CN108025004B

CN108025004B - 毒蕈碱激动剂

Info

Publication number: CN108025004B
Application number: CN201680045224.1A
Authority: CN
Inventors: 盖尔斯·艾伯特·布朗; 朱莉·坎斯菲尔德; 马克·皮克沃斯; 本杰明·杰拉尔德·特汉; 巴里·约翰·泰奥巴尔德
Original assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Current assignee: Nexla Pharmaceuticals Uk Ltd
Priority date: 2015-08-03
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2021-07-09
Anticipated expiration: 2036-08-03
Also published as: US11254656B2; WO2017021729A1; US20200354339A1; CA2994203C; US12024499B2; US20230002354A1; AU2016304387A1; CN108025004A; US20180222885A1; CA2994203A1; ES2894637T3; EP3331529B1; JP6843114B2; DK3331529T3; JP2018522033A; GB201513743D0; EP3331529A1; US10738029B2; AU2016304387B2; HK1250138A1

Abstract

本发明涉及为毒蕈碱M₁受体和/或M4受体的激动剂并且适用于治疗毒蕈碱M₁/M₄受体介导的疾病的化合物。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。化合物包括根据式1的那些化合物或其盐，其中q、r、s、Q、R¹、R^2’、R^2”、R³和R⁴是如本文所定义的。

Description

毒蕈碱激动剂

本发明涉及为毒蕈碱M₁受体和/或M₄受体的激动剂并且适用于治疗毒蕈碱M₁/M₄受体介导的疾病的化合物。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。

背景技术

毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和周围神经细胞中的作用。已克隆五种mAChR亚型，M₁至M₅。M₁mAChR主要在皮质、海马、纹状体和丘脑中突触后地表达；M₂mAChR主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮质、海马和纹状体中，其中它们驻留在胆碱能突触末端(Langmead等人，2008Br JPharmacol)。然而，M₂mAChR也在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中外周地表达。M₃mAChR在CNS中以相当低的水平表达，而在平滑肌和腺组织(诸如汗腺和唾液腺)中广泛表达(Langmead等人，2008Br J Pharmacol)。

中枢神经系统中的毒蕈碱受体(尤其是M₁mAChR)在介导更高认知处理方面起重要作用。与认知损害相关的疾病(诸如阿尔兹海默病)伴随着基底前脑中的胆碱能神经元的损失(Whitehouse等人，1982Science)。在也具有作为临床现象的主要组成的认知损害的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中有所减小(Dean等人，2002Mol Psychiatry)。另外，在动物模型中，对中枢胆碱能途径的阻断或损害导致显著的认知缺陷并且非选择性mAChR拮抗剂已显示诱导精神病患者中的拟精神病作用。胆碱能替代疗法大部分是基于乙酰胆碱酯酶抑制剂阻止内源性乙酰胆碱分解的用途。这些化合物已在临床上显示对于症状性认知减退的功效，但是引起通过刺激外周M₂和M₃mAChR而产生的剂量限制性不良事件，包括扰乱的胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http：// www.drugs.com/pro/donepezil.html；http：//www.drugs，com/pro/rivastigmine.html）。

其他发现工作已集中于直接M₁mAChR激动剂的鉴定，其目标在于诱导认识功能的选择性改进和有利的不良作用曲线。此类工作能够鉴定一系列激动剂，举例说明的化合物诸如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林以及西维美林。许多这些化合物已显示在啮齿类动物和/或非人灵长类动物二者的临床前认知模型中是高度有效的。米拉美林已在啮齿类中显示对于东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林已在绒猴中展示可视目标辨别任务中的功效，并且呫诺美林在被动回避模式中逆转了mAChR拮抗剂诱导的认知性能缺陷。

阿尔兹海默病(AD)是最常见的神经退行性病症(在2006年全世界有2.66千万人)，其影响老年人，导致显著的记忆损失和认知功能障碍。所述疾病的病因学十分复杂，但是其特征在于两种特征性大脑病理变化：大部分由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉样斑块的聚集物和由过度磷酸化tau蛋白形式的神经元纤维缠结。Aβ的积累被认为是AD进展的重要特性，并且同样地，用于治疗AD的许多推定的疗法目前靶向抑制Aβ产生。Aβ衍生自膜结合淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过两种路径非淀粉样路径和淀粉样路径来加工。γ-分泌酶对APP的裂解是两种途径所共有的，但是在前者中，APP由α-分泌酶裂解，产生可溶性APPα。然而，在淀粉样路径中，APP由β-分泌酶裂解，产生可溶性APPβ并且也产生Aβ。体外研究已显示mAChR激动剂可以促进APP朝向可溶性非淀粉样途径加工。体内研究显示mAChR激动剂AF267B改变3xTgAD转基因小鼠(阿尔兹海默病的不同组成的模型)中的疾病样病理学(Caccamo等人，2006Neuron)。mAChR激动剂西维美林已显示在阿尔兹海默病患者中引起小而显著的脑脊液Aβ水平减少，因此证实了潜在的疾病改善功效(Nitsch等人，2000Neurol)。

临床前研究已表明，mAChR激动剂在一系列临床前模式中展示非典型抗精神病样曲线。mAChR激动剂呫诺美林逆转了大鼠中的许多多巴胺介导的行为(包括苯丙胺诱导的运动)、小鼠中的阿朴吗啡诱导的爬行、单侧6-OH-DA损害的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的转变以及猴子中的苯丙胺诱导的不安运动(没有EPS倾向)。所述激动剂还显示抑制A10而非A9(多巴胺细胞放电和条件性回避)，并且在大鼠前额皮质和伏隔核中而非在纹状体中诱导c-fos表达。这些数据全部表明非典型抗精神病样曲线(Mirza等人，1999CNS Drug Rev)。毒蕈碱受体也涉及成瘾性的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在调节多巴胺能神经传递方面起重要作用。例如，M(4)(-/-)小鼠证实由于暴露于可卡因而有显著增强的奖励驱动的行为(Schmidt等人，Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。另外，呫诺美林已证实阻断可卡因在这些模型中的作用。

毒蕈碱受体也参与控制运动并且潜在地代表用于运动病症的新颖治疗，所述运动病症诸如帕金森氏病、ADHD、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征以及与多巴胺能功能障碍相关的作为潜在致病因素驱动疾病的其他综合征。

呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林已全部进展到临床开发的各个阶段，以用于治疗阿尔兹海默病和/或精神分裂症。呫诺美林的第II阶段临床研究证实其对于各种认知症状域的功效，所述症状域包括与阿尔兹海默病相关的行为紊乱和幻觉(Bodick等人，1997Arch Neurol)。此化合物也在精神分裂症的小第II阶段研究中评定并且当与安慰剂对照相比时显示阳性和阴性症状显著减少(Shekhar等人，2008Am J Psych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关mAChR激动剂已展示关于胆碱能不良事件的不可接受的安全界限，所述不良事件包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过量出汗)、多涎(过量分泌唾液)、晕厥以及心动过缓。

毒蕈碱受体涉及中枢疼痛和周围疼痛。疼痛可以分成三种不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保护生物体安全以使其免于可产生组织损害的刺激的影响方面有重要的保护性功能，然而需要管理手术后疼痛。炎性疼痛可因许多原因而发生，包括组织损害、自身免疫应答和病原体侵入，并且通过导致神经元炎症和疼痛的炎性介质(诸如神经肽和前列腺素)的作用而触发。神经性疼痛与对非疼痛性刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与许多不同的疾病/创伤诸如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(诸如HIV或疱疹)相关。在癌症中神经性疼痛由于所述疾病或化学疗法的副作用也是常见的。毒蕈碱受体的活化已显示通过活化脊髓中的受体和大脑中的高级疼痛中心对于许多疼痛阶段是止痛的。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加内源性乙酰胆碱水平、用激动剂或别构调节剂直接活化毒蕈碱受体已显示具有止痛活性。相反，使用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体会增加疼痛敏感性。M₁受体在疼痛中的作用的证据由D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman，2012评述。

最近，已鉴定展现出对M₁mAChR亚型相对于周围表达的mAChR亚型的改进的选择性的少量化合物(Bridges等人，2008 Bioorg Med Chem Lett；Johnson等人，2010Bioorg MedChem Lett；Budzik等人，2010ACS Med Chem Lett)。尽管对M₃mAChR亚型的选择性水平增加，但是这些化合物中的一些化合物在此亚型和M₂mAChR亚型下保留显著的激动剂活性。在本文中描述了出乎意料地展现出对M₁和/或M₄mAChR相对于M₂和M₃受体亚型的高选择性水平的一系列化合物。

发明

本发明提供具有作为毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂的活性的化合物。更具体地，本发明提供展现出对M₁受体和/或M₄受体相对于M₂和M₃受体亚型的选择性的化合物。

因此，在一个实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供一种式(1)化合物：

或其盐，其中

q是0、1或2；

r是1或2；

s是0或1，其中r和s的总和是1或2；

Q是含有0或1个氮原子的四元环；

R¹选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；

R²’和R²”独立地选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；以及C_1-6非芳族烃基；或者R¹和R²’可以连接在一起形成4-7元稠合环；

R³选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；

R4是氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；

R⁵、R⁶和R⁷是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C_1-4烃基；或式CH₂N(R^a)COOR^b基团；

R^a选自氢和非芳族C_1-4烃基；

R^b是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的非芳族C_1-4烃基：氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；氨基；或环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

并且所述虚线指示任选的第二碳碳键，条件是当第二碳碳键存在时，那么R³不存在。

特定的式(1)化合物是如以下所列出的实施方案1.2至1.104所定义的。

1.2根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q是氮杂环丁烷环。

1.3根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q是环丁基环。

1.4根据实施方案1.2所述的化合物，其中Q是通过氮杂环丁烷环的碳原子连接至相邻的五元、六元或七元环的所述氮杂环丁烷环。

1.5根据实施方案1.2所述的化合物，其中Q是通过氮杂环丁烷环的氮原子连接至相邻的五元、六元或七元环的所述氮杂环丁烷环。

1.6根据实施方案1.1至1.5所述的化合物，其中Q是双环；具有另外连接至Q的另外的环。

1.7根据实施方案1.1至1.6中任一项所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；

其中任选取代的5元或6元环的任选取代基选自由以下组成的基团R⁸：氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.8根据实施方案1.7所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-5非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及含有0、1或2个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；

其中任选取代的5元或6元环的任选取代基选自由以下组成的基团R⁸：氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.9根据实施方案1.8所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及含有0、1或2个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元芳基或杂芳基环；

其中任选取代的5元或6元芳基或杂芳基环的任选取代基选自由以下组成的基团R⁸：氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.10根据实施方案1.1至1.9中任一项所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环，其中所述任选取代的5元或6元环的任选取代基选自由以下组成的基团R⁸：氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.11根据实施方案1.10所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；氰基；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SO₂R⁵；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.12根据实施方案1.11所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；氰基；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；SO₂R⁵；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基。

1.13根据实施方案1.12所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；氰基；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基。

1.14根据实施方案1.13所述的化合物，其中R¹选自氢；氟；氯；氰基；NH₂、COR⁵；COOR⁵以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4饱和非芳族烃基。

1.15根据实施方案1.14所述的化合物，其中R¹选自氢；COR⁵；COOR⁵；CONR⁵R⁶以及C_1-4烷基。

1.16根据实施方案1.15所述的化合物，其中R¹选自氢；COR⁵；COOR⁵以及C_1-3烷基。

1.17根据实施方案1.16所述的化合物，其中R¹选自氢；甲基；乙基以及COOR⁵。

1.18根据实施方案1.17所述的化合物，其中R¹是氢。

1.19根据实施方案1.17所述的化合物，其中R¹是甲基或乙基。

1.20根据实施方案1.7至1.17中任一项所述的化合物，其中R¹是COOMe；COOEt；COMe；COEt；CONH₂；CF₃；CONHMe；CON(Me)₂；COCF₃；CO-环丙基；CO-环丁基；CONHEt；COH；NH₂；OMe；

1.21根据实施方案1.1至1.20中任一项所述的化合物，其中R²’选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；以及C_1-6非芳族烃基；或者与R¹连接在一起形成6元稠合芳族环。

1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中R²’选自氢；氟；羟基；甲氧基；以及C_1-6非芳族烃基。

1.23根据实施方案1.22所述的化合物，其中R²’选自氢；氟；甲氧基；以及C_1-4饱和烃基。

1.24根据实施方案1.23所述的化合物，其中R²’选自氢；氟；甲氧基；以及C_1-4烷基。

1.25根据实施方案1.24所述的化合物，其中R²’选自氢和C_1-3烷基。

1.26根据实施方案1.25所述的化合物，其中R²’选自氢和甲基。

1.27根据实施方案1.21所述的化合物，其中R²’与R¹连接在一起形成4元至7元稠合环。

1.28根据实施方案1.27所述的化合物，其中R²’与R¹连接在一起形成5元或6元稠合芳族环，所述芳族环可以是芳基或杂芳基。

1.29根据实施方案1.1至1.28中任一项所述的化合物，其中R²”选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；以及C_1-6非芳族烃基；或者与R¹连接在一起形成6元稠合芳族环。

1.30根据实施方案1.29所述的化合物，其中R²”选自氢；氟；羟基；甲氧基；以及C_1-6非芳族烃基。

1.31根据实施方案1.30所述的化合物，其中R²”选自氢；氟；甲氧基；以及C_1-4饱和烃基。

1.32根据实施方案1.31所述的化合物，其中R²”选自氢；氟；甲氧基；以及C_1-4烷基。

1.33根据实施方案1.32所述的化合物，其中R²”选自氢和C_1-3烷基。

1.34根据实施方案1.33所述的化合物，其中R²”选自氢和甲基。

1.35根据实施方案1.1至1.34中任一项所述的化合物，其中所述虚线代表任选的第二碳碳键并且R³不存在。

1.36根据实施方案1.1至1.34中任一项所述的化合物，其中R³是存在的并且所述任选的第二碳碳键是不存在的。

1.37根据实施方案1.36所述的化合物，其中R³选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.38根据实施方案1.37所述的化合物，其中R³选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.39根据实施方案1.38所述的化合物，其中R³选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基各自任选地被一个至六个氟原子取代。

1.40根据实施方案1.39所述的化合物，其中R³选自氢；氟；羟基以及甲氧基。

1.41根据实施方案1.40所述的化合物，其中R³是氢。

1.42根据实施方案1.1至1.41中任一项所述的化合物，其中R⁴是氢或无环C_1-6烃基。

1.43根据实施方案1.42所述的化合物，其中R4是氢或无环C_1-3烃基。

1.44根据实施方案1.43所述的化合物，其中R4是氢或C_1-3烷基或C_2-3炔基。

1.45根据实施方案1.44所述的化合物，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、乙炔或1-丙炔。

1.46根据实施方案1.45所述的化合物，其中R⁴选自氢和甲基。

1.47根据实施方案1.46所述的化合物，其中R⁴是甲基。

1.48根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R⁵当存在时是任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C_1-4烃基；或者式CH₂N(R^a)COOR^b基团。

1.49根据实施方案1.48所述的化合物，其中所述非芳族C_1-4烃基是饱和的C_1-4烃基。

1.50根据实施方案1.1至1.49中任一项所述的化合物，其中R⁵当存在时是氢。

1.51根据实施方案1.1至1.48中任一项所述的化合物，其中R⁵当存在时是选自氢和饱和C_1-4烃基。

1.52根据实施方案1.51所述的化合物，其中所述饱和C_1-4烃基是C_1-4烷基。

1.53根据实施方案1.52所述的化合物，其中所述饱和C_1-4烃基是C_1-3烷基。

1.54根据实施方案1.53所述的化合物，其中所述C_1-3烷基选自甲基、乙基和异丙基。

1.55根据实施方案1.54所述的化合物，其中所述C_1-3烷基是乙基。

1.56根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R⁶当存在时是非芳族C_1-4烃基。

1.57根据实施方案1.56所述的化合物，其中所述非芳族C_1-4烃基是饱和的C_1-4烃基。

1.58根据实施方案1.1至1.54中任一项所述的化合物，其中R⁶当存在时是氢。

1.59根据实施方案1.57所述的化合物，其中所述饱和C_1-4烃基是C_1-3烷基。

1.60根据实施方案1.59所述的化合物，其中所述C_1-3烷基选自甲基、乙基和异丙基。

1.61根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R⁷当存在时是非芳族C_1-4烃基。

1.62根据实施方案1.61所述的化合物，其中所述非芳族C_1-4烃基是饱和的C_1-4烃基。

1.63根据实施方案1.1至1.60中任一项所述的化合物，其中R⁷当存在时是氢。

1.64根据实施方案1.1至1.60中任一项所述的化合物，其中R⁷当存在时是选自氢和饱和C_1-4烃基。

1.65根据实施方案1.62或实施方案1.64所述的化合物，其中所述饱和C_1-4烃基是C_1-4烷基。

1.66根据实施方案1.65所述的化合物，其中所述饱和C_1-4烃基是C_1-3烷基。

1.67根据实施方案1.66所述的化合物，其中所述C_1-3烷基选自甲基、乙基和异丙基。

1.68根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中当R¹是任选取代的5元或6元环时，其选自含有0、1或2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的芳族环。

1.69根据实施方案1.68所述的化合物，其中所述芳族环是碳环。

1.70根据实施方案1.69所述的化合物，其中所述芳族环是杂环。

1.71根据实施方案1.1至1.67中任一项所述的化合物，其中当R¹是任选取代的5元或6元环时，其选自含有0、1或2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的非芳族环。

1.72根据实施方案1.71所述的化合物，其中所述非芳族环是碳环。

1.73根据实施方案1.72所述的化合物，其中所述非芳族环是杂环。

1.74根据实施方案1.68至1.73中任一项所述的化合物，其中所述环是5元环。

1.75根据实施方案1.68至1.73中任一项所述的化合物，其中所述环是6元环。

1.76根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中当R¹是任选取代的5元或6元环时，其被0、1、2或3个取代基R⁸取代。

1.77根据实施方案1.76所述的化合物，其中存在0、1或2个取代基R⁸。

1.78根据实施方案1.77所述的化合物，其中存在0个取代基R⁸。

1.79根据实施方案1.77所述的化合物，其中存在1个取代基R⁸。

1.80根据实施方案1.77所述的化合物，其中存在2个取代基R⁸。

1.81根据实施方案1.76、1.77、1.79和1.80中任一项所述的化合物，其中R⁸当存在时是选自氟；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.82根据实施方案1.81所述的化合物，其中R⁸选自氟；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵和SO₂R⁵；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。

1.83根据实施方案1.82所述的化合物，其中R⁸选自氟；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-4非芳族烃基。

1.84根据实施方案1.83所述的化合物，其中R⁸选自氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；以及C_1-4烷基。

1.85根据实施方案1.1至1.84中任一项所述的化合物，其中q是0。

1.86根据实施方案1.1至1.84中任一项所述的化合物，其中q是1。

1.87根据实施方案1.1至1.84中任一项所述的化合物，其中q是2。

1.88根据实施方案1.1至1.87中任一项所述的化合物，其中r是1。

1.89根据实施方案1.1至1.88中任一项所述的化合物，其中s是0。

1.90根据实施方案1.1至1.88中任一项所述的化合物，其中r是1并且s是1。

1.91根据实施方案1.1至1.87中任一项所述的化合物，其中r是2并且s是0。

1.92根据实施方案1.1至1.891中任一项所述的化合物，其中所述部分：

选自以下基团A至F：

1.92一种根据具有以下式(2)的化合物：

其中Q是任选取代的4元环并且R4是如实施方案1.35至1.40中任一项所定义的。

1.93一种根据式(2)的化合物，其中Q具有一个或多个取代基，例如一个或两个选自(L)-R¹⁰、(L)-R¹¹和(L)-R¹²的取代基，其中L是键或CH₂基团；R¹⁰、R¹¹和R¹²选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR¹⁵；NR¹⁵R¹⁶；COR¹⁵；CSR¹⁵；COOR¹⁵；COSR¹⁵；OCOR¹⁵；NR¹⁷COR¹⁵；CONR¹⁵R¹⁶；CSNR¹⁵R¹⁶；NR¹⁷CONR¹⁵R¹⁶；R¹⁷COOR¹⁵；OCONR¹⁵R¹⁶；SR¹⁵；SOR¹⁵和SO₂R¹⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；

其中任选取代的5元或6元环的任选取代基选自由以下组成的基团R⁸：氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR⁵；NR⁵R⁶；COR⁵；COOR⁵；OCOR⁵；NR⁷COR⁵；CONR⁵R⁶；NR⁷CONR⁵R⁶；NR⁷COOR⁵；OCONR⁵R⁶；SR⁵；SOR⁵和SO₂R⁵；任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；

其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷是相同的或不同的，或者可以连接在一起形成环，并且各自独立地选自氢；任选地被一个至多个氟原子取代的非芳族C_1-6烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；或者式CH₂N(R^a)COOR^b基团；或者式(L)-R¹⁸基团，其中L是键或CH₂基团并且R¹⁸是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；

其中所述任选取代的5元或6元环的任选取代基选自基团R⁸。

1.94根据实施方案1.1至1.93所述的化合物，其具有以下式(3)：

其中q、R¹、R²和R⁴是如任一前述实施方案所定义的并且环A是环丁基或氮杂环丁烷。

1.95根据实施方案1.94所述的化合物，其中所述环A是环丁基。

1.96根据实施方案1.95所述的化合物，其中所述环A是氮杂环丁烷。

1.97根据实施方案1.96所述的化合物，其具有以下式(4)：

其中q、R¹、R²和R⁴是如任一前述实施方案所定义的。

1.98根据实施方案1.1所述的化合物，其是如实施例1-1至1-7中任一项所定义的。

1.99根据实施方案1.1至1.97中任一项所述的化合物，其具有小于550的分子量。

1.100根据实施方案1.99所述的化合物，其具有小于500的分子量。

1.101根据实施方案1.100所述的化合物，其具有450或小于450的分子量。

1.102根据实施方案1.1至1.101中任一项所述的化合物，其呈盐的形式。

1.103根据实施方案1.102所述的化合物，其中所述盐为酸加成盐。

1.104根据实施方案1.102或实施方案1.103所述的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。

定义

在本申请中，除非另外指示，否则适用以下定义。

与式(1)化合物的用途相关的术语“治疗”用于描述任何形式的干预，其中化合物施用于罹患讨论中的疾病或病症、或处于罹患所述疾病或病症的风险下、或潜在地处于罹患所述疾病或病症的风险下的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防的(预防性)治疗和其中展示疾病或病症的可测量或可检测症状的治疗。

如本文所用的术语“有效治疗量”(例如，与疾病或病状的治疗方法相关)是指有效于产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果病状是疼痛，那么有效治疗量是足以提供所需水平的疼痛减轻的量。所需水平的疼痛减轻可以是例如完全去除疼痛或疼痛严重性减小。

术语“非芳族烃基”如在“C_1-10非芳族烃基”或“无环C_1-5非芳族烃基”中是指由碳原子和氢原子组成并且不含有芳族环的基团。烃基可以是完全饱和的或者可含有一个或多个碳碳双键或碳碳三键或者双键和三键的混合物。烃基可以是直链或支链基团或者可由环状基团组成或含有环状基团。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等等。

除非另外指示，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、芳基、杂芳基以及“环烯基”以其常规含义使用(例如，如IUPAC Gold Book中所定义的)。

术语“饱和烃基”如在“C_1-4饱和烃基”中是指不含碳碳双键或三键的烃基。饱和烃基可以因此是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或烷基环烷基烷基。C_1-4饱和烃基的实例包括C_1-4烷基、环丙基、环丁基和环丙基甲基。

如本文所用的术语“环烷基”在允许指定数目的碳原子的情况下，包括单环环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基)以及双环和三环基团。双环环烷基包括桥环系统，诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。

在以上R¹、R²、R³和R⁴的定义中，在说明时，非芳族烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及(在R¹和R⁴的情况下)其氧化形式的杂原子替代。将了解的是，当碳原子被杂原子替代时，杂原子与碳相比的较低化合价意味着将结合至杂原子的原子比已结合至被替代的碳原子的原子更少。因此，例如，以氧(化合价为二)替代CH₂基团中的碳原子(化合物为四)将意味着所得分子将少含有两个氢原子并且以氮(化合价为三)替代CH₂基团中的碳原子(化合价为四)将意味着所得分子将少含有一个氢原子。

碳原子的杂原子替代的实例包括用氧或硫替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以得到醚-CH₂-O-CH₂-或硫醚-CH₂-S-CH₂-、用氮替代基团CH₂-C≡C-H中的碳原子以得到腈(氰基)基团CH₂-C＝N、用C＝O替代基团-CH₂-CH₂-CH₂-中的碳原子以得到酮-CH₂-C(O)-CH₂-、用S＝O或SO₂替代基团-CH₂-CH₂-CH₂-中的碳原子以得到亚砜-CH₂-S(O)-CH₂-或砜-CH₂-S(O)₂-CH₂-、用C(O)NH替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以得到酰胺-CH₂-CH₂-C(O)-NH-、用氮替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以得到胺-CH₂-NH-CH₂-以及用C(O)O替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以得到酯(或羧酸)-CH₂-CH₂-C(O)-O-。在每个此类替代中，必需保留烃基的至少一个碳原子。

盐

很多式(1)化合物可以盐形式、例如酸加成盐或者在某些情况下有机碱和无机碱的盐形式存在，例如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有此类盐处于本发明的范围内，并且关于式(1)化合物包括所述化合物的盐形式，如实施方案1.102至1.104所定义的。

所述盐通常是酸加成盐。

本发明的盐可通过常规化学方法诸如以下所述的方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成：Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.HeinrichStahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月。通常，此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备；通常使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

可用各种各样的酸(无机和有机)形成酸加成盐(如实施方案1.120中所定义的)。属于实施方案1.120的酸加成盐的实例包括用选自由以下组成的组的酸形成的一元盐或二元盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰基氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

在式(1)化合物包含胺官能团的情况下，这些可例如通过根据技术人员已熟知的方法与烷化剂反应来形成季铵盐。此类季胺化合物处于式(1)的范围内。

本发明的化合物可根据形成盐的酸的pKa而作为一元盐或二元盐存在。

本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中进行讨论。然而，药学上不可接受的盐也可作为中间体形式制备，然后可将其转化为药学上可接受的盐。可能例如在本发明化合物的纯化或分离中有用的所述非药学上可接受的盐形式也形成本发明的部分。

立体异构体

立体异构体是具有相同分子式和结合原子序列但仅其原子在空间内的三维取向不同的异构体分子。立体异构体可以是例如几何异构体或光学异构体。

几何异构体

在几何异构体的情况下，同分异构是由于原子或基团围绕双键的不同取向，如围绕双键呈顺式和反式(Z和E)异构、或者围绕酰胺键的顺式和反式异构体、或者围绕碳氮双键的顺式和反式异构(例如，在肟中)、或者围绕其中存在阻碍旋转的键的旋转异构、或者围绕环(诸如环烷烃环)的顺式和反式异构。

因此，在另一个实施方案(实施方案1.121)中，本发明提供一种根据实施方案1.1至1.104中任一项所述的化合物的几何异构体。

光学异构体

除非上下文另外要求，否则在式化合物包含一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，关于所述化合物包括其所有光学异构形式(例如，对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为单个光学异构体或者混合物(例如，外消旋混合物)或者两种或更多种光学异构体。

因此，在另一个实施方案(实施方案1.132)中，本发明提供一种根据实施方案1.1至1.121中任一项所述的含有手性中心的化合物。

光学异构体可通过其光学活性进行表征并鉴别(即，作为+和-异构体或者d和l异构体)或者它们可根据其绝对立体化学使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法进行表征，参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，NewYork，1992，第109-114页，并且还参见Cahn，Ingold & Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。光学异构体可通过多种技术进行分离，所述技术包括手性色谱法(在手性支撑体上的色谱分析)，并且此类技术为本领域技术人员所熟知的。作为手性色谱法的一个替代方案，光学异构体可通过与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸以及(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐来分离，从而通过优选结晶法分离非对映异构体并且然后将所述盐解离以获得游离碱的单个对映体。

在本发明的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体可表现出优于其他对映体的优点，例如就生物活性而言。因此，在某些情况下，可能希望仅一对对映体之一或者仅多种非对映体之一用作治疗剂。

因此，在另一个实施方案(实施方案1.133)中，本发明提供包含根据实施方案1.132所述的具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中实施方案1.108的化合物的至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)以单个光学异构体(例如，对映体或非对映体)形式存在。

在一个一般性实施方案(实施方案1.134)中，实施方案1.132的化合物(或用于使用的化合物)的总量的99％或更多(例如，基本上所有)以单个光学异构体形式存在。

例如，在一个实施方案(实施方案1.135)中，化合物以单个对映体形式存在。

在另一个实施方案(实施方案1.136)中，化合物以单个非对映体形式存在。

本发明还提供光学异构体的混合物，其可以是外消旋的或非外消旋的。因此，本发明提供：

1.137根据实施方案1.132所述的化合物，其是呈光学异构体的外消旋混合物形式。

1.138根据实施方案1.132所述的化合物，其是呈光学异构体的非外消旋混合物形式。

同位素

如在实施方案1.1至1.138中任一项所定义的本发明化合物可含有一个或多个同位素取代，并且提到的具体元素将所述元素的所有同位素包括在其范围内。例如，提到的氢在其范围内包括¹H、²H(D)和³H(T)。类似地，提到的碳和氧在其范围内分别包括¹²C、¹³C和¹⁴C以及¹⁶O和¹⁸O。

以类似的方式，除非上下文另外指示，否则提到的具体官能团也将同位素变型包括在其范围内。例如，提到的烷基(诸如乙基)还包括其中基团中的一个或多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变型，例如，如在其中全部五个氢原子均呈氘同位素形式的乙基中(全氘化乙基)。

同位素可为放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案(实施方案1.140)中，实施方案1.1至1.138中任一项所述的化合物均不含有放射性同位素。所述化合物优选用于治疗性用途。然而，在另一个实施方案(实施方案1.141)中，实施方案1.1至1.138中任一项所述的化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有所述放射性同位素的化合物在诊断背景中可为有用的。

溶剂合物

如在实施方案1.1至1.141中任一项所定义的式(1)化合物可形成溶剂合物。优选的溶剂合物为通过将非毒性药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)分子并入本发明化合物的固态结构(例如，晶体结构)中形成的溶剂合物。所述溶剂的实例包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可通过将本发明化合物与溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶来制备溶剂合物。在任何给定情况下是否已形成溶剂合物可通过使用公知和标准技术使化合物的晶体经受分析来确定，所述技术如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线结晶法。溶剂合物可为化学计量或非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物为水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。

因此，在另外的实施方案1.150和1.151中，本发明提供：

1.151根据实施方案1.1至1.141中任一项所述的化合物，其呈溶剂合物形式。

1.152根据实施方案1.151所述的化合物，其中所述溶剂合物为水合物。

对于溶剂合物和用于制备和表征所述溶剂合物的方法的更详细的论述，参见Bryn等，Solid-State Chemistry ofDrugs，第二版，由West Lafayette，IN，USA的SSCI，Inc出版，1999，ISBN 0-967-06710-3。

或者，本发明化合物可为无水的，而不是作为水合物存在。因此，在另一个实施方案(实施方案1.153)中，本发明提供一种如实施方案1.1至1.141中任一项所定义的呈无水形式(例如，无水晶体形式)的化合物。

晶体和无定形形式

实施方案1.1至1.153中任一项所述的化合物可以晶体或非晶体(例如，无定形)状态存在。化合物是否以晶体状态存在可通过如X射线粉末衍射(XRPD)的标准技术容易地确定。可使用多种技术表征晶体以及其晶体结构，所述技术包括单晶X射线晶体照相术、X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法，例如傅里叶变换红外光谱法(FTIR)。在不同湿度条件下晶体的行为可通过重力蒸汽吸附研究并还可通过XRPD进行分析。化合物晶体结构的测定可通过可根据常规方法进行的X射线晶体照相术来执行，所述常规方法诸如本文描述的那些以及在Fundamentals of Crystallography，C.Giacovazzo，H.L.Monaco，D.Viterbo，F.Scordari，G.Gilli，G.Zanotti和M.Catti，(InternationalUnion of Crystallography/Oxford University Press，1992ISBN 0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中描述的那些。这种技术涉及单晶的X射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，不存在晶体形式中正常存在的三维结构，并且在无定形形式中分子相对于彼此的位置基本上是随机的，参见例如Hancock等人，J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。

因此，在另外的实施方案中，本发明提供：

1.160根据实施方案1.1至1.153中任一项所述的化合物，其呈晶体形式。

1.161根据实施方案1.1至1.153中任一项所述的化合物，其：

(a)为50％至100％结晶，并且更尤其为至少50％结晶，或至少60％结晶，或至少70％结晶，或至少80％结晶，或至少90％结晶，或至少95％结晶，或至少98％结晶，或至少99％结晶，或至少99.5％结晶，或至少99.9％结晶，例如100％结晶。

1.162根据实施方案1.1至1.153中任一项所述的化合物，其呈无定形形式。

前药

如实施方案1.1至1.162中任一项所定义的式(1)化合物可以前药的形式呈现。所谓的“前药”意指例如在体内转化为如实施方案1.1至1.162中任一项所定义的生物活性的式(1)化合物的任何化合物。

例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解，以产生活性药物。所述酯可通过例如母化合物中存在的任何羟基在适当时与保护之前母化合物中存在的任何其它反应性基团的酯化，接着根据需要脱保护而形成。

同样，一些前药酶促活化以产生活性化合物，或在进一步的化学反应之后产生活性化合物的化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物，或者可为氨基酸酯衍生物。

因此，在另一个实施方案(实施方案1.170)中，本发明提供一种如实施方案1.1至1.170中任一项所定义的化合物的前药，其中所述化合物含有在生理条件下可转化以形成羟基或氨基的官能团。

配合物和包合物

实施方案1.1至1.170的式(1)还涵盖的是实施方案1.1至1.170的化合物的配合物(例如，具有如环糊精的化合物的包合配合物或包合物，或具有金属的配合物)。

因此，在另一个实施方案(实施方案1.180)中，本发明提供一种根据实施方案1.1至1.170中任一项所述的呈配合物或包合物形式的化合物。

生物活性和治疗性用途

本发明的化合物具有作为毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂的活性。所述化合物的毒蕈碱活性可以使用以下实施例A中所述的磷酸-ERK1/2测定来确定。

本发明的化合物的显著优点在于，它们具有对M₁和/或M₄受体相对于M₂和M₃受体亚型的高选择性。本发明的化合物不是M₂和M₃受体亚型的激动剂。例如，本发明的化合物在实施例A中所述的功能性测定中通常具有至少6(优选地至少6.5)的pEC₅₀值和针对M₁和/或M₄受体的大于80(优选地大于95)的E_max值，它们在实施例A的功能性测定中当针对M₂和M₃亚型进行测试时可以具有小于5的pEC₅₀值和小于20％的E_max值。

因此，在实施方案2.1至2.9中，本发明提供：

2.1根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于医药中。

2.2根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用作毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂。

2.3根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其为在本文的实施例A的测定或基本上与其类似的测定中具有6.0至7.5范围内的pEC₅₀和针对M₁受体的至少90的E_max的毒蕈碱M₁受体激动剂。

2.4根据实施方案2.3所述的化合物，其为具有6.5至7.5范围内的pEC₅₀的毒蕈碱M₁受体激动剂。

2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4所述的化合物，其具有针对M₁受体的至少95的E_max。

2.6根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其为在本文的实施例A的测定或基本上与其类似的测定中具有6.0至8.0范围内的pEC₅₀和针对M₄受体的至少90的E_max的毒蕈碱M₄受体激动剂。

2.7根据实施方案2.6所述的化合物，其为具有6.5至8.0范围内的pEC₅₀的毒蕈碱M₄受体激动剂。

2.8根据实施方案2.6或实施方案2.7所述的化合物，其具有针对M₄受体的至少95的E_max。

2.9根据实施方案2.3至2.8中任一项所述的化合物，其具有对M₁和/或M₄受体与毒蕈碱M₂和M₃受体相比的选择性。

2.10根据实施方案2.9所述的化合物，其具有对M₁受体与毒蕈碱M₂和M₃受体相比的选择性。

2.11根据实施方案2.9所述的化合物，其具有对M₄受体与毒蕈碱M₂和M₃受体相比的选择性。

2.12根据实施方案2.3至2.5中任一项所述的化合物，其具有对M₁受体与毒蕈碱M₂、M₃和M₄受体相比的选择性。

2.13根据实施方案2.6至2.8中任一项所述的化合物，其具有对M₄受体与毒蕈碱M₁、M₂和M₃受体相比的选择性。

2.14根据实施方案2.3至2.8中任一项所述的化合物，其具有对M₁和M₄受体与毒蕈碱M₂和M₃受体相比的选择性。

2.15根据实施方案2.3至2.14中任一项所述的化合物，其具有小于5的pEC₅₀和针对毒蕈碱M₂和M₃受体亚型的小于50的E_max。

2.16根据实施方案2.15所述的化合物，其具有小于4.5的pEC₅₀和/或针对毒蕈碱M₂和M₃受体亚型的小于30的E_max。

2.17根据实施方案1.1至1.180和实施方案2.3至2.16中任一项所述的化合物，其用于治疗由毒蕈碱M₁受体介导的疾病或病状。

借助于其毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂活性，本发明的化合物可以用于治疗阿尔兹海默病、精神分裂症和其他精神病症、认知病症和由毒蕈碱M₁和/或M₄受体介导的其他疾病，并且也可以用于治疗各种类型的疼痛。

因此，在实施方案2.18至2.37中，本发明提供：

2.18根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗认知病症或精神病症。

2.19根据实施方案2.18所述的使用的化合物，其中所述认知病症或精神病症包括选自以下病状、由以下病状引起或与以下病状相关：认知损害、轻度认知损害、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易氏体痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、Friederich氏共济失调、Down氏综合征、亨廷顿氏(Huntington′s)舞蹈病、运动机能亢进、躁狂症、妥瑞氏综合征、阿尔兹海默病、进行性核上性麻痹、认识功能(包括注意力、方向、学习障碍、记忆力(即记忆障碍、健忘症、遗忘病症、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关性记忆损害)和语言功能)损害；由于中风引起的认知损害、亨廷顿氏病、皮克病、艾滋病相关性痴呆或其他痴呆状态诸如多梗死性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺功能减退相关性痴呆以及与其他退行性病症诸如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化症相关的痴呆；可引起认知减退的其他急性或亚急性病状诸如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)创伤、头部创伤、年龄相关性认知减退、中风、神经退行性疾病、药物诱导的状态、神经毒性剂、年龄相关性认知损害、孤独症相关性认知损害、Down氏综合征、与精神病相关的认知缺陷以及电惊厥后治疗相关性认知病症；由于药物滥用或药物戒断(包括烟碱、大麻、苯丙胺、可卡因)导致的认知病症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)以及运动障碍病症诸如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森病和迟发性运动障碍、精神分裂症、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁、躁狂症、急性躁狂症、偏执性、致幻性和妄想性病症、人格障碍、强迫症、分裂型障碍、妄想症、由于恶性肿瘤、代谢性病症、内分泌疾病或发作性睡病引起的精神病、由于药物滥用或药物戒断引起的精神病、双相情感障碍、癫痫以及分裂情感性障碍。

2.20根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔兹海默病。

2.21根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗精神分裂症。

2.22根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔兹海默病和/或路易体痴呆。

2.23一种治疗受试者(例如，哺乳动物患者，诸如人类，例如需要此治疗的人类)中的认知病症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。

2.24根据实施方案2.20所述的方法，其中所述认知病症包括如实施方案2.19所定义的病状、由所述病状引起或与所述病状相关。

2.25根据实施方案2.24所述的方法，其中所述认知病症包括阿尔兹海默病、由其引起或与其相关。

2.26根据实施方案2.24所述的方法，其中所述认知病症是精神分裂症。

2.27根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于制造用以治疗认知病症的药物方面的用途。

2.28根据实施方案2.27所述的用途，其中所述认知病症包括如实施方案2.11所定义的病状、由所述病状引起或与所述病状相关。

2.29根据实施方案2.28所述的用途，其中所述认知病症包括阿尔兹海默病、由其引起或与其相关。

2.30根据实施方案2.28所述的用途，其中所述认知病症是精神分裂症。

2.31根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗以下各项或减轻其严重性：急性、慢性神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛。

2.32一种治疗以下各项或减轻其严重性的方法：急性、慢性神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。

2.33根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗外周病症，诸如减小青光眼内的眼内压以及治疗干眼和口干(包括Sjogren氏综合征)。

2.34一种治疗外周病症，诸如减小青光眼内的眼内压以及治疗干眼和口干(包括Sjogren氏综合征)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。

2.35根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于制造用以治疗以下各项或减轻其严重性的药物的用途：急性、慢性神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，或者用于治疗外周病症，诸如减小青光眼内的眼内压以及治疗干眼和口干(包括Sjogren氏综合征)的用途。

2.36根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于成瘾性的用途。

2.37根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于治疗运动病症的用途，所述运动病症诸如帕金森氏病、ADHD、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征以及与多巴胺能功能障碍相关的作为潜在致病因素驱动疾病的其他综合征。

用于制备式(1)化合物的方法

式(1)化合物可根据技术人员所熟知并且如本文所述的合成方法进行制备。

因此，在另一个实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供一种用于制备如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的化合物的方法，所述方法包括：

(A)使以下式(10)化合物

与以下式(11)化合物：

在还原性胺化条件下反应；其中R¹、R²、R³、R⁴和Q是如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的；或者

(B)使以下式(12)化合物：

与式Cl-C(＝O)-CH₂-R⁴化合物在碱存在下反应；或者

(C)使以下式(10)化合物

与以下式(13)化合物：

在亲核取代条件下反应；其中R¹、R²、R³、R⁴和Q是如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的；并且任选地：

(D)将一种式(1)化合物分别转化成另一种式(1)化合物。

在方法变体(A)中，使哌啶杂环(10)与取代的酮(11)在还原性胺化条件下反应。通常在含有乙酸的溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷中在环境温度下使用硼氢化物还原剂诸如三乙酰氧基-硼氢化钠进行还原性胺化反应。

在方法变体(C)中，在亲核取代反应中使哌啶杂环(10)与磺酸酯(13，R＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)反应，所述亲核取代反应通常在轻微加热(例如，至温度约40℃至约70℃)下在纯净的没有溶剂的情况下或者在适合的溶剂诸如四氢呋喃、乙腈和二甲基乙酰胺中进行。

可通过以下方案1中所示的系列反应来制备中间体式(12)化合物。

在反应方案1中，使哌啶杂环(10)与Boc-保护的螺酮(14)在还原性胺化条件下反应。通常在含有乙酸的溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷中在氰基硼氢化钠与氯化锌的组合或者三乙酰氧基硼氢化钠与异丙氧基钛的组合存在下在轻微加热(例如，至温度约40℃至约70℃)下进行还原性胺化反应，以得到中间体哌啶化合物(15)，然后通过经由用酸(例如，二氯乙烷中的三氟乙酸)处理以去除Boc基团来将所述中间体哌啶化合物去保护，以得到化合物(12)。

也可通过以下方案2中所示的系列反应来制备式(12)化合物。

在方案2中，使用甲醇中的硼氢化钠将Boc保护的螺酮(14)还原成醇(16)。然后在叔胺诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下使用二氯甲烷中的对应磺酰氯将醇(16)活化为磺酸酯(17，R＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。在亲核取代反应中使磺酸酯(17)与哌啶杂环(10)反应，所述亲核取代反应在轻微加热(例如，至温度约40℃至约70℃)下在纯净的没有溶剂的情况下或者在适合溶剂诸如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺中进行，以得到化合物(15)，然后通过经由用酸(例如，二氯甲烷中的三氟乙酸)处理以去除Boc基团来将所述化合物去保护，以得到化合物(12)。

一旦形成，就可以通过技术人员所熟知的方法将一种式(1)化合物或其保护的衍生物转化成另一种式(1)化合物。用于将一种官能团转化成另一种官能团的合成程序的实例列出于标准文本中，诸如Advanced Organic Chemistry和Organic Syntheses(参见以上参考文献)或者Fiesers’Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley，由Mary Fieser编辑(ISBN：0-471-58283-2)。这些转化的实例包括酰胺键形成、脲形成、氨基甲酸酯形成、烷基化反应、N-芳基化反应以及C-C键偶联反应。

在以上所述的很多反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基团的实例以及保护官能团和脱保护官能团的方法可见于Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene和P.Wuts；第3版；John Wiley andSons，1999)。

通过前述方法制成的化合物可以根据本领域技术人员已熟知的任何各种标准技术进行分离和纯化并且此类方法的实例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如，快速色谱)和HPLC。

药物制剂

虽然单独施用活性化合物为可能的，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。

因此，在本发明的另一个实施方案(实施方案4.1)中，提供一种药物组合物，其包含至少一种如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的式(1)化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案(实施方案4.2)中，所述组合物是片剂组合物。

在另一个实施方案(实施方案4.3)中，所述组合物是胶囊组合物。

药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如，固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或膨胀剂；以及液体稀释剂，诸如溶剂和共溶剂)、成粒剂、粘合剂、流动助剂、包衣剂、释放控制剂(例如，释放阻滞或延迟聚合物或蜡类)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张度调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规地用于药物组合物中的任何其他赋形剂。

如本文所用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂在与制剂的其他成分相容的含义上也必须为“可接受的”。

含有式(1)化合物的药物组合物可根据已知技术进行配制，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。

药物组合物可为适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠内、阴道内或经皮施用的任何形式。

适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、膜片(wafer)或片如口腔贴剂。

片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素以及淀粉如玉米淀粉。片剂还可含有此类标准成分如粘合剂和成粒剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如，溶胀的交联聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸酯)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如，BHT)、缓冲剂(例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)以及泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂为已熟知的并且在此不需要详细讨论。

片剂可被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片剂)或者持续长时间段或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。

药物组合物通常包含大约1％(w/w)至大约95％、优选地％(w/w)的活性成分和99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如，如上文所定义的)或此类赋形剂的组合。优选地，所述组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)活性成分和80％(w/w)至10％的药物赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂量形式，诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、预充注射器、糖衣丸、散剂、片剂或胶囊的形式。

片剂和胶囊可以含有例如0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％流动助剂和/或0-99％(w/w)填充剂/或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们还可含有0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)色素。缓释片通常可另外含有0-99％(w/w)控制(例如延迟)释放的聚合物(取决于剂量)。所述片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)增塑剂。

胃肠外制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内缓释的制剂还可含有0-99％(w/w)油。

所述药物制剂可以在单个包装、通常泡罩包装内含有整个治疗过程的“患者包”的形式提供给患者。

式(1)化合物通常将以单位剂量形式呈现并且同样地，通常将含有足够的化合物以提供所需的生物学活性水平。例如，制剂可含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的具体亚范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。

对于口服组合物，单位剂量形式可含有1毫克至2克，更通常为10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。

活性化合物将以足以达到所需的治疗效果的量(有效量)施用于有需要的患者(例如人或动物患者)。所施用的化合物的精确量可以通过监督的医生根据标准程序来确定。

实施例

本发明现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案进行阐述，但不限于这些实施方案。

实施例1-1至1-9

已制备以下表1所示的实施例1-1至1-9的化合物。其NMR和LCMS特性以及用于制备它们的方法列出在表3中。

表1

一般程序

在不包括制备路径的情况下，相关中间体可商购获得。利用商购试剂而无需进一步纯化。室温(rt)是指大约20℃-27℃。¹H NMR谱在Bruker或Jeol仪器上在400MHz处记录。化学位移值以百万分率(ppm)表示，即(δ：)-值。以下缩写用于NMR信号的多重态：s＝单峰、br＝宽峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quint＝五重峰、td＝双峰的三重峰、tt＝三重峰的三重峰、qd＝双峰的四重峰、ddd＝双峰的双峰的双峰、ddt＝三重峰的双峰的双峰、m＝多重峰。偶合常数列出为J值，以Hz测量。校正NMR和质谱结果以说明背景峰。色谱法是指使用60-120目硅胶进行并且在氮气压力(快速色谱)条件下执行的柱色谱法。用于监测反应的TLC是指使用指定流动性和作为固定相的硅胶F254(Merck)运行的TLC。在Biotage启动器或CEM Discover微波反应器中进行微波介导的反应。

通常在以下条件下使用对于每种化合物指定的电喷射条件进行LCMS实验：

LCMS方法A：

仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，3.5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂为A中的B(％)]：0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95；溶剂：溶剂A＝0.1％氨于H₂O中的溶液；溶剂B＝0.1％氨于MeCN中的溶液；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷射)；柱处于环境温度下；流速1.0mL/min。

LCMS方法B：

仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，3.5微米，50x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂为A中的B(％)]：0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨于H₂O中的溶液；溶剂B＝0.1％氨于MeCN中的溶液；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷射)；柱处于环境温度下；流速1.0mL/min。

LCS方法C

仪器：具有二极管阵列检测器的Agilent 1260Infinity LC，具有API-ES源的Agilent 6120B Single Quadrupole MS；柱：Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/溶剂A中的B(％)]：方法：0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5；溶剂：溶剂A＝2.5L H₂O+2.5mL(28％NH₃于H₂O中的溶液)；溶剂B＝2.5L MeCN+129mL H₂O+2.7mL(28％NH₃于H₂O中的溶液)；进样体积0.5μL；UV检测190至400nM；柱温40℃；流速1.5mL/min。

LCMS方法D和E

仪器：具有G1315A DAD的HP 1100，Micromass ZQ；柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1x 20mm或者Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x 30mm；梯度[时间(min)/溶剂C中的D(％)]：方法D：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或者方法E：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂C＝2.5L H₂O+2.5mL 28％氨于H₂O中的溶液；溶剂D＝2.5L MeCN+135mL H₂O+2.5mL 28％氨于H₂O中的溶液)；进样体积1μL；UV检测230至400nM；质量检测130至800AMU(+ve和-ve电喷射)；柱温45℃；流速1.5mL/min。

实验部分中的LCMS数据以以下格式给出：质量离子、保留时间、UV活性。

缩写

AcOH ＝乙酸

CDI ＝1，1＇-羰基二咪唑

d ＝天数

DAST ＝三氟化二乙氨基硫

DCE ＝二氯乙烷

DCM ＝二氯甲烷

DIPEA ＝二异丙基乙胺

DIAD ＝偶氮二羧酸二异丙酯

DMF ＝二甲基甲酰胺

DMP ＝Dess-Martin过碘烷

DMSO ＝二甲亚砜

ES ＝电喷射离子化

EtOAc ＝乙酸乙酯

h ＝小时

HATU ＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HPLC ＝高效液相色谱法

LC ＝液相色谱法

LiAlH₄/LAH ＝氢化铝锂

MeCN ＝乙腈

MeOH ＝甲醇

min ＝分钟

MS ＝质谱

Et₃N ＝三乙胺

NMR ＝核磁共振

rt ＝室温

sat. ＝饱和的

sol. ＝溶液

STAB ＝三乙酰氧基硼氢化钠

THF ＝四氢呋喃

TLC ＝薄层色谱法

前缀n-、s-、i-、t-以及tert-具有其常见含义：正、仲、异以及叔。

中间体的一般合成程序：

路径1

用于制备中间体22-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的程序

将6-Boc-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷(3.37g，15mmol)分批添加到氯化氢(4M二噁烷溶液，50mL，210mmol)中。注意：起泡。在24h之后，将反应物真空浓缩并且将残余固体溶解在Et₃N(4.18ml，30mmol)和DCM(66mL)的混合物中。在完成溶解之后，使溶液立即冷却至0℃，然后逐滴添加氯甲酸乙酯(1.57mL，16.5mmol)。在18h后，将混合物倾入二氯甲烷(100mL)和NaHCO₃(水溶液)(100mL)中并且萃取(2×100mL)。收集有机层，将其用盐水(20mL)洗涤，用MgSO₄干燥，然后在蒸发之后通过柱色谱法(正相，[Biotage SNAP柱KP-sil100g，40-63μm，

50mL/min，梯度0％至4％MeOH于DCM中的溶液])纯化残余物，以得到呈无色油状的中间体22-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2.47g，83％)。标题化合物的数据是在表2中。

路径2

用于制备中间体8(4S)-4-乙基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-酮的程序

在-10℃下向MeOH(60mL)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.25mL，17.1mmol)，并且将所得混合物在-10℃下搅拌1h。然后一次性添加(3S)-3-氨基戊酸(1.0g，8.5mmol)并且将所得混合物在rt下搅拌20h。将溶剂真空去除，以得到呈淡棕色油状的(3S)-3-氨基戊酸甲酯.HCl(1.69g)，其以粗品用于下一个步骤中。

LC/MS(方法C)：m/z 132(M+H)+(ES+)，在0.56min时，UV无活性。

向DMF(15mL)中的(3S)-3-氨基戊酸甲酯.HCl(250mg，假定为1.3mmol)中添加DIPEA(1.30mL，7.5mmol)、AcOH(0.13mL，2.3mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(297mg，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(632mg，3.0mmol)并且将所得混合物在rt下搅拌24h。然后将溶剂真空去除并且在二氧化硅(Biotage Isolera，SNAP 25g柱，MeOH/DCM中的0-10％0.7M NH₃)上纯化残余物并且将相关级分合并，以得到呈黄色油状的4-{[(3S)-1-甲氧基-1-氧代戊-3-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g)，其在rt下静置后结晶成白色固体，并且以粗品用于下一个步骤。

LC/MS(方法C)：m/z 315(M+H)+(ES+)，在1.40min时，UV活性。

向粗的4-{[(3S)-1-甲氧基-1-氧代戊-3-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g，假定为1.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiOH(313mg，7.5mmol)和H₂O(7.5mL)并且将混合物在rt下搅拌65h。然后将混合物加热至回流，持续2h，之后添加另外的LiOH(313mg，7.5mmol)并且再加热回流2h。然后真空去除挥发物，并且将水层用1MHCl水溶液酸化至pH 3并且用EtOAc萃取。将水层真空浓缩成无色油状物，在二氧化硅(Biotage Isolera，SNAP50g柱，MeOH/DCM 4：1中的0.7M NH₃)上纯化所述油状物，以得到呈白色粉末状的(3S)-3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}戊酸(0.91g)，其以粗品用于下一个步骤。

LC/MS(方法C)：m/z 301(M+H)+(ES+)，在0.62min时，UV活性。

将MeCN(40mL)中的4-{[(3S)-1-甲氧基-1-氧代戊-3-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(624mg，假定为0.9mmol)、1-甲基-2-氯碘化吡啶(584mg，2.3mmol)和Et₃N(0.64mL，4.6mmol)加热至回流，持续22h。在二氧化硅(Biotage isolera，SNAP 50g柱，EtOAc/异己烷1；1至5CV内的100％EtOAc以及随后10CV内的100％EtOAc)上纯化混合物，以得到呈无色油状的4-[(2S)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(194mg，80％)。

LC/MS(方法C)：m/z 305(M+Na)+(ES+)，在1.26min时，UV活性。

向DCM(3mL)中的4-[(2S)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(194mg，0.7mmol)中添加TFA(3mL)并且将混合物在rt下搅拌30min。将溶剂真空去除，以得到呈棕色油状的中间体8(4S)-4-乙基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-酮TFA盐(374mg)，其以粗品用于下一个步骤中。标题化合物的数据是在表2中。

路径3

用于制备中间体94-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)的程序

将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(300mg，2.3mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(461mg，2.3mmol)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol)在DMF(6mL)中的溶液加热至50℃，持续16h，之后冷却至rt，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.23g，5.8mmol)和AcOH(0.13mL，2.3mmol)并且在40℃下进一步加热16h。将混合物冷却至rt，通过添加饱和NaHCO₃水溶液(3mL)来淬灭并真空浓缩。将残余物用DCM(15mL)稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机物干燥(Biotage相分离器)并真空浓缩。在二氧化硅(Biotage Isolera，SNAP 25g柱，0-10％MeOH/DCM，以及随后SNAP 25g柱，0-5％MeOH/DCM)上纯化粗残余物，以得到呈白色结晶固体状的4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(273mg，43％)，其直接用于下一个步骤中。

在0℃下向DCM(8mL)中的4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(273mg，1.0mmol)中添加TFA(2mL)并且将混合物在rt下搅拌16h。然后将反应混合物真空浓缩，以得到呈粉色油状的中间体94-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶.2TFA，其直接用于下一个步骤中。标题化合物的数据是在表2中。

步骤1：替代性处理程序

将反应物用H₂O(0.5mL)处理并真空浓缩。将粗残余物直接应用于25g SNAP色谱柱并且用梯度0-10％MeOH/DCM(Biotage Isolera)洗脱。

路径4

用于制备中间体151-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-酮.TFA的程序

向MeOH(50mL)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25.1mmol)中添加3-氨基丙酸甲酯(3.5g，25.1mmol)和Et₃N(10.7mL，75.3mmol)并且将反应混合物在50℃小搅拌7h。然后使反应物冷却至rt，接着分批添加NaBH₃CN(4.75g，75.1mmol)并且在rt下进一步搅拌17h。然后将溶剂真空去除并且使残余物在H₂O(250mL)与EtOAc(200mL)之间分配。将各层分离并且用EtOAc(2×200mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，将溶剂真空去除并且通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，10％-13％EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到呈黄色胶状的4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.30g，47％)。

LC/MS(方法A)：m/z 287(M+H)+(ES+)，在3.82min时，UV活性。

在0℃下向4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3.5mL，10.5mmol)，并且将所得混合物在rt下搅拌50h。用饱和NH₄Cl水溶液萃取反应物，将溶剂真空去除并且使残余物在H₂O(150mL)与EtOAc(120mL)之间分配。将各层分离并且用EtOAc(2x 120mL)进一步萃取水层。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，将溶剂真空去除并且通过柱色谱法(正相碱性活化氧化铝，8％-10％EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到呈黄色胶状的4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，35％)。

LC/MS(方法B)：m/z 255(M+H)+(ES+)，在3.63min时，UV活性。

在0℃下向DCM(5mL)中的4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，2.4mmol)中逐滴添加三氟乙酸(0.4mL，4.7mmol)，并且将所得混合物在rt下搅拌8h。然后将溶剂真空去除并且通过用乙醚(3x2mL)研磨来纯化残余物，以得到呈黄色胶状的中间体151-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-酮.TFA(510mg，81％)。标题化合物的数据是在表2中。

实施例的一般合成程序：

路径a

用于经由还原性胺化制备哌啶，例如制备实施例1-12-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序

将粗的4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶(假定为1.0mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(183mg，0.9mmol)和DIPEA(0.34mL，2.0mmol)于DMF(6mL)中的溶液在40℃下搅拌2h。使溶液冷却至rt，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(522mg，2.5mmol)和AcOH(60μL，1.0mmol)并且在40℃下进一步搅拌16h。将溶剂真空去除并且将残余物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)稀释并用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的有机物干燥(Biotage相分离器柱)并真空浓缩。在二氧化硅(Biotage Isolera，SNAP 25g柱，0-10％MeOH/DCM)上纯化粗残余物并且随后通过制备型HPLC[反相(Gemini-NX，C18，5μ，100x 30mm)，30mL/min，梯度30％(0.3min)、然后30％-60％(在8.7min内)、然后60％(持续0.5min)、然后60％-100％(在0.2min内)、然后100％(持续1min)、然后30％(持续0.8min)、MeCN/0.2％NH₃于水中的溶液]纯化所述残余物，以得到呈无色油状的2-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体1(29mg，9％)和呈无色油状的实施例1-12-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体2(30mg，9％)。标题化合物的数据是在表3中

路径a替代性处理程序

使反应物冷却至rt，用H₂O(0.5mL)处理并将其真空浓缩。将粗残余物直接应用于10g SNAP色谱柱并且用梯度0-10％MeOH/DCM(Biotage Isolera)洗脱。将相关级分合并并且通过反相制备型HPLC进一步纯化。

路径b

用于经由还原性胺化制备哌啶，例如制备实施例1-32-[4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序

将1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-酮.TFA(200mg，0.8mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(254mg，1.3mmol)和Et₃N(0.6mL，3.9mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在55℃下搅拌5h。然后使反应混合物冷却至0℃，之后分批添加NaBH₃CN(246mg，3.9mmol)，并且在25℃下进一步搅拌17h。将溶剂真空去除，使残余物在H₂O(100mL)与DCM(80mL)之间分配并且分离各层。用DCM(2×80mL)萃取水层，并且将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并将溶剂真空去除。通过制备型HPLC[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，17mL/min，梯度20％(在30.0min内)、100％(在2.0min内)、然后20％(在2.0min内)、0.1％NH₃于MeCN/水中的溶液]纯化残余物，以得到呈黄色胶状的2-(4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体-1(45mg，18％)和呈胶状的实施例1-32-(4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体-2(28mg，11％)。标题化合物的数据是在表3中。

路径c

用于经由还原性胺化制备哌啶，例如制备实施例1-52-{4-[(2S)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的典型程序

向DMF(5mL)中粗的(4S)-4-乙基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-酮TFA盐(374mg，假定为0.7mmol)中添加DIPEA(0.60mL，3.4mmol)、AcOH(60μL，1.1mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(136mg，0.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(437mg，2.1mmol)并且将混合物在rt下搅拌65h。将反应混合物浓缩以去除DMF并且在二氧化硅(Biotage Isolera，SNAP 25g柱，在10CV内0-10％0.7M NH₃于MeOH/DCM中的溶液)上纯化残余物，以得到呈黄色残余物形式的两种异构体的混合物。通过制备型HPLC[反相(Gemini-NX，C18，5μ，100x30mm)，30mL/min，梯度30％(0.3min)、然后30％-60％(在8.7min内)、然后60％(持续0.5min)、然后60％-100％(在0.2min内)、然后100％(持续1min)、然后30％(持续0.8min)、MeCN/0.2％NH₃于水中的溶液]进一步纯化所述残余物，以得到呈胶状的2-{4-[(2S)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体1(100mg，40％)和呈胶状的实施例1-52-{4-[(2S)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体2(76mg，30％)。标题化合物的数据是在表3中。

表2

起始材料和中间体的表征数据和商业来源

生物活性

实施例A

磷酸-ERK1/2测定

使用Alphascreen Surefire磷酸-ERK1/2测定(Crouch & Osmond，Comb.Chem.High Throughput Screen，2008)进行功能性测定.ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白质偶联受体活化的下游结果，使得其高度适用于评定M₁、M₃(Gq/11偶联)和M₂、M₄受体(Gi/o偶联)，而非使用不同受体亚型的不同测定格式。将稳定表达毒蕈碱M₁、M₂、M₃或M₄受体的CHO细胞平铺到(25K/孔)MEM-α+10％透析的FBS中的96-孔组织培养板上。一旦附着，就将细胞血清饥饿处理过夜。通过将5μL激动剂添加到细胞中5min(37℃)来进行激动剂刺激。去除培养基并添加50μL裂解缓冲液。在15min之后，将4μL样品转移至384孔板中并且添加7μL检测混合物。在轻微搅拌下在黑暗中将板孵育2h，并且然后在PHERAstar板读取器上读取。

由每种受体亚型的所得数据计算pEC₅₀和E_max数。

结果列出在以下表4中。

对于具有4-5螺环系统的每种实施例，存在两种非对映体，所述非对映体除非另外说明否则是已分离的并且基于其在LCMS分析性痕量时的保留时间而分配。在大部分实施例中，异构体1是无活性的。活性异构体的分析数据报告在表3中。表4中包括几种弱活性化合物的数据，以突出绝对立体化学的偏好。

*-变量结果，NT-未测试

实施例B

药物制剂

(i)片剂制剂

通过将50mg的化合物与197mg的作为稀释剂的乳糖(BP)以及3mg的作为润滑剂的硬脂酸镁相混合，并且以已知的方式压缩以形成片剂来制备含有式(1)化合物的片剂组合物。

(ii)胶囊制剂

通过将100mg的式(1)化合物与100mg的乳糖以及任选地1重量％的硬脂酸镁混合并且将所得到的混合物装到标准的不透明的硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。

等效方案

以上实施例是出于说明本发明的目的而呈现，并且不应解释为对本发明的范围施加任何限制。将易于显而易见的是，可对以上描述的和实施例中说明的本发明的具体实施方案做出许多修改和改变，而不脱离本发明的原理。所有此类修改和变更旨在由本申请所涵盖。

Claims

1.一种式(1)化合物：

或其盐，其中

q是1；

r是1；

s是1；

Q是氮杂环丁烷环，其通过所述氮杂环丁烷环的氮原子连接至相邻的六元环；

R¹选自氢；C_1-6烷基；氟；氧代；以及COOC_1-4烷基；

R^2’和R²”独立地选自氢；氟；以及C_1-6烷基；

R³为氢；

R⁴是氢或C_1-6烷基；

并且所述虚线不存在。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述部分：

选自基团A至F：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴选自氢和甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为

2-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

2-[4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

2-{4-[(2S)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

2-{4-[(2S)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

2-{4-[(2R)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

2-{4-[(2R)-2-乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；

或其盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物具有毒蕈碱M₁受体和/或M₄受体激动剂活性。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗认知病症或精神病症，或者用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻其严重性，或者用于治疗成瘾性，或者用于治疗运动病症。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗阿尔兹海默病或路易体痴呆。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗精神分裂症或其他精神病症。

9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。