，4-6周龄的免疫缺陷型NOD-SCID雌性小鼠用于Kasumi-3肿瘤模型。在小鼠右侧皮下注射PBS(不含镁或钙)和BD Matrigel(BD Biosciences)的1∶1比例混合物中的1.2×106个活细胞(Kasumi-3)。每只小鼠注射的总体积为200μl，其中50％为Matrigel(BD Biosciences)。一旦肿瘤达到65-200mm3之间的大小，将小鼠随机化。每周以15mg/kg施用抗体持续四周，每周分别对体重和肿瘤测量一次和两次。如(van der Horst等人，2009，Neoplasia 11(4)：355-364)所述，计算肿瘤体积。每个实验点对至少8只动物的组进行实验。
使用Graphpad Prism软件包，并应用学生双尾t检验计算治疗组和对照组之间的统计学显著性。小于0.05的p值被认为是显著的。三个示例性实验的结果如表40中所示。对于实验1，开始治疗时的肿瘤体积为114.7mm3(第96天)。对于实验2，开始治疗时的肿瘤体积为114.5mm3(第103天)。对于实验3，开始治疗时的肿瘤体积为133mm3(第34天)。
表40
如图10(也参见表40，实验1)所示，在建立的Kasumi-3肿瘤中抗C10orf54抗体治疗诱导强烈的肿瘤生长抑制。没有抗体治疗对体重有显著影响，表明抗体治疗无毒性。如图11(也参见表40，实验3)所示，用抗体175A再次进行抗体治疗，在建立的Kasumi-3肿瘤中诱导强的肿瘤生长抑制。
实施例7-抗体药物缀合物的制备和用途
制备抗体药物缀合物(ADC)，并用在第二ADC分析中，以及用针对C10orf54的抗体进行的直接ADC分析中，如以下示例性通用方案A中所示，其中马来酰亚胺基通过接头(L)附 着至细胞毒素(CTX)：
例如，根据上述方案A，L可以是以下之一：
(i)-(CH2)5-C(O)-；(ii)-(CH2)5-C(O)-缬氨酸-瓜氨酸；(iii)-(CH2)5-C(O)-缬氨酸-丙氨酸；(iv)-(CH2)5-C(O)-缬氨酸-瓜氨酸-苯基，其中苯基被2个选自-C(O)OH和-NH2的取代基取代；(v)-(CH2)5-C(O)-缬氨酸-丙氨酸-苯基，其中苯基被2个选自-C(O)OH和-NH2的取代基取代；(vi)-(CH2CH2)-(CH2CH2O)4-C(O)-缬氨酸-瓜氨酸-苯基，其中苯基被2个选自-C(O)OH和-NH2的取代基取代；或者(vii)-(CH2CH2)-(CH2CH2O)4-C(O)-缬氨酸-丙氨酸-苯基，其中苯基被2个选自-C(O)OH和-NH2的取代基取代。
例如，根据上述方案A，L可以是以下之一：(i)己酰基(“c”)；(ii)己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(“cValCit”)；(iii)己酰基-缬氨酸-丙氨酸(“cValAla”)；(iv)己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基(“cValCit-PAB”)；(v)己酰基-缬氨酸-丙氨酸-对氨基苄基(“cValAla-PAB”)；(vi)(dPEG)4-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基(“dPEG4-ValCit-PAB”)；或者(vii)(dPEG)4-缬氨酸-丙氨酸-对氨基苄基(“dPEG4-ValAla-PAB”)。
例如，如上述方案A所示，当使用马来酰亚胺基(“m”)通过接头附着到细胞毒素CTX而制备抗体药物缀合物时，抗体药物缀合物可以包含以下之一：(i)马来酰亚胺基己酰基(“mc”)；(ii)马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(“mcValCit”)；(iii)马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-丙氨酸(“mcValAla”)；(iv)马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基(“mcValCit-PAB”)；(v)马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-丙氨酸-对氨基苄基(“mcValAla-PAB”)；(vi)马来酰亚胺基己酰基-(dPEG)4-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基(“m-dPEG4-ValCit-PAB”)；或者(vii)马来酰亚胺基己酰基-(dPEG)4-缬氨酸-丙氨酸-对氨基苄基(“m-dPEG4-ValAla-PAB”)。
如下列方案B-F所示，可以使用马来酰亚胺基己酰基-单甲基奥瑞他汀F(“mc-MMAF”)、马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-单甲基奥瑞他汀F(“mcValCit-PAB-MMAF”)、马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-单甲基奥瑞他汀E(“mcValCit-PAB-MMAE”)、马来酰亚胺基己酰基-(dPEG)4-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-CC1065(“m-dPEG4-ValCit-PAB-CC1065”)、或者马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-丙氨酸-吡咯开苯并吖庚三烯(pyrrolobenzodiazepine)(“mcValAla-PBD”)制备上述方案A的抗体药物缀合物。
如以下方案B所示，使用马来酰亚胺基己酰基-单甲基奥瑞他汀F(mc-MMAF)制备示例性抗体药物缀合物，其中马来酰亚胺基通过接头(L＝己酰基)附着至细胞毒素(CTX＝MMAF)：
如以下方案C所示，也使用马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-单甲基奥瑞他汀F(mcValCit-PAB-MMAF)制备示例性抗体药物缀合物，其中马来酰亚胺基通过接头(L＝己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基)附着至细胞毒素(CTX＝MMAF)：
如以下方案D所示，也使用马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-单甲基奥瑞他汀E(mcValCit-PAB-MMAE)制备示例性抗体药物缀合物，其中马来酰亚胺基通过接头(L＝己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基)附着至细胞毒素(CTX＝MMAE)：
如以下方案E所示，也使用马来酰亚胺基己酰基-(dPEG)4-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-CC1065(m-dPEG4-ValCit-PAB-CC1065)制备示例性抗体药物缀合物，其中马来酰亚胺基通过接头(L＝(dPEG)4-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基)附着至细胞毒素(CTX＝CC1065)：
在方案E中，环磷酰胺CC1065的结构描绘在该方案的左下角，箭头指示和接头的对氨基苯甲酸酯部分羰基的附着点(例如，通过CC1065分子上的游离氨基)。
如以下方案F所示，也使用马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-丙氨酸-吡咯开苯并吖庚三烯(mc-ValAla-PDB)制备示例性抗体药物缀合物，其中马来酰亚胺基通过接头(L＝己酰基-缬氨酸-丙氨酸)附着至细胞毒素(CTX＝PDB)：
示例性方案B-F的ADC按照如下制备。在无菌1.7ml eppendorf管中，将20mg在磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH7.4(Gibco，无Mg和Ca)中的浓度为20mg/ml的抗体与作为螯合剂的1mM二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)反应。然后，加入2.75当量的三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEPHCl)(Sigma安瓿0.5M浓度)或50μL的100mM二硫苏糖醇(DTT)用于每抗体4份药物的平均药物抗体比(DAR)，并且在37℃下孵育1小时，目的在于在未标记的或裸抗体中总抗体少于10％。
使用二硫代双硝基苯甲酸酯(DTNB；Ellman′s试剂)比色分析来评估可用于缀合的游离硫醇基(Ellman等人，Biochemical Pharmacology 7：88-95(1961))。将还原的抗体溶液在约0℃的冰浴中冷却15分钟。然后，按照如下将接头细胞毒素缀合物加入还原的抗体溶液：(i)对于方案B，加入来自DMSO中10mM储液(对于10mM而言，在1.074ml DMSO中9.74mg)的60μL mc-MMAF；(ii)对于方案C，加入来自DMSO中10mM储液(对于10mM而言，在707μL DMSO中9.4mg)的60μL mcValCit-PAB-MMAF；(iii)对于方案D，加入来自DMSO中10mM储液(对于10mM而言，在247μL DMSO中3.24mg)的60μL mcValCit-PAB-MMAE；(iv)对于方案E，加入来自DMSO中10mM储液(对于10mM而言，在258μL DMSO中3.8mg)的60μL mc-dPEG4-ValCit-PAB-CCl065；以及(v)对于方案F，加入来自DMSO中10mM储液的60μL mc-ValAla-PBD。一旦将接头细胞毒素缀合物加入到还原的抗体溶液中，将溶液在4℃冰箱中的滚板上孵育过夜(或者在37℃下孵育2小时)以产生ADC。重复DTNB分析以证明不存在游离硫醇基残留(清除意味着没有游离硫醇基，黄色表示剩余的游离硫醇基和负载(payload)的不完全缀合)。通过NanoDrop分光光度计获得ADC的浓度。采用通过Superdex 200柱的PD-10SEC分离或SEC色谱，用适当的工作缓冲液或最终制剂缓冲液洗脱，来纯化粗的ADC。纯化的ADC储存在4℃。
通过HPLC，使用疏水相互作用色谱(HIC)HPLC方法确定ADC的平均药物载量(load)。在附着到Agilent 6130b电喷雾质谱仪的Agilent 1200HPLC二元泵系统上，以0.8ml/min用二元梯度运行TosohNPR丁基C4柱(2.1mm×75mm)，在220nm、254nm和280nm处进行二极管阵列UV-vis检测。流动相A是1×PBS中的1.5M硫酸钠，流动相B为含有25％异丙醇的1×PBS，在0-100％线性梯度上运行10-12个柱体积，在每个HPLC运行结束时进行5分钟初始平衡和5分钟100％流动相B洗涤。未标记的或者裸抗体首先在线性梯度中洗脱，其峰代表按照疏水性的顺序而增加的平均药物载量，这与随着负载增加的抗体载量相关。通过运行20μL 1mg/ml抗体储液的标准注射，来证实裸抗体的保留时间。裸抗体和ADC的共洗脱明确证实了各自的相对量。
图12显示在使用表达C10orf54的肉瘤细胞系的细胞活力分析中，使用抗C10orf54抗体的二级ADC分析的结果。抗C10orf54抗体以2∶1的比例与缀合有MMAF的山羊抗小鼠二抗一起孵育。以1000个细胞/孔接种细胞，并在抗体存在下孵育72小时。以浓度依赖性方式，通过待测试的抗C10orf54抗体杀死表达C10orf54的肉瘤细胞。
图13-14显示在使用表达C10orf54的肉瘤系的细胞活力分析中，未缀合的抗体和直接缀合有MMAE的抗C10orf54抗体的活性。对于这些分析，在孔中以不同的数量接种细胞，在存在或不存在抗C10orf54抗体和ADC的情况下孵育不同的时间。例如，对于图13所示的分析，以1000个细胞/孔接种细胞，并在抗体存在下孵育72小时。在这些基于细胞的体外分析中，MMAF缀合的抗C10orf54抗体以浓度依赖性方式杀死肉瘤细胞。
图15显示在具有C10orf54表达的和亲本肉瘤系的动物肿瘤(例如异种移植)模型中，抗C10orf54抗体和ADC(例如，未缀合的和MMAF缀合的抗C10orf54抗体)的治疗结果。
实施例8-其它抗体药物缀合物的制备和用途
如式(Ia)所示的按照以下方案G，以及如式(Ib)所示的按照方案H可以制备本公开中式(Ia)或者(Ib)的其它抗体药物缀合物：
可以制备本公开的其它抗体药物缀合物，其中抗体药物缀合物根据式(Ic1)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为抗体，其中抗体是抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中的开放半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
L为可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而键合至L的细胞毒素；以及
n为1至4的整数。
例如，制备式(Ic1)的抗体药物缀合物，其中CTX是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)，L是-(CH2)5C(O)-，以及n是4。
例如，制备式(Ic1)的抗体药物缀合物，其中抗体药物缀合物具有下式：
其中A是抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体，且n是4。
例如，式(Ic1)的抗体药物缀合物是其中CTX是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-且n是4的那些。
例如，式(Ic1)的抗体药物缀合物是具有下式的那些：
其中A是抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体，且n是4。
例如，式(Ic1)的抗体药物缀合物是其中CTX是吡咯开苯并吖庚三烯(PDB)，L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-且n是4的那些。
例如，式(Ic1)的抗体药物缀合物是具有下式之一的那些：
使用下式(IIa)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物：
或者对映异构体、非对映异构体或其混合物；
其中：
L是可切割或者不可切割的接头；和
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键结合至L的细胞毒素。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用式(IIa)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物，其中CTX是MMAF，以及L是-(CH2)5C(O)-。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用具有以下结构的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物：
例如，用抗16orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用式(IIa)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物，其中CTX是MMAE，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用具有以下结构的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物：
例如，用抗16orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用式(IIa)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物，其中CTX是PDB，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-、-(CH2)5C(O)-Val-Cit-、-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用具有以下结构之一的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic1)的抗体药物缀合物：
可以制备本公开的其它抗体药物缀合物，其中抗体药物缀合物根据式(Ic2)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为抗体，其中抗体是抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中的开放半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
L为可切割或者不可切割的接头；
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键而结合至L的细胞毒素；以及
n为1至4的整数。
例如，制备式(Ic2)的抗体药物缀合物，其中CTX是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)，L是-(CH2)5C(O)-，以及n是4。
例如，制备式(Ic2)的抗体药物缀合物，其中抗体药物缀合物具有下式：
其中A是抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体，且n是4。
例如，式(Ic2)的抗体药物缀合物是其中CTX是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-且n是4的那些。
例如，式(Ic2)的抗体药物缀合物是具有下式的那些：
其中A是抗C10orf54抗体，任选为人源化抗C10orf54抗体，且n是4。
例如，式(Ic2)的抗体药物缀合物是其中CTX是吡咯开苯并吖庚三烯(PDB)，L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-且n是4的那些。
例如，式(Ic2)的抗体药物缀合物是具有下式之一的那些：
使用下式(IIb)和(IIc)之一的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物：
或者对映异构体、非对映异构体或其混合物；
其中：
L是可切割或者不可切割的接头；和
CTX是通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键结合至L的细胞毒素。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用式(IIb)或(IIc)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物，其中CTX是MMAF，以及L是-(CH2)5C(O)-。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用具有以下结构之一的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物：
例如，用抗16orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用式(IIb)或(IIc)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物，其中CTX是MMAE，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用具有以下结构之一的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物：
例如，用抗16orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用式(IIb)或(IIc)的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物，其中CTX是PDB，以及L是-(CH2)5C(O)-Val-Ala-、-(CH2)5C(O)-Val-Cit-、-(CH2)5C(O)-Val-Ala-PAB-O-C(O)-、或者-(CH2)5C(O)-Val-Cit-PAB-O-C(O)-。
例如，用抗C10orf54抗体(如，人源化抗C10orf54抗体)使用具有以下结构之一的接头细胞毒素缀合物制备式(Ic2)的抗体药物缀合物：
制备了本实施例中和本文中所述的抗体药物缀合物，其中一个或更多个抗体链间二硫键(例如，上述示例性方案F和G中所述的四个链间二硫键)是缀合的。如本文所述，抗体药物缀合物，其中一个或更多个抗体链间二硫键是缀合的，具有优选为4的抗体药物比。
使用人AML细胞系如OCI/AML3、PL21和P31/FUJ进行细胞活力实验。对于原代ADC分析，骨髓细胞系常规地在补充有10-20％胎牛血清(LifeTech)的RPMI或MEM介质(LifeTech)中传代。为了分析毒性，以3000个细胞每孔，在50μL介质中，将细胞接种在384孔板(Greiner)中。
对于原代ADC分析，DBM(C6)MMAF-缀合的抗C10orf54抗体在RPMI中从100至300nM连续稀释，并使用iPipette液体处理器(Apricot Designs)一式两份地加入到适当的孔中。然后细胞板孵育3天，随后在Cell-Titer Glo分析试剂(Promega)中裂解。
对于原代ADC分析，在Synergy HT板阅读器(BioTek)上定量发光并绘制图形。通过拟合至四参数S形拟合(GraphPad)计算IC50。使用三个骨髓细胞系进行的示例性原代ADC分析的结果在表41中显示为IC50(nM)值。例如，本实施例8所述的，将抗体的人源化变体缀合至DBM-(C6)-MMAF接头毒素而产生表41中所示的ADC。结果表明OCI/AML3细胞系和P31/FUJ对抗C10orf54 ADC敏感，而PL21细胞系较不敏感。
表41
上述本公开的实施方案仅仅旨在是示范性的，并且本领域技术人员将认识到，或者能够使用不超过常规的实验确定本文所述具体方法的多个等同物。所有这些等同物被认为在本公开的范围内，并且由所附权利要求书所覆盖。此外，如在本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非内容另有明确规定。因此，例如，提及“抗体”包括两种或更多种此类抗体的混合物等。此外，普通技术人员将认识到，为了解释和要求的目的，可操作序列必须以某种特定的顺序来显示，但是本公开涵盖超出这种特定顺序的各种变化。
实施例9-功能分析
为了鉴定培养和激活初始T细胞的最佳条件，进行了以下实验，其中所述激活是指将初始T细胞激活至通过施用抗C10orf54抗体可以逆转这种激活的程度。一旦鉴定了最佳条件，它们可用于进一步抗C10orf54抗体的筛选，例如本文所述的那些。已经确定了抗CD3抗体、抗CD28抗体、C10orf54-Fc和T细胞的最佳浓度。
CellTiter-Glo，一种发光细胞活力分析，用于确定在各种条件下培养的T细胞的活力。通过用抗CD3抗体对板进行预包被，然后在溶液中与抗CD28抗体共刺激来实现T细胞活化。起始条件基于Wang等人Biofunctions of three new B7 family members，https://www.mdsystems.com(2015年12月10日)提出的数据。
T细胞浓度显示出对于T细胞的抗CD3/抗CD28依赖性刺激是重要的。只有最高的测试量，384孔板的50,000个细胞每孔，表现出这种依赖性，并用于所有进一步的步骤。最小的抗CD3抗体浓度是5ug/ml，在此浓度时实现了接近最大水平的活化。在确定的抗CD3抗体浓度下，观察到浓度依赖性的C10orf54-Fc对T细胞增殖的影响。通过CD2/CD3/CD28磁珠获得较强的活化，没有观察到效果。
显示最小的抗CD28抗体浓度是约3-4μg/ml，在此浓度时实现了接近最大水平的T细胞增殖。在抗CD28抗体的所有测试范围内观察到C10orf54-Fc对T细胞增殖的浓度依赖性影响。因此，为了进一步的步骤，选择了3.2μg/ml的点。
泛性T细胞与初始T细胞的行为相似。然而，初始T细胞比泛T细胞对C10orf54-Fc抑制更敏感(图30A-30C)。
总之，基于上述分析，初始T细胞的培养和活化的优化条件为5ug/ml抗CD3抗体和3.2μg/ml抗CD28抗体。中等水平的活化使得可以通过施用C10orf54-Fc而逆转该活化，使该分析有助于评估抗C10orf54抗体。
如下所述进行其它体外分析以确定抗C10orf54抗体是否增强T细胞刺激。
本文所述的抗C10orf54抗体以不同浓度固定在板上。在与抗C10orf54抗体相同的板上，通过加入浓度为5μg/ml的可溶性抗CD28抗体，并使初始T细胞接触浓度为3.2μg/ml的固定抗CD3抗体，而刺激初始T细胞。通过IL-2分泌、IFN-γ分泌和3H-胸苷的掺入(细胞增殖的指标)监测T细胞刺激的增强。
抗C10orf54抗体对T细胞刺激的作用总结在下面的表42中。
表42
*低亲和力抗体；20nM＝3μg。
进一步地，如下所述进行体外分析以确定抗C10orf54抗体是否诱导T细胞增殖。
如上所述，将C10orf54-Fc构建物以不同浓度固定在板上。作为阳性对照，将IgG-Fc构建物也固定在单独的板上。在与C10orf54-Fc构建物或IgG-Fc对照相同的板上，通过加入浓度为5μg/ml的可溶性抗CD28抗体，并使初始T细胞接触浓度为3.2μg/ml的固定抗CD3抗体，而刺激初始T细胞。此外，加入可溶抗C10orf54抗体(本文描述的26A或175A)以进一步增强T细胞刺激。通过IL-2分泌、IFN-γ分泌和3H-胸苷的掺入(细胞增殖的指标)监测T细胞刺激的增强。
抗C10orf54抗体26A减弱C10orf54介导的初始T细胞增殖的抑制，以及IL-2和IFN-γ的分泌。这些结果如图29所示。
如下所述进行进一步的体外分析，以确定C10orf54是否抑制初始T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞中的T细胞刺激。
如上所述，将C10orf54-Fc构建物以不同浓度固定在板上。作为阳性对照，将IgG-Fc构建物也固定在单独的板上。在与C10orf54-Fc构建物或IgG-Fc对照相同的板上，通过加入浓度为5μg/ml的可溶性抗CD28抗体，并使T细胞接触浓度为3.2μg/ml的固定抗CD3抗体，而刺激T细胞。通过3H-胸苷的掺入(细胞增殖的指标)监测T细胞刺激的抑制。
通过掺入3H胸苷所测量的，浓度为10μg/ml的固定化C10orf54-Fc构建物抑制抗CD3/抗CD28刺激的初始T细胞，并抑制CD4+或CD8+T细胞。这些结果如图28所示。在另外的分析中，将抗C10orf54抗体(如26A)加入分析中以减弱C10orf54介导的对初始T细胞、CD4+T细胞或者CD8+T细胞的抑制。
本文所述的所有参考文献的内容通过引用并入本文。其它实施方案在所附权利要求书内。

Claims (157)

1.一种分离的抗体，其结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO:1079)、CC4(SEQ ID NO:1245)、CC5(SEQ ID NO:1246)、CC8(SEQ ID NO:1249)和CC10(SEQ ID NO:1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO:1243)、CC3(SEQ ID NO:1244)、CC6(SEQ ID NO:1247)、CC7(SEQ ID NO:1248)和CC9(SEQ ID NO:1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
2.根据权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：30、1099、1104、1105、1110、1291-1305、1311-1315和1321-1325的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：37、849、1082、1088、1093、1098、1336-1344、1348-1367、1373、1374和1556-1559的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：38、1083、1089、1094、1385-1404和1409-1412的氨基酸序列的VHCDR3；
和/或
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：45、1102、1108、1113、1425-1430、1432-1457、1681-1684和1915的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：40、157、1103、1114、1473-1481、1526-1528、1630-1633和1685-1688的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：1493-1507、1511-1516和1523-1525的氨基酸序列的VLCDR3。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是人源化的。
4.根据权利要求2或3所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：51、1550-1555、105和1649-1652的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：52和106的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：1560-1614和1653-1679的氨基酸序列的VHFR3；和/或
(4)具有选自SEQ ID NO：54和1680的氨基酸序列的VHFR4。
5.根据权利要求2或3所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：1615-1629、79和278的氨基酸序列的VLFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：92、80和284的氨基酸序列的VLFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：1634-1648、81、1689-1714、285、286和288的氨基酸序列的VLFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸的VLFR4。
6.根据权利要求2或3的所述抗体，其中所述抗体包含VH区和VL区，其中所述VH区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：51、1550-1555、105和1649-1652的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：52和106的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：1560-1614和1653-1679的氨基酸序列的VHFR3；和/或
(4)具有选自SEQ ID NO：54和1680的氨基酸序列的VHFR4；和
其中所述VL区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：1615-1629、79和278的氨基酸序列的VLFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：92、80和284的氨基酸序列的VLFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：1634-1648、81、1689-1714、285、286和288的氨基酸序列的VLFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VLFR4。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1296、1297、1298、1299或1300的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1354、1355、1356、1357、1358、1556、1557、1558或1559的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1393、1394、1395或1396的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1435、1432、1433或1436的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1476、1477、1478、1630、1631、1632或1633的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1499、1500或1501的氨基酸序列的VLCDR3。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1336、1337、1338、1339或1340的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1425、1426、1427或1428的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VLCDR3。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1341、1342、1338、1343或1344的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1389、1390、1391或1392的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1425、1426、1427或1428的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1496、1497或1498的氨基酸序列的VLCDR3。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1348、1337、1338、1349或1350的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1429、1426、1427、1430、1681、1682、1683或1684的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1473、1474、1475、1685、1686、1687或1688的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VLCDR3。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1348、1337、1338、1349或1350的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1429、1426、1427或1430的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VLCDR3。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1291、1292、1293、1294或1295的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1351、1337、1338、1352或1353的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1385、1386、1387或1388的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1425、1426、1427或1428的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1473、1474或1475的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1493、1494或1495的氨基酸序列的VLCDR3。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：30、1099、1104、1105或1110的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1359、1360、1361、1362或1363的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1397、1398、1399或1400的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1437、1451、1438、1452、1451、1439、1453、1450或1915的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1526、1479、1527、1480、157、1528或1481的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1523、1502、1524、1503、1525或1504的氨基酸序列的VLCDR3。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1301、1302、1303、1304或1305的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1364、1365、1361、1366或1367的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1401、1402、1403或1404的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1454、1455、1456或1457的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1505、1506或1507的氨基酸序列的VLCDR3。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1311、1312、1313、1314或1315的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1093或1098的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1409、1410、1411或1412的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：45、1102、1108或1113的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1511、1512或1513的氨基酸序列的VLCDR3。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1321、1322、1323、1324或1325的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：849、1082、1088、1373或1374的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：38、1083、1089或1094的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：45、1102、1108或1113的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1514、1515或1516的氨基酸序列的VLCDR3。
17.一种分离的抗体，其结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)和CC8(SEQ ID NO：1249)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，条件是所述分离的抗体不包含一个或更多个选自30、1099、1104、1105、1110、31、1100、1106、1111、1116、32、1101、1107、1112、45、1102、1108、1113、40、1103、1114、41、1109和1115的CDR序列。
18.根据权利要求17所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：30、1099、1110、1104、1105、1296-1300、1306-1310、1316-1320和1717-1720的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：31、37、1082、1088、1092、1098、1100、1106、1111、1116、1354-1358、1368-1372、1829-1847和1917的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：32、38、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1393-1396、1405-1408、1413、1414的氨基酸序列的VHCDR3；
和/或
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：45、253-271、1102、1108、1113、1431-1434、1458-1465、1744-1822、1878-1896的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：40、843-846、1103、1114、1476-1478、1482-1487、1898-1900的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：41、1109、1115、1499-1501、1508-1513的氨基酸序列的VLCDR3。
19.根据权利要求17所述的抗体，其中所述抗体是人源化的。
20.根据权利要求18或19所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、1715、1716、1550、1827、1828、105、55和115-121的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、63、64、56、323-326和122-124的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：1560、1561、1721-1742、1566、1567、1571、1575、1585、1562、1563、1848-1875、1565-1568、1570-1572、1574、1575、1577、1578、1581、1582、1584、1585、1587、1591、1593、1594、1597、1602、1603、53、107、96-98、292-318、57和327-833的氨基酸序列的VHFR3；和/或
(4)具有选自SEQ ID NO：54和320的氨基酸序列的VHFR4。
21.根据权利要求18或19所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：1743、75、252、1878、1877、79和277-283的氨基酸序列的VLFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：1823-1826、76、80和284的氨基酸序列的VLFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：77、276、1901、81和285-291的氨基酸序列的VLFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VLFR4。
22.根据权利要求18或19所述的抗体，其中所述抗体包含VH区和VL区，其中所述VH区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、1715、1716、1550、1827、1828、105、55和115-121的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、63、64、56、323-326和122-124的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：1560、1561、1721-1742、1566、1567、1571、1575、1585、1562、1563、1848-1875、1565-1568、1570-1572、1574、1575、1577、1578、1581、1582、1584、1585、1587、1591、1593、1594、1597、1602、1603、53、107、96-98、292-318、57和327-833的氨基酸序列的VHFR3；和/或
(4)具有选自SEQ ID NO：54和320的氨基酸序列的VHFR4；和
其中所述VL区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：1743、75、252、1878、1877、79和277-283的氨基酸序列的VLFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：1823-1826、76、80和284的氨基酸序列的VLFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：77、276、1901、81和285-291的氨基酸序列的VLFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VLFR4。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1296、1297、1298、1299或1300的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1354、1355、1356、1357或1358的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1393、1394、1395或1396的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1431、1432、1433或1434的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1476、1477或1478的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1499、1500或1501的氨基酸序列的VLCDR3。
24.根据权利要求17至22中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1306、1307、1308、1309或1310的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1368、1369、1370、1371或1372的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1405、1406、1407或1408的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1458、1459、1460或1461的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1482、1483或1484的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1508、1509或1510的氨基酸序列的VLCDR3。
25.根据权利要求17至22中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1306、1307、1308、1309或1310的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1368、1369、1370、1371、1372、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1840、1841、1842、1843、1844、1845、1846或1847的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1405、1406、1407或1408的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1458、1459、1460、1461、1878、1879、1880、1881、1882、1883、1884、1885、1886、1887、1888、1889、1890、1891、1892、1893、1894、1895或1896的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1485、1486、1487、1897、1898、1899或1900的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1508、1509或1510的氨基酸序列的VLCDR3。
26.根据权利要求17至22中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1316、1317、1318、1319或1320的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1092或1098的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：38、1083、1089或1094的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1462、1463、1464或1465的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：40、1103或1114的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1511、1512或1513的氨基酸序列的VLCDR3。
27.根据权利要求17至22中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1316、1317、1318、1319、1320、1717、1718、1719或1720的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：37、1082、1088、1917或1098的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1413、1414、1089或1094的氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1462、1463、1464、1465、1744、45、1745、1746、1747、1748、1749、1750、1751、1752、1753、1754、1755、1756、1757、1758、1759、1760、253、254、255、256、257、258、259、1761、1762、1763、1764、1765、1766、1767、1768、1769、1770、1771、1772、1773、1774、1775、1776、1777、1778、1779、1780、1781、1782、1783、1784、1785、1786、1787、260、1788、1789、1790、1791、264、268、1792、1793、1794、1795、1796、261、1797、1798、1799、1800、265、269、1801、1802、1803、1804、1805、262、1806、1807、1808、1809、266、270、1810、1811、1812、1813、1814、263、1815、1816、1817、1818、267、271、1819、1820、1821或1822的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：40、1103、1114、843、844、846或845的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1511、1512或1513的氨基酸序列的VLCDR3。
28.一种分离的抗体，其结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)和CC5(SEQ ID NO：1246)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为(SEQID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC8(SEQ ID NO：1249)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，条件是所述分离的抗体不包含一个或更多选自36、1081、1086、1087、1092、37、1082、1088、1093、1098、38、1083、1089、1094、45、1084、1090、1095、46、1085、1096、47、1091和1097的CDR序列。
29.一种分离的抗体，其结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ ID NO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，条件是所述分离的抗体不包含一个或更多选自33、1117、1122、1123、1128、34、1118、1124、1129、1134、35、1119、1125、1130、42、1120、1126、1131、43、1121、1132、44、1127和1133的CDR序列。
30.根据权利要求29所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：33、1117、1122、1123和1128的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：34、1082、1088、1118、1124、1129和1134的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：35、1119、1125、1130、1415和1416的氨基酸序列的VHCDR3；
和/或
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：42、1120、1126和1131的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：43、1121和1132的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：44、1127和1133的氨基酸序列的VLCDR3。
31.根据权利要求30所述的抗体，其中所述抗体是人源化的。
32.根据权利要求30或31所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、105、58、55、115-121和895-902的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、56和122-124的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：53、107-113、859-882、57、125-251和903-1030的氨基酸序列的VHFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：54的氨基酸序列的VHFR4。
33.根据权利要求30或31所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：91、1031-1037、79和1059-1061的氨基酸序列的VLFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：92、1038-1044、80、284和1062-1067的氨基酸序列的VLFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：93、1049-1055、81、1068、285和1069的氨基酸序列的VLFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VLFR4。
34.根据权利要求30或31所述的抗体，其中所述抗体包含VH区和VL区，其中所述VH区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：51、39、105、58、55、115-121和895-902的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：52、106、56和122-124的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：53、107-113、859-882、57、125-251和903-1030的氨基酸序列的VHFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：54的氨基酸序列的VHFR4；和
其中，所述VL区还包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：91、1031-1037、79和1059-1061的氨基酸序列的VLFR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：92、1038-1044、80、284和1062-1067的氨基酸序列的VLFR2；
(3)具有选自SEQ ID NO：93、1049-1055、81、1068、285和1069的氨基酸序列的VLFR3；和/或
(4)具有SEQ ID NO：78的氨基酸序列的VLFR4。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：33、1117、1122、1123或1128的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：34、1082、1088、1129或1134的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：35、1415、1125或1416的氨基酸序列的VHCDR3；和/或
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：42、1120、1126或1131的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：43、1121或1132的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：44、1127或1133的氨基酸序列的VLCDR3。
36.一种分离的抗体，其结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC9(SEQ IDNO：1250)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
37.根据权利要求36所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1326、1327、1328、1329或1330的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1375、1376、1377、1378或1379的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1417、1418、1419或1420的氨基酸序列的VHCDR3；和/或
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1466、1467或1468的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1488、1489或1490的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1517、1518或1519的氨基酸序列的VLCDR3。
38.根据权利要求37所述的抗体，其中所述抗体是人源化的。
39.一种分离的抗体，其结合第一组指定为CC1(SEQ ID NO：1079)、CC4(SEQ ID NO：1245)、CC5(SEQ ID NO：1246)、CC8(SEQ ID NO：1249)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白，并且不结合第二组指定为CC2(SEQ ID NO：1243)、CC3(SEQ ID NO：1244)、CC6(SEQ ID NO：1247)、CC7(SEQ ID NO：1248)、CC9(SEQ ID NO：1250)和CC10(SEQ ID NO：1251)的C10orf54蛋白或嵌合蛋白。
40.根据权利要求39所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1331、1332、1333、1334或1335的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1380、1381、1382、1383或1384的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1421、1422、1423或1424的氨基酸序列的VHCDR3；和/或
(b)VL区，其包含：
(1)具有SEQ ID NO：1469、1470、1471或1472的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)具有SEQ ID NO：1491、1488或1492的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有SEQ ID NO：1520、1521或1522的氨基酸序列的VLCDR3。
41.根据权利要求40所述的抗体，其中所述抗体是人源化的。
42.一种分离的抗体，其结合C10orf54，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：36、30、59-62和33的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VH CDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894和1070-1078的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VH CDR2；和
(3)除了选自SEQ ID NO：38、32、319、35和883-885的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VH CDR3；
和/或
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：45、253-271和42的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43和1045-1048的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了选自SEQ ID NO：47、41、44和1056-1058的序列，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
43.根据权利要求42所述的抗体，其中所述抗体是人源化的。
44.根据权利要求42或43所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR1，或者具有选自SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58和895-902的氨基酸序列的VH FR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR2，或者具有选自SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64和323-326的氨基酸序列的VH FR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR3，或者具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882和903-1030的氨基酸序列的VH FR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VH FR4，或者具有SEQ ID NO：54、320、1680的氨基酸序列的VH FR4。
45.根据权利要求42或43所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR1，或者选自SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037和1059-1061的VLFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR2，或者选自SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044和1062-1067的VLFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR3，或者选自SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068和1069的VLFR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR4，或者具有SEQ IDNO：78的氨基酸的VLFR4。
46.根据权利要求42或43所述的抗体，其中所述抗体包含VH区和VL区，其中所述VH区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR1，或者具有选自SEQ ID NO：51、105、55、115-121、39、58和895-902的氨基酸序列的VH FR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR2，或者具有选自SEQ ID NO：52、106、56、122-124、63、64和323-326的氨基酸序列的VH FR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR3，或者具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57、125-251、96-98、292-318、327-833、53、859-882和903-1030的氨基酸序列的VH FR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VH FR4，或者具有SEQ ID NO：54、320、1680的氨基酸序列的VH FR4；和
其中所述VL区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR1，或者选自SEQ IDNO：75、252、79、277-283、91、1031-1037和1059-1061的VLFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR2，或者选自SEQ IDNO：76、80、284、92、1038-1044和1062-1067的VLFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR3，或者选自SEQ IDNO：77、276、81、285-291、93、1049-1055、1068和1069的VLFR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR4，或者具有SEQ IDNO：78的氨基酸的VLFR4。
47.根据权利要求42至46中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：36的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99和100的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：38的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)VL区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：45和253-271的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：46和272-275的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
48.根据权利要求47所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR1，或者具有选自SEQ ID NO：51、105、55和115-121的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR2，或者具有选自SEQ ID NO：52、106、56和122-124的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR3，或者具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57和125-251的氨基酸序列的VH FR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VH FR4，或者具有SEQ ID NO：54的氨基酸序列的VH FR4。
49.根据权利要求47或48所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR1，或者选自SEQ IDNO：75、252、79和277-283的VLFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR2，或者选自SEQ IDNO：76、80和284的VLFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR3，或者选自SEQ IDNO：77、276、81和285-291的VLFR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR4，或者具有SEQ IDNO：78的氨基酸的VLFR4。
50.根据权利要求42至47中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：36的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1，
(2)除了SEQ ID NO：37的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：38的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：46的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
51.根据权利要求42至47中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：36的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：50的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：38的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：46的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
52.根据权利要求42至47中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：36的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：99的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：38的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：46的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
53.根据权利要求42至52中任一项所述的抗体，其中所述VH区包含表12-33所示的氨基酸序列，SEQ ID NO：20、21、22或23的序列除外。
54.根据权利要求42至53中任一项所述的抗体，其中所述VL区包含表12-33所示的氨基酸序列，SEQ ID NO：28或29的序列除外。
55.根据权利要求42至46中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：30和59-62的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：31、65-74、83-90、95、321、322和835-842的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：32或319的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)VL区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：45和253-271的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：40和843-846的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR3。
56.根据权利要求55所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR1，或者具有选自SEQ ID NO：51、105、55和115-121的氨基酸序列的VHFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR2，或者具有选自SEQ ID NO：52、106、63、64、56、122-124和323-326的氨基酸序列的VH FR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR3，或者具有选自SEQ ID NO：53、107、96-98、292-318、57和327-833的氨基酸序列的VH FR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VH FR4，或者具有SEQ ID NO：54、320、1680的氨基酸序列的VH FR4。
57.根据权利要求55或56所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR1，或者选自SEQ IDNO：75、252、79和277-283的VLFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR2，或者选自SEQ IDNO：76、80和284的VLFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR3，或者选自SEQ IDNO：77、276、81和285-291的VLFR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR4，或者具有SEQ IDNO：78的氨基酸的VLFR4。
58.根据权利要求42至47或55至57中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：30的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：31的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：32的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：40的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR3。
59.根据权利要求42至47或55至58中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：30的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：321的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：32的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：40的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR3。
60.根据权利要求42至47或55至58中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：30的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：835的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：32的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：40的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR3。
61.根据权利要求42至47或55至58中任一项所述的抗体，其中所述VH区包含表12-33所示的氨基酸序列，SEQ ID NO：12、13、14或15的序列除外。
62.根据权利要求42至47或55至58中任一项所述的抗体，其中所述VL区包含表12-33所示的氨基酸序列，SEQ ID NO：24或25的序列除外。
63.根据权利要求42至47中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：33的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：34、847-858、49、886-894、99和1070-1078的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了选自SEQ ID NO：35和883-885的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：42的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：43和1045-1048的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了选自SEQ ID NO：44和1056-1058的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR3。
64.根据权利要求63所述的抗体，其中所述VH区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR1，或者具有选自SEQ ID NO：51、39、105、58、55、115-121和895-902的氨基酸序列的VH FR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR2，或者具有选自SEQ ID NO：52、106、56和122-124的氨基酸序列的VHFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VHFR3，或者具有选自SEQ ID NO：53、107-113、57、859-882、125-251的氨基酸序列的VH FR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGHV1-18、IGHV1-46、IGHV3-74、IGHV4-61的人VH种系序列的氨基酸序列的VH FR4，或者具有SEQ ID NO：54的氨基酸序列的VH FR4。
65.根据权利要求63或64所述的抗体，其中所述VL区还包含：
(1)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR1，或者选自SEQ IDNO：91、1031-1037和1059-1061的VLFR1；
(2)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR2，或者选自SEQ IDNO：92、1038-1044、80、284和1062-1067的VLFR2；
(3)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR3，或者选自SEQ IDNO：81、285、93、1049-1055、1068和1069的VLFR3；和/或
(4)具有衍生自或基于选自IGKV1-39、IGKV3-11、IGKV4-1、IGKV3D-20、IGKV2-30、IGKV2-28、IGKV2-29、IGKV3-20的人VL种系序列的氨基酸序列的VLFR4，或者具有SEQ IDNO：78的氨基酸的VLFR4。
66.根据权利要求42至47或63至65中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：33的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1，
(2)除了SEQ ID NO：34的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：35的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：42的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：43的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：44的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
67.根据权利要求42至47或63至65中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：33的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1，
(2)除了SEQ ID NO：49的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：35的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：42的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：43的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：44的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
68.根据权利要求42至47或63至65中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)VH区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：33的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1，
(2)除了SEQ ID NO：1070的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：35的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；和
(b)VL区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：42的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：43的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：44的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
69.根据权利要求42至47或63至65中任一项所述的抗体，其中所述VH区包含表12-33所示的氨基酸序列，SEQ ID NO：16、17、18或19的序列除外。
70.根据权利要求42至47或63至65中任一项所述的抗体，其中所述VL区包含表12-33所示的氨基酸序列，SEQ ID NO：26或27的序列除外。
71.一种分离的抗体，其结合C10orf54，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：36、1081、1086、1087、1092、30、1099、1104、1105、1110、33、1117、1122、1123和1128的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：37、1082、1088、1093、1098、31、1100、1106、1111、1116、34、1118、1124、1129和1134的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了选自SEQ ID NO：38、1083、1089、1094、32、1101、1107、1112、35、1119、1125和1130的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR3；
和/或
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了选自SEQ ID NO：45、1084、1090、1095、1102、1108、1113、42、1120、1126和1131的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了选自SEQ ID NO：46、1085、1096、40、1103、1114、43、1121和1132的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了选自SEQ ID NO：47、1091、1097、41、1109、1115、44、1127和1133的序列，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
72.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1081的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1082的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1083的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1084的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1085的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
73.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1086的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：37的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：38的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：46的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
74.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1087的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1088的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1089的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1090的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1085的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1091的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
75.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1092的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1093的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1094的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1095的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1096的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1097的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
76.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：36的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1098的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：38的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：46的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：47的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
77.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1099的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1100的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1101的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1102的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1103的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
78.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1104的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：31的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：32的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：40的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
79.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1105的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1106的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1107的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1108的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1103的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1109的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
80.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1110的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1111的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1112的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1113的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1114的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1115的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
81.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：30的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1116的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：32的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：45的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：40的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：41的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
82.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1117的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1118的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1119的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1120的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1121的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：44的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
83.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1122的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：34的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：35的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：42的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：43的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：44的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
84.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1123的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1124的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1125的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1126的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1121的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1127的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
85.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1128的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1129的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1130的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：1131的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1132的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：1133的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
86.根据权利要求71所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：33的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VHCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：1134的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：35的序列外，具有表12-33所示的氨基酸序列的VHCDR3；
和
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)除了SEQ ID NO：42的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR1；
(2)除了SEQ ID NO：43的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)除了SEQ ID NO：44的序列外，具有表12-33所示氨基酸序列的VLCDR3。
87.根据权利要求1至86中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
88.根据权利要求1至86中任一项所述的抗体，其中所述抗体是重组抗体或融合蛋白。
89.根据权利要求1至86中任一项所述的抗体，其中所述抗体是抗原结合片段。
90.根据权利要求1至86中任一项所述的抗体，其中所述抗体是Fab片段、F(ab')2片段、单链Fv(sFv)、双抗体、三抗体或微抗体。
91.一种分离的抗体，其结合C10orf54表位，其中与所述表位的结合以剂量依赖性方式竞争性阻断权利要求1至90中任一项所述抗体的结合。
92.根据权利要求1至91中任一项所述的抗体，其中所述抗体与诊断剂、可检测的试剂或治疗剂缀合或重组融合。
93.根据权利要求92所述的抗体，其中所述治疗剂是化学治疗剂。
94.根据权利要求92所述的抗体，其中所述治疗剂是细胞毒素。
95.根据权利要求92所述的抗体，其中所述抗体与可检测的试剂缀合。
96.根据权利要求92至95中任一项所述的抗体，其中所述缀合包含下式的接头
(L1)a-(L2)b-(L3)c；
其中：
L1、L2和L3独立地是选自以下的接头：-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NCH3-、-(CH2)q-、-NH(CH2)2NH-、-OC(O)-、-CO2-、-NHCH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NCH3C(O)-、-C(O)NCH3-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、环戊基、环己基、未取代的苯基、以及被1或2个选自卤素、CF3-、CF3O-、CH3O-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)CH3、-CN、-NH2、-OH、-NHCH3、-N(CH3)2和C1-3烷基的取代基所取代的苯基。
97.一种组合物，其包含权利要求1至96中任一项所述的抗体。
98.根据权利要求97所述的组合物，其中所述组合物是包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
99.一种分离的核酸分子，其包含或由编码权利要求1至91中任一项所述的VH区或VL区的核酸序列组成。
100.一种载体，其包含权利要求99所述的核酸分子。
101.一种宿主细胞，其包含权利要求100所述的载体。
102.一种生产抗体的方法，包括在促进抗体生产的条件下培养权利要求101所述的宿主细胞。
103.一种治疗、预防或缓解疾病的一种或更多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求97或98的所述组合物，从而治疗、预防或缓解疾病的一种或更多种症状。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述疾病是癌症。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述癌症是白血病、膀胱癌、皮肤癌、结肠癌、乳癌、肝癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食管癌或纤维肉瘤。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述白血病是急性骨髓性白血病(AML)。
107.一种在受试者中抑制伴有炎症的肿瘤生长的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求97或98所述的组合物。
108.一种抑制细胞生长的方法，所述细胞具有C10orf54的细胞表面表达，所述方法包括使细胞接触有效量的权利要求97或98所述的组合物。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述细胞是调节性T细胞。
110.根据权利要求108所述的方法，其中所述细胞是癌性或癌前细胞。
111.一种调节受试者中免疫应答的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求97或98所述的组合物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述的调节包括：
(a)提高T细胞的活化；
(b)提高T细胞的增殖；或者
(c)提高细胞因子的生产。
113.一种用于检测样品中C10orf54的方法，包括使样品与权利要求94或95的所述抗体接触。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述样品包含在其表面上表达C10orf54的细胞。
115.一种治疗癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抗C10orf54抗体或包含抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物。
116.一种杀死肿瘤细胞的方法，包括使表达C10orf54的肿瘤细胞与一定量的抗C10orf54抗体或抗体药物缀合物接触，其中所述抗体药物缀合物包含有效杀死肿瘤细胞的抗C10orf54抗体。
117.一种试剂盒，其包含权利要求1至96中任一项所述的抗体。
118.一种试剂盒，其包含权利要求97或98所述的组合物。
119.一种下式(Ia)或(Ib)所示的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是根据权利要求1至91中任一项所述的抗体或抗体片段；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
各X和X'独立地是O、S、NH或NR1，其中R1是C1-6烷基；
Wa是＝N-、＝CH-、＝CHCH2-、＝C(R2)-或＝CHCH(R2)-；Wb-NH-、-N(R1)-、-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-N(R1)-、-CH2CH2-、-CH(R2)-或-CH2CH(R2)-；其中R1和R2独立地为C1-6烷基；
CTX是细胞毒素；
R是任何化学基团；或R不存在；
各L1、L2和L3独立地是选自以下的接头：-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NCH3-、-(CH2)q-、-NH(CH2)2NH-、-OC(O)-、-CO2-、-NHCH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NCH3C(O)-、-C(O)NCH3-、-(CH2CH2O)p、-(CH2CH2O)pCH2CH2-、-CH2CH2-(CH2CH2O)p-、-OCH(CH2O-)2、-(AA)r-、环戊基、环己基、未取代的苯基、以及被1或2个选自卤素、CF3-、CF3O-、CH3O-、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)CH3、-CN、-NH-、-NH2、-O-、-OH、-NHCH3、-N(CH3)2和C1-3烷基的取代基所取代的苯基；
a、b和c各自独立地为0、1、2或3的整数，条件是a、b或c中的至少一个为1；
各k和k'独立地为0或1的整数；
各p独立地为1至14的整数；
各q独立地为1至12的整数；
各AA独立地为氨基酸；
各r为1至12；
m为1至4的整数；
n为1至4的整数；以及
键代表单键或双键。
120.根据权利要求119所述的抗体药物缀合物，其中A是抗C10orf54抗体。
121.根据权利要求120所述的抗体药物缀合物，其中CTX选自微管蛋白稳定剂、微管蛋白去稳定剂、DNA烷基化剂、DNA小沟结合剂、DNA嵌入剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、促旋酶抑制剂、蛋白质合成抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抗代谢物。
122.根据权利要求119所述的抗体药物缀合物，其中CTX选自放线菌素D、氨萘非特、澳瑞他汀、二苯甲酮、苯并噻唑、加利车霉素、喜树碱、CC-1065(NSC 298223)、西马多丁、秋水仙碱、考布他汀A4、多拉司他汀、多柔比星、依利奈法德、Emtansine(DM1)、依托泊苷、KF-12347(雷尼霉素)、美登木素、甲氨蝶呤、米托蒽醌、诺考达唑、蛋白酶抑制剂1(PSI 1)、杆孢菌素A、T-2毒素(单头孢霉烯类似物)、紫杉醇、tubulysin、和长春新碱。
123.根据权利要求119所述的抗体药物缀合物，其中CTX是澳瑞他汀、加利车霉素、美登木素或tubulysin。
124.根据权利要求119所述的抗体药物缀合物，其中CTX是单甲基澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F、加利车霉素γ、mertansine、吡咯开苯并吖庚三烯、tubulysin T2、tubulysin T3或tubulysin T4。
125.一种下式(Ic)所示的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是抗C10orf54抗体；
两个描绘的半胱氨酸残基来自A中开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键；
L是可切割或不可切割的接头；
CTX是澳瑞他汀、吡咯开苯并吖庚三烯、加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素、DM1、DM4、美登木素或tubulysin，其中CTX通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键结合至L；
键代表单键或双键；以及
n为1至4的整数。
126.根据权利要求125所述的抗体药物缀合物，其中L是不可切除的接头。
127.根据权利要求126所述的抗体药物缀合物，其中L是
–(CH2)mC(O)–、
–(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)–、或
–(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)–；
其中，m为5至11的整数，以及p为1至3的整数。
128.根据权利要求125所述的抗体药物缀合物，其中L是可切割的接头。
129.根据权利要求125所述的抗体药物缀合物，其中L为
–(CH2)mC(O)–Val-Ala-PAB-O-C(O)–、
–(CH2)mC(O)–Val-Cit-PAB-O-C(O)–、
–(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Ala-PAB-C(O)–、
–(CH2CH2O)p(CH2CH2)C(O)-Val-Cit-PAB-C(O)–、
–(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Ala-PAB-C(O)–、或者
–(CH2CH2)(OCH2CH2)pC(O)-Val-Cit-PAB-C(O)–；
其中m为5至11的整数，以及p为1至3的整数。
130.根据权利要求125所述的抗体药物缀合物，其中n为4、3或2。
131.根据权利要求125所述的抗体药物缀合物，其中A中开放的半胱氨酸-半胱氨酸二硫键是链间二硫键。
132.根据权利要求131所述的抗体药物缀合物，其中n为4、3或2。
133.根据权利要求125或131所述的抗体药物缀合物，其中L是-(CH2)5C(O)–，以及n是4。
134.根据权利要求125或131所述的抗体药物缀合物，其中A是单克隆抗体，并且任选地其中A包含两条重链和两条轻链，其中A的重链铰链区中的一个或更多个半胱氨酸已被另一氨基酸替代。
135.根据权利要求134所述的抗体药物缀合物，其中A是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
136.根据权利要求125或131所述的抗体药物缀合物，其选自：
137.一种药物组合物，其包含权利要求125或131所述的抗体药物缀合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
138.一种治疗癌症的方法，通过向患癌症的人受试者施用有效量的权利要求119至136中任一项所述的抗体药物缀合物或权利要求137所述的药物组合物。
139.一种下式(Id)所示的抗体药物缀合物：
其中：
L是可切割或不可切割的接头；
CTX是澳瑞他汀、吡咯开苯并吖庚三烯、加利车霉素、多柔比星、喜树碱、倍癌霉素、DM1、DM4、美登木素或tubulysin，其中CTX通过酰胺键、氨基甲酸酯键、二硫键、醚键、硫醚键或酯键结合至L；
Sx是来自第一半胱氨酸残基的硫原子，以及Sy是来自第二半胱氨酸残基的硫原子，其中第一半胱氨酸残基和第二半胱氨酸残基来自多链抗体的不同链和/或相同链，所述多链抗体为抗C10orf54抗体；
键代表单键或双键；以及
n为1至4的整数。
140.根据权利要求139所述的抗体药物缀合物，其中所述多链抗体包含两条重链和两条轻链。
141.根据权利要求140所述的抗体药物缀合物，其中所述第一半胱氨酸残基来自所述多链抗体的第一重链，以及所述第二半胱氨酸残基来自所述多链抗体的第二重链。
142.根据权利要求140所述的抗体药物缀合物，其中所述第一半胱氨酸残基来自所述多链抗体的重链，以及所述第二半胱氨酸残基来自所述多链抗体的轻链。
143.根据权利要求140所述的抗体药物缀合物，其中所述第一和第二半胱氨酸残基来自所述多链抗体的相同重链。
144.根据权利要求139所述的抗体药物缀合物，其中所述多链抗体是单克隆抗体，并且任选地，其中所述多链抗体包含两条重链和两条轻链，其中多链抗体的重链铰链区中的一个或更多个半胱氨酸已被另一氨基酸替代。
145.根据权利要求139所述的抗体药物缀合物，其中所述多链抗体是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
146.一种治疗癌症的方法，通过向患癌症的人受试者施用有效量的权利要求1至92中任一项所述的抗体或者权利要求139至145中任一项所述的抗体药物缀合物。
147.根据权利要求138或146所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳癌、结肠癌、结缔组织癌、直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、喉癌、肾癌、口腔癌、卵巢癌或前列腺癌、或肉瘤、黑素瘤、胶质瘤、淋巴瘤或白血病。
148.一种治疗与骨髓来源的抑制细胞(MDSC)相关的肿瘤的方法，包括向受试者施用一定量的抗C10orf54抗体或包含抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述抗C10orf54抗体是权利要求1至96中任一项所述的抗体。
150.根据权利要求148所述的方法，其中所述的包含抗C10orf54抗体的抗体药物缀合物是权利要求119至136和139至145中任一项所述的抗体药物缀合物。
151.根据权利要求148至150中任一项所述的方法，其中所述与MDSC相关的肿瘤是结肠癌、乳腺癌、纤维肉瘤、胸腺瘤、肺癌、肾细胞癌、间皮瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、肉瘤、前列腺癌、肉瘤或头颈癌。
152.一种结合C10orf54的分离的抗体，其中所述抗体包含：
(a)重链可变(VH)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：36、30、59-62、33、1081、1086、1087、1092、1099、1104、1105、1110、1117、1122、1123、1128和1291-1335的氨基酸序列的VH CDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：37、101-104、50、114、99、100、31、65-74、83-90、95、321、322、835-842、34、847-858、49、886-894、1070-1078、1082、1088、1093、1098、1100、1106、1111、1116、1118、1124、1129和1336-1384的氨基酸序列的VH CDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：38、32、319、35、883-885、1083、1089、1094、1101、1107、1112、1119、1125、1130和1385-1424的氨基酸序列的VH CDR3；
和/或
(b)轻链可变(VL)区，其包含：
(1)具有选自SEQ ID NO：45、253-271、42、1084、1090、1095、1102、1108、1113、1120、1126、1131和1425-1472的氨基酸序列的VL CDR1；
(2)具有选自SEQ ID NO：46、272-275、40、843-846、43、1045-1048、1085、1096、1103、1114、1121、1132、1473-1492和1526-1528的氨基酸序列的VLCDR2；和
(3)具有选自SEQ ID NO：47、41、44、1056-1058、1091、1097、1109、1115、1127、1133和1493-1525的氨基酸序列的VLCDR3。
153.一种结合C10orf54的分离的抗体或其片段，其中所述抗体结合SEQ ID NO：1079的aa33-169内的表位。
154.一种结合C10orf54的分离的抗体或其片段，其中所述抗体结合SEQ ID NO：1079的aa84-169内的表位。
155.一种结合C10orf54的分离的抗体或其片段，其中所述抗体结合SEQ ID NO：1079的aa115-169内的表位。
156.一种结合C10orf54的分离的抗体或其片段，其中所述抗体结合SEQ ID NO：1079的aa84-115内的表位。
157.一种结合C10orf54的分离的抗体或其片段，其包含图18A-18D所示的互补位。
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