CN107073178A

CN107073178A - 提供药物微贮库的接触转移的管腔内可扩张导管的涂层

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Publication number: CN107073178A
Application number: CN201580045204.XA
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·约翰·埃利克; 迈克尔·托马斯·阿勒林; 罗纳德·克尼希·亚马莫托; 阮婷推; 约翰·爱德温·舒尔茨; 耶勒·朱尔珍·佐特胡特
Original assignee: Ma Medical Associates
Current assignee: Ma Medical Associates
Priority date: 2014-07-18
Filing date: 2015-07-16
Publication date: 2017-08-18
Anticipated expiration: 2035-07-16
Also published as: US9492594B2; CA2955639A1; BR112017001032B1; CA2955639C; RU2017102766A; MX385608B; WO2016011298A1; EP3169377B1; BR112017001032A2; EP3795187A1; US10098987B2; KR102453376B1; US20160015862A1; KR20170035968A; JP6454778B2; JP2017524467A; CN107073178B; AU2015289565B2; MX2017000783A; RU2721655C2

Abstract

公开了包含疏水性基质和分散相的用于导管的可扩张部分的涂层。分散相包含分散在疏水性基质中的多个微贮库，其中多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。还公开了涂层制剂和用于形成涂层的方法。还提供了包含可扩张部分上的涂层的导管和用于治疗病况的方法。

Description

提供药物微贮库的接触转移的管腔内可扩张导管的涂层

通过引用任何优先权申请的并入

与本申请一起提交的申请数据表中认定的外国或本国优先权所请求保护的任何及所有申请在此依据37CFR 1.57通过引用并入。

技术领域

本公开涉及经由可扩张导管的药物递送的领域。

背景技术

相关技术的描述

球囊血管成形术是一种通过物理扩张动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄的区域来治疗血管疾病的已建立的方法。典型地，采用可在循环系统内前进到病变区域的导管进行血管成形术。导管具有位于远端的被充气以使狭窄区域膨胀和扩张的球囊。在很多情况下，诸如在冠状动脉中，也在球囊外部之上扩张支架。在球囊的放气和移除之后，支架保留在原处以保持扩张的管腔的通畅。

为了实现血管的物理扩充，高压球囊充气期间对血管的组织施加了很大的力。物理扩张导致血管的损伤，包括内皮细胞破坏、内弹性膜破裂和血管中膜的剥离。损伤也常常延伸到外动脉外膜中。血管的生物反应在第0天到第3天期间进展经过血栓形成阶段，包括血小板活化和粘附以及血栓形成。在第3天到第8天期间，血栓形成阶段之后是细胞招募阶段，包括炎性细胞、巨噬细胞和淋巴细胞渗透至血管损伤位点。在第8天到第14天期间，从炎性细胞释放的生长因子和细胞因子导致增殖阶段，其中血管中膜中的休眠平滑肌细胞受激增殖。随后，增殖的平滑肌细胞向内膜和管腔中的血栓的迁移导致新生内膜增生，即再狭窄的主要成分。尽管细胞增殖在14天之后停止，但由平滑肌细胞继续产生的细胞外基质不断增大新生内膜增生和再狭窄的程度。再狭窄有效逆转扩张治疗并且潜在地对患者产生严重威胁。人类临床研究已证实再狭窄通常在球囊血管成形术之后1到3个月发生，并且再狭窄典型地在约3个月时到达最高点。

尽管球囊血管成形术在病变血管中提供关键的血流量增加，但由于相关机械损伤，再狭窄是固有的。减少再狭窄反应的一个策略是联合球囊扩张治疗将药物释放到血管中以抵消炎性反应和愈合反应。方法包括使用诸如紫杉醇和西罗莫司(雷帕霉素)的药物涂覆球囊，这限制细胞增殖。在球囊与血管管腔表面接触期间，人们认为涂层促进药物转移至血管损伤部位。这些方法试图提供足以降低细胞增殖所致的再狭窄同时足够低以最小化对血管的毒性(可能导致血管的损伤或损害)的药物浓度。人们认为，期望的是保持有效的药物浓度足够长的时间以最小化再狭窄。

在实践中，通过本领域描述的药物涂覆球囊对血管壁的组织进行药物递送受到可放置球囊与血管接触的短时段的限制。典型地，将血管成形术期间的球囊充气进行约30至约120秒以限制心肌缺血和潜在的患者并发症与不适。对于抗肿瘤药紫杉醇而言，这些短的球囊充气和药物递送时间可能是足够的，紫杉醇已被证实在几分钟的暴露时间之后抑制动物中的新生内膜形成。然而，为了提供最大的治疗效果并且最小化对血管的潜在高剂量毒性，期望在延长的时段内对血管提供药物递送，理想的是长于球囊充气的持续时间。此外，诸如西罗莫司及其类似物的药物既具有抗增殖活性又具有抗炎活性，如果在延长的时间内递送，它们可提供超出再狭窄的急性期的益处。

本领域描述的很多药物涂覆球囊使用高初始水平的活性剂和多重治疗以产生高初始治疗浓度，但随后浓度迅速下降。这是不期望的，因为装置上的大部分活性剂随着可能的栓塞颗粒进入血流或者通过扩散离开治疗部位而损失。

本领域描述的很多药物涂层包括亲水性聚合物和赋形剂或在体温下是液体的赋形剂。这种亲水性涂层制剂提供了用于疏水性药物颗粒的亲水性基质，并且在转移药物至血管壁时可能有效。然而，在操纵球囊至治疗部位期间或者在转移药物涂层至血管表面之后，这种涂层不提供被血液洗掉的足够抗力。

发明内容

一些实施方案提供了用于导管的可扩张部分的涂层，其包括疏水性基质和分散相，其中分散相包含分散在疏水性基质中的多个微贮库(micro-reservoir)，其中多个微贮库包含与生物可降解或生物可溶蚀聚合物混合或分散在生物可降解或生物可溶蚀聚合物中的第一活性剂。一些实施方案提供了其中分散相包含分散在疏水性基质中的多个微贮库的涂层，其中多个微贮库中的一些包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。

一些实施方案提供了一种导管，其包含细长主体上的可扩张部分和在可扩张部分之上的本文描述的涂层。在一些实施方案中，导管还包含在可扩张部分和涂层之间的释放层(release layer)，其中释放层被配置以从可扩张部分释放涂层。在一些实施方案中，导管还包含在包含微贮库的涂层之上的保护涂层。

一些实施方案提供了一种用于导管的可扩张部分的涂层制剂，其包含固体部分和流体。固体部分包含多个微贮库和至少一种疏水性化合物。多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。流体分散或溶解至少一种疏水性化合物并且使多个微贮库悬浮。

一些实施方案提供了一种涂覆导管的可扩张部分的方法，其包括将本文描述的涂层制剂设置在导管的扩张的可扩张部分的表面之上，将流体蒸发和将可扩张部分收缩。

一些实施方案提供了一种用于治疗或预防治疗部位的病况的方法，其包括将包含可扩张部分的导管推进到治疗部位，其中所述可扩张部分涂覆了本文描述的涂层，将可扩张部分扩张以允许涂层和治疗部位处的组织之间的接触，将可扩张部分收缩和将导管移除。

附图说明

下面参考各个实施方案的附图详细地描述本公开的实施方案的特征和方面及优点，其旨在例示而非限制本发明。这些附图仅描述根据本公开的几个实施方案而不被认为是对其范围的限制。

图1描述了包含导管的可扩张部分上的涂层的球囊导管的一个实施方案。

图2描述了包含在涂层和导管的可扩张部分之间的释放层的球囊导管的一个实施方案。

图3描述了包含在涂层之上的保护层的球囊导管的一个实施方案。

图4是使用球囊导管的一个实施方案治疗的血管的管腔表面的显微照片。

图5是使用球囊导管的一个实施方案治疗的血管的管腔表面的显微照片。

具体实施方式

优选实施方案的详细描述

为了克服现有技术的限制，本文公开的实施方案提供了用于导管的可扩张部分的涂层，其具有与球囊上的涂层混合或分散在球囊上的涂层内的延时释放药物微贮库，其可以在30秒至约120秒的球囊充气时间内转移到血管的管腔表面。该方法使得能够在更长的时间段内将药物延长和控制释放到血管壁，其可以通过微贮库的设计针对特定药物的特征或病变血管的病理进行调整。除了提供持续释放之外，本文公开的涂层还可以抵抗血液洗除，这既提高药物转移效率，又增加避免过量颗粒的患者安全性。

涂层

本文公开了用于导管或导管系统的可扩张部分的涂层。导管被设计用于插入活体中以局部递送至少一种活性剂。当将导管设置到靶血管或身体管腔中用于治疗时，或者在将涂层传递到治疗部位例如血管壁或管腔壁处的组织之后，该涂层被配制和构造用于最小程度地溶解和分散到血流或体液中。涂层被配置成当扩张可扩张部分时转移到由所述涂层接触的管腔表面或管腔壁。在一些血管或体腔中，血管或体腔的内表面可能是患病的，并且可能具有诸如由于斑块，病变或先前的干预所致的不规则的拓扑结构。涂层被配置成转移到包括不规则拓扑结构的管腔表面，如本申请中通过术语管腔壁描述的。在一些实施方案中，将活性剂或药物递送至血管以防止或最小化球囊血管成形术后的再狭窄。在一些实施方案中，可扩张部分可以是球囊导管的球囊。

参考图1，在一些实施方案中，用于导管10的可扩张部分11的涂层12包括两相，疏水性基质14和分散相13。分散相13分散在疏水性基质14中。分散相13包括多个微贮库，并且所述多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施方案中，第一活性剂与可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。当涂层12转移到管腔壁或管腔表面时，递送的涂层将包括疏水性基质14和分散相13二者。

在一些实施方案中，多个微贮库中的一些或一部分可以包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物，并且一些可以包含可生物降解或可生物溶蚀的聚合物而不含第一活性剂。

在一些实施方案中，疏水性基质14还可包含第二活性剂。第二活性剂存在于多个微贮库的外部。第二活性剂可以与第一活性剂相同或不同。

在一些实施方案中，多个微贮库还可包含第三活性剂。在一些实施方案中，多个微贮库还可包含第二可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施方案中，第一和第二可生物降解或可生物溶蚀的聚合物可以相同或不同。在一些实施方案中，多个微贮库可以仅包含一种类型的微贮库。

在一些实施方案中，涂层12包括约10％至约75％、约20％至约65％或约30％至约55％以重量计的多个微贮库。在一些实施方案中，涂层12在导管10的可扩张部分上具有约1μg/mm²至约10μg/mm²、约2μg/mm²至约9μg/mm²、或约3μg/mm²至约8μg/mm²的表面浓度。

疏水性基质14包含针对其对管腔表面或管腔壁的所需粘附性能而选择的材料的组合。优选的疏水性基质14包括这样的疏水性化合物的组合，当其施加到球囊的表面时其抵抗溶解到血液或其它体液中，但提供包括微贮库的制剂的均匀分布。在一些实施方案中，疏水性基质14包括至少一种选自甾醇类、脂质类、磷脂类、脂肪类、脂肪酸类、表面活性剂及它们的衍生物的疏水性化合物。特别有用的制剂是甾醇和脂肪酸或磷脂的组合。甾醇可以是利用身体的天然清除机制的甾醇，例如通过与血清脂质类形成复合物或与血清载脂蛋白类形成聚集体以提供到肝脏的运输用于代谢过程。在一些实施方案中，甾醇可以是胆固醇。由于胆固醇和脂肪酸类或磷脂类的天然相容性，这样的组合可以提供用于涂层12的均匀混合物和在球囊表面上产生的均匀涂层。由这种组合形成的涂层12是均匀的，而在疏水性基质14中不形成微胶粒或脂质体。

在一些实施方案中，疏水性基质14包括胆固醇和脂肪酸。在一些实施方案中，胆固醇与脂肪酸的重量比在约1:2至约3:1，约1:1.5至约2.5:1，或约1:1至约2:1的范围内。胆固醇和脂肪酸的量和比例足以允许涂层从导管的可扩张部分转移到管腔壁。制剂的胆固醇组分可以包含胆固醇，化学修饰的胆固醇或胆固醇缀合物。在一些实施方案中，胆固醇是二甲基氨基乙烷-氨基甲酰基胆固醇(DC-胆固醇)。对于生理相容性，优选的脂肪酸类是通常存在于血清或细胞膜中的脂肪酸类。在一些实施方案中，脂肪酸选自月桂酸、月桂烯酸(lauroleic acid)、十四碳二烯酸(tetradeadienoic acid)、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸(myristoleic acid)、癸烯酸(decenoic acid)、癸酸、十六碳烯酸(hexadecenoic acid)、棕榈油酸(palmitoleic acid)、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸(vaccenic acid)、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸(arachadonic acid)、二十碳三烯酸(mead acid)、花生酸、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)、二十二碳五烯酸(docosapentaenoicacid)、二十二碳四烯酸(docosatetraenoic acid)、二十二烯酸(docosenoic acid)、二十四烷酸(tetracosanoic acid)、二十六碳烯酸(hexacosenoic acid)、降植烷酸(pristanicacid)、植烷酸和神经酸。

在一些实施方案中，疏水性基质14包含胆固醇和磷脂。在一些实施方案中，胆固醇与磷脂的重量比在约1:2至约3:1、约1:1.5至约2.5:1或约1:1至约2:1的范围内。胆固醇和磷脂的量和比例足以允许涂层从导管的可扩张部分转移到管腔壁。制剂的胆固醇组分可以包含胆固醇，化学修饰的胆固醇或胆固醇缀合物。在一些实施方案中，胆固醇是DC-胆固醇。优选的磷脂类是通常存在于血清或细胞膜中的磷脂类。在一些实施方案中，磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇。在一些实施方案中，磷脂包含约20至约34个碳的酰基链长度。

在本公开的一些实施方案中，疏水性基质14仅包含疏水性组分，例如脂质类，甾醇类和脂肪酸类。换言之，在一些实施方案中，疏水性基质不含亲水性聚合物或亲水性赋形剂。在本公开的一些实施方案中，疏水性基质14仅包含疏水性组分，例如脂质类，甾醇类和脂肪酸类，并且不存在两亲性组分。优选地，涂层12及其组分在血液或诸如血浆或磷酸盐缓冲盐水的类似物中具有有限的溶解度。在制剂中使用阳离子胆固醇或阳离子磷脂可以提供疏水性基质14对管腔壁并且潜在地对微贮库表面的额外的化学引力以增加涂层12的转移和对转移后溶解到血液中的抵抗力。胆固醇的合适的阳离子形式在3碳位置被修饰以连接侧链叔胺或季胺并包含DC-胆固醇。磷脂类的合适的阳离子形式包括天然存在的磷脂类和合成修饰的磷脂类，例如磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine)(DOPE)和诸如乙基磷脂酰胆碱(ethylphosphatidylcholine)的磷脂酰胆碱的胺衍生物。

在一些实施方案中，疏水性基质14的磷脂组分的酰基链长度和不饱和度可用于调整疏水性基质14的物理和化学性质。在一些实施方案中，选择长酰基链长度以增加用于粘附到管腔壁的磷脂的疏水性并且降低由于血流暴露引起的溶解性和洗除。脂肪酸类和磷脂类的脂肪酸部分的酰基链长度通过这样的简写符号进行描述，即碳的数目：碳-碳双键的数目。在下面对磷脂类的描述中，通用名或俗名，立体特异性编号和简写符号用于化合物的首次描述。20至34个碳(C20至C34)的酰基链长度适合用作涂层12组分，特别优选具有20至24个碳(C20至C24)的酰基链长度。尽管本发明使用饱和酰基链也有效，但一个或多个不饱和位点可以提供增加的链柔性。优选的磷脂类的实例包括二(二十碳烯酰基)(dieicosenoyl)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰(diarachidonoyl)磷脂酰胆碱(1,2-二花生酰基(diarachidoyl)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰基(dierucoyl)磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰基)(didocosahexaenoyl)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰基(heneicosenoyl)磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二神经酸基(dinervonyl)磷脂酰胆碱(1,2-二神经酸基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，C24:1PC)。在一些实施方案中，磷脂类具有等于或高于环境温度(20℃)的转变温度，使得疏水性基质14在储存期间构成固体。

所述多个微贮库包括活性剂和聚合物。活性剂可以称为第一活性剂或第三活性剂。活性剂以从微贮库提供活性剂的缓慢或延长释放的方式与聚合物缔合。在一些实施方案中，活性剂与可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。在一些实施方案中，活性剂可以由可生物降解或可生物溶蚀的聚合物包封。在一些实施方案中，多个微贮库可以包含第一活性剂。在一些实施方案中，多个微贮库还可包含第三活性剂。在一些实施方案中，第二活性剂可以存在于多个微贮库的外部。第二活性剂可以包括在疏水性基质部分中。诸如第一、第二或第三活性剂的合适的活性剂可以包括抗增殖剂或抗炎剂，例如紫杉醇、西罗莫司(雷帕霉素)及它们的化学衍生物或类似物，其是mTOR抑制剂、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。在一些实施方案中，活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。在一些实施方案中，以多个微贮库的重量计，活性剂占约10％至约50％、约15％至约45％、约20％至约40％或约25％至约35％。微贮库可以包括微粒或微球。在一些实施方案中，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球非常适合于活性剂的并入，用于持续释放高达约50％以重量计的在微球中的活性剂。

在一些实施方案中，多个微贮库具有约0.5微米至约8微米、约2微米至约6微米或约3微米至约5微米的平均直径。在一些实施方案中，期望微贮库具有足够大的尺寸以提供活性剂的持续释放，对于非均匀尺寸的微粒，直径或平均横截面尺寸为约1.5微米或更大。较小尺寸的微贮库典型地具有增加的表面积与体积比，并且对于不提供充分延长释放的活性剂而言具有减小的扩散途径。微贮库的最大尺寸接近约6微米至约8微米的红血细胞的尺寸，以防止由于在处理期间或之后释放到血流中的任何微贮库所致的毛细血管的栓塞。在一些实施方案中，微贮库不一定对管腔壁具有亲和力或粘附性。

可生物降解或可生物溶蚀的聚合物可以提供活性剂的控制和延长释放。可生物降解或可生物溶蚀的聚合物可以称为第一可生物降解或可生物溶蚀的聚合物或第二可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。聚合物充当药物扩散的屏障，从而提供为在处理的血管上起作用的活性剂的药代动力学进行调整的释放曲线。例如，可将活性剂混合并分布在固体溶液中的聚合物中。聚合物可以通过减少活性剂扩散或通过将药物释放与聚合物的生物降解，溶解或生物溶蚀结合来提供控制释放。在一些实施方案中，可生物降解或可生物溶蚀的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖(glycosoaminoglycans)及它们的组合。在一些实施方案中，微贮库也可以是含有至少一种治疗炎症或愈合反应的活性剂的微球或微粒。在一些实施方案中，多个微贮库可以包含第一可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施方案中，多个微贮库可以包含第二可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。

在涂层12与体内的管腔壁接触之后，活性剂释放的动力学通过活性剂从微贮库释放到周围介质中来控制，从而可实现活性剂的持续洗脱渗透进入血管壁。为了在扩张后的再狭窄的初始高风险期期间提供大量活性剂，优选的是涂层12中的活性剂连续释放，半衰期释放动力学为约2周至约6周或更长。在一些实施方案中，多个微贮库具有半衰期为至少14天的活性剂释放动力学。

活性剂释放动力学可以通过微贮库的特性来调节。可以将具有不同活性剂或对于相同活性剂具有不同释放动力学的两种或多种类型的微贮库配制到涂层12中以调整治疗效果。在一些实施方案中，可将一些活性剂结合到微贮库外部的涂层制剂中，以提供活性剂的快速初始释放到血管壁，从而允许微贮库提供足够的活性剂以维持活性剂的有效组织浓度持续延长的时段。由于在扩张区域中的炎症的愈合和消退典型地需要4-12周，因此期望具有微贮库和涂层12以洗脱活性剂从而提供治疗后至少约4周至约12周的治疗组织水平。在某些应用中，例如非常长的，广泛病变的血管，维持活性剂水平长于4至12周可能是期望的，以提供避免不太常见的晚期再狭窄的影响的额外保护。

已证实与固体混合或分散在固体中的活性剂的释放遵循Higuchi动力学，随着时间的推移活性剂释放减少。对于具有分散在聚合物中的活性剂的球形颗粒，活性剂释放动力学也遵循降低释放速率的幂次定律，Korsmeyer-Peppas动力学模型，类似于Higuchi方程(J.Sepmanna J，Peppas NA，Modeling of active agent release from deliverysystems based on hydroxypropyl methylcellulose(HPMC)，Advanced Drug DeliveryReviews 48(2001)139-157)。来自这种微贮库的活性剂的释放动力学非常适合于扩张后的血管壁的治疗。与现有技术的装置相比，具有适当释放常数的微贮库的设计和选择提供活性剂的快速初始释放，在更长的时段内持续的活性剂释放和活性剂在血管壁中的延长的停留。活性剂释放速率可以通过活性剂在微贮库材料中的溶解度和通过调节微贮库的微孔率来调节。有效活性剂递送的长度可以通过选择微贮库尺寸，活性剂在微贮库材料中的溶解度和装载在微贮库中的活性剂的量来调节。待递送的活性剂的总量由涂层制剂中的微贮库的量和它们的活性剂负载量确定。因此，涂层12能够被配制成具有在每mm²的可扩张部分11表面上在约0.3μg至约3μg的范围内的活性剂浓度。活性剂从涂层12释放的期望的动力学可以由单一类型的微贮库或者可替代地由具有不同尺寸或释放特性的微贮库的混合物提供，以向血管壁提供期望的释放曲线。

在一些实施方案中，涂层12还包含用于增加血液相容性(hemocompatiblity)的PEG-脂质。在一些实施方案中，本文公开的涂层12被设计成转移到血管的管腔表面或管腔壁，并且在血管愈合期间保持在那里以释放药物，因此需要涂层12的血液相容性。除了在血管愈合之前防止涂层12溶解到血流中之外，希望防止引发明显的凝血和在转移后暴露于血液的涂层表面上纤维蛋白和血小板的附着。向胆固醇和磷脂或脂肪酸的组合物中加入PEG-脂质可以用于提高制剂的血液相容性。PEG接枝聚合物表面显示出改善的血液接触特性，主要通过降低界面自由能和在表面上的水合PEG链的空间位阻。虽然不希望受限于特定的操作理论，但人们认为添加到组合物中的少量PEG-脂质缀合物可以在转移后迁移到血液界面表面，尤其是对于相对低分子量的PEG-脂质类。因此，PEG链能够降低血液界面处的界面自由能。由于在血液或流体界面处的涂层材料是总涂层的一小部分，因此需要相对少量的PEG-脂质。

在一些实施方案中，PEG-脂质选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DPPE-mPEG550)和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-500(DOPE-mPEG550)。在一些实施方案中，以由胆固醇、脂肪酸或磷脂和PEG-脂质的组合组成的疏水性基质14的重量计，PEG-脂质占约1％至约30％。在其他实施方案中，以疏水性基质14的重量计，PEG-脂质占约2％至约25％、约3％至约20％或约5％至约10％。在一些实施方案中，PEG-脂质的量为约12％或更少。

在一些实施方案中，涂层12还包括一种或多种添加剂。在一些实施方案中，一种或多种添加剂独立地选自渗透增强剂和稳定剂。例如，涂层12还可包含添加剂以增强性能，例如渗透增强剂。渗透增强剂可以帮助活性剂扩散到血管壁中并最大化活性剂的组织递送。合适的渗透增强剂可以包括表面活性剂，阳离子赋形剂和阳离子脂质类。在一些实施方案中，可将添加剂添加至疏水性基质，微贮库或二者。在一些实施方案中，可以添加稳定剂以在球囊导管系统的灭菌以及其随后在使用之前的储存期间保护药物。稳定剂可以包括抗氧化剂和自由基清除剂。稳定剂的实例包括没食子酸、没食子酸丙酯、生育酚和生育三烯酚(维生素E)、丁基化羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene)、丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole)、抗坏血酸、巯基乙酸、抗坏血酸棕榈酸酯和EDTA。

在一些实施方案中，涂层12还包含第三活性剂，其中第三活性剂在微贮库外部或疏水性基质14中。第三活性剂可以与多个微贮库中的第一或第二活性剂相同或不同。然而，由于(多种)活性剂主要包含在微贮库中并且不与疏水性基质14直接接触，因此消除了在疏水性基质14本身中溶解或乳化活性剂的需要。由于在一些实施方案中，(多种)活性剂主要包含在微贮库中并且不与疏水性基质14接触，因此消除了在疏水性基质14本身中包含两亲性成分或具有活性剂亲和力的成分的需要。因此，可针对用于抵抗血液或体液洗除和粘附到管腔表面或管腔壁以便涂层12转移的合适的性质优化疏水性基质14。

导管

参考图2，本文还公开了一种导管10，其包括在细长主体17上的可扩张部分11，如上所述的在可扩张部分11之上的涂层12，以及在可扩张部分11和涂层12之间的释放层15。在一些实施方案中，释放层15被配置为从可扩张部分11释放涂层12。与涂层12不混溶的释放层15优选为保持有区别的层。在一些实施方案中，PEG缀合的脂质用作释放层15，因为亲水性以及与活性剂涂层12的混溶性程度可通过脂质和PEG链长度的选择来调节。在一些实施方案中，释放层15是1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-(甲氧基(聚乙二醇)-350)(DSPE-mPEG350)或1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-(甲氧基(聚乙二醇)-550)(DSPE-mPEG550)。在一些实施方案中，释放层15具有约0.1μg/mm²至约5μg/mm²、约0.25μg/mm²至约3μg/mm²或约0.5μg/mm²至约2μg/mm²的表面浓度。

参考图3，在一些实施方案中，导管10还包括在涂层12上作为表涂层的保护层16。在一些实施方案中，保护层16包含亲水性聚合物、碳水化合物或两亲性聚合物。在一些实施方案中，保护层16是糖胺聚糖或结晶糖。糖胺聚糖的实例包括硫酸葡聚糖、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素和透明质酸。结晶糖的实例包括甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇和木糖醇。这些糖的结晶性质提供了保护下面的微贮库的坚硬表面。可以调节保护层16的厚度，使得在将导管10推进到目标部位所需的通过时间期间保护层16被洗掉。在一些实施方案中，保护层16具有约0.1μg/mm²至约5μg/mm²、约0.2μg/mm²至约4μg/mm²或约0.3μg/mm²至约3μg/mm²的表面浓度。

导管10的可扩张部分11可以是球囊，其充当涂层12的基底。在一些实施方案中，球囊可以是使用诸如聚异戊二烯、聚苯乙烯共聚物、聚硅氧烷或聚氨酯的弹性体材料的低压设计。在一些实施方案中，球囊还可以是使用诸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或尼龙的高拉伸强度聚合物的高压设计。在一些实施方案中，可扩张部分11可以由尼龙12制成。可将涂层12充分地粘附到可扩张部分11，但是在接触时容易转移到血管腔的组织。在这种情况下，可以省略释放层。此外，尼龙12具有足够的强度，使得在涂层12的转移之后，球囊还可以在随后的程序中进一步充当扩张后球囊(如果需要)。

在一些实施方案中，在涂层12下面的可扩张部分11可用于扩张目标血管。在一些实施方案中，在用本实施方案的涂覆球囊治疗之前，可以用另一球囊导管10将血管预先扩张。

涂层制剂

本文还公开了一种用于导管10的可扩张部分11的涂层制剂。该制剂包括固体部分和流体。固体部分包括多个微贮库和至少一种疏水性化合物。流体用以分散或溶解所述至少一种疏水性化合物。在一些实施方案中，流体可以分散一些疏水性化合物并溶解其他疏水性化合物。将微贮库分散并悬浮在所得流体混合物中以形成涂料制剂。将流体混合物配制以形成疏水性化合物的均匀混合物，其在干燥期间不分离以产生疏水性基质14的均匀的保形涂层。涂层制剂的特征在于固体部分的重量，其是指涂层制剂的所有非挥发性组分但不包括随后在涂层干燥期间蒸发的流体。

微贮库包括活性剂和聚合物。活性剂可以称为本文所述的第一活性剂或第三活性剂。聚合物可以是可生物降解或可生物溶蚀的聚合物或本文描述的第二可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施方案中，活性剂与本文描述的可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在本文描述的可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。在一些实施方案中，制剂可以包括多于一种类型的微贮库。例如，多个微贮库可以包括第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施方案中，多个微贮库还可包括第二活性剂。在一些实施方案中，多个微贮库还可以包括第二可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。

微贮库可以通过用于颗粒制造的任何已知方法制造，包括喷雾干燥、凝聚、微成型和研磨。所有这种方法开始于将活性剂和聚合物一起溶解在诸如乙腈或二氯甲烷的合适的溶剂中，然后以产生均匀的颗粒的受控的方式除去溶剂。颗粒可以通过机械方法进一步成形。产生具有10％或更小的变化系数的尺寸分布的颗粒的方法对于提供更一致的活性剂释放速率特别有用。通过形成微球材料的乳液并通过具有受控尺寸的通孔的基底挤出乳液来描述生产均匀尺寸的微球的方法，如在US 7,972,543和US 8,100,348中所述的。可备选地，如在US 6,560,897和US 20080206349中所述的，可以通过喷雾干燥聚合物的溶液来生产微球。

涂料制剂的流体可以包括水、有机溶剂、全氟化碳流体或这种流体的混合物。在一些实施方案中，流体选自戊烷、己烷、庚烷、庚烷和碳氟化合物的混合物、醇和碳氟化合物的混合物以及醇和水的混合物。容易溶解微贮库的活性剂或聚合物的流体不是优选的，因为它们可以从微贮库中提取活性剂。这种非优选的流体包括乙酸、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、环己酮、DMSO和氯仿。任选地，可以选择流体/流体混合物以在所提取的活性剂的所需水平下饱和。可以预先将与微贮库中的活性剂相同的另外的活性剂添加到流体中以预饱和溶液，从而在涂层的加工期间减少从微贮库的提取。

在一些实施方案中，所述至少一种疏水化合物选自甾醇类、脂质类、磷脂类、脂肪类、脂肪酸类和表面活性剂及它们的衍生物。在一些实施方案中，所述至少一种疏水化合物包含本文所述的胆固醇和脂肪酸。在其它实施方案中，所述至少一种疏水化合物包含如本文所述的胆固醇和磷脂。在一些实施方案中，制剂还可以包括本文所述的PEG-脂质。在一些实施方案中，制剂还可包括诸如渗透增强剂和稳定剂的添加剂。

在一些实施方案中，固体部分还包括在多个微贮库外部的第三活性剂。换言之，涂层制剂可以产生还包含第三活性剂的疏水性基质14。在微贮库外部的活性剂可以与微贮库中的(多种)活性剂相同或不同。在一些实施方案中，固体部分还可包含PEG-脂质。在一些实施方案中，固体部分还可以包含本文所述的添加剂。

在一些实施方案中，涂层制剂中以百分比重量计的固体部分的浓度为约1％至约90％。在一些实施方案中，涂层制剂的固体含量具有约2％至约80％以重量计、约3％至约70％以重量计或约4％至约60％以重量计的浓度。在用于喷涂的一些实施方案中，涂层制剂的固体部分具有约2％至约7％以重量计的浓度。涂层制剂的固体部分包含约10％至约75％、约20％至约65％或约30％至约55％以重量计的多个微贮库。

涂层组合物可以通过形成至少两种疏水性化合物和本文所述的多个微贮库的混合物来制备。所述多个微贮库包括第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。所述至少两种疏水性化合物包含胆固醇和磷脂或胆固醇和脂肪酸，其中至少两种疏水性化合物以足以将涂层从导管的可扩张部分转移到诸如血管壁的管腔壁的量和比例存在。在一些实施方案中，混合物还包含如上所述的PEG-脂质。

涂覆方法

本文还公开了一种用于涂覆导管10的可扩张部分11的方法。步骤包括将本文所述的制剂设置在导管10的扩张的可扩张部分11的表面之上，将涂层制剂的流体成分蒸发，以及将可扩张部分11收缩。将制剂设置在扩张的可扩张部分11的表面之上包括将制剂设置在扩张的可扩张部分11的表面之上。在一些实施方案中，可以通过喷涂、浸涂、辊涂、静电沉积、印刷、移液或分配将制剂设置在扩张的可扩张部分11上或之上。

通过将涂层组分混合在如本文公开的流体中来制备涂层制剂。在一些实施方案中，将微贮库分散到流体制剂中。一旦完全混合，就可以将涂层制剂涂覆到诸如球囊的扩张的可扩张部分11的表面，并且使其干燥以形成涂层12。根据需要可以重复涂层制剂的涂覆，以沉积所需量的涂层12，通常在每mm²的球囊表面上约5mg至约9mg的涂层12的范围内。使涂层12干燥，并且将球囊放气和折叠以允许引入至血管系统中。在一些实施方案中，已将释放层设置在扩张的可扩张部分11的表面上，并且可以将涂层制剂涂覆到现有的释放层上并且干燥以形成涂层12。因此，释放层在扩张的可扩张部分11的表面和涂层12之间。

在一些实施方案中，该方法还可包括将释放层设置在扩张的可扩张部分11的表面上。因此，可将涂层制剂设置在释放层上，同时将释放层设置在扩张的可扩张部分11的表面上。释放层如上所述。

病况的治疗或预防方法

本文还公开了治疗部位处的病况的治疗或预防方法。该方法包括以下步骤：将包括可扩张部分11的导管10推进到治疗部位，将可扩张部分11扩张以允许涂层和治疗部位处的组织之间的接触，将可扩张部分11收缩，以及将导管10移除。使用本文所述的涂层涂覆可扩张部分11。在一些实施方案中，组织和涂层之间的接触导致可扩张部分11上的涂层的至少一部分转移到治疗部位可扩张部分11和涂层，持续约30至约120秒的时间。

诸如涂覆的球囊导管的具有可扩张部分11的导管10在此处用于展示将活性剂或活性剂的组合递送到血管的概念。将涂覆的球囊导管引入到血管中，其中可扩张部分11折叠以提供小的横截面轮廓并且帮助导管10的经皮插入，例如通过熟知的Seldinger技术。在导管10的可扩张部分11被推进到血管的病变区域用于治疗之后，将球囊充气，并使涂层与血管管腔牢固接触。将涂层配制成具有对管腔组织表面的亲和力，导致一层涂层粘附在血管腔上。可将可扩张部分11充气或扩张30秒直至2分钟的时间，以促进粘附并提供初始活性剂渗透到血管壁中。根据治疗的需要，可将可扩张部分11重复放气和充气，以控制血管闭塞或组织缺血的时间段和风险。当球囊充气和球囊表面与血管管腔表面牢固接触时，涂层粘附地转移到血管腔。由此涂层对血管表面的粘附运载微贮库并将其转移到血管表面。

在一些实施方案中，所述病况选自动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄、再狭窄和支架内再狭窄。在一些实施方案中，将本文所述的附加释放层设置在可扩张部分11和涂层之间。

虽然本公开涉及与血管的球囊扩张相关的再狭窄的治疗，但本发明可用于将药物递送到诸如呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、生殖系统和淋巴系统的结构的身体的各种其他管腔和中空结构。涂覆装置可以是可充气球囊或其他可充气装置。可备选地，递送本发明的涂层的装置可以是非充气装置或用于治疗活体的任何其它类型的可扩张装置。

实施例

实施例1

获得了通过结合西罗莫司(雷帕霉素)的聚乳酸-乙醇酸共聚物的凝聚制备的包含药物的微贮库(微球)。

微球样品1：50％DL-丙交酯/50％乙交酯共聚物，平均直径3.1μm，SD 0.44μm，以重量计39％雷帕霉素

微球样品2：75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直径3.2μm，SD 0.76μm，以重量计40％雷帕霉素

微球样品3：50％DL-丙交酯/50％乙交酯共聚物，平均直径2.7μm，SD 0.8μm，以重量计45％雷帕霉素

微球样品4：75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直径3.3μm，SD 1.2μm，以重量计46％雷帕霉素

微球样品5：75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直径4.1μm，SD 0.61μm，以重量计25％雷帕霉素

微球样品6：75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直径3.78μm，SD 0.44μm，以重量计28.8％雷帕霉素

微球样品7：75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直径3.8μm，SD 0.34μm，以重量计27.7％雷帕霉素

微球样品8：75％DL-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直径3.79μm，SD 0.39μm，以重量计29.4％雷帕霉素

通过HPLC定量方法验证这些微贮库的药物含量。典型地，称量微贮库(1mg至5mg)并溶于1ml乙腈中，在室温下轻轻搅拌几小时或在37℃下搅拌1小时，并用乙腈稀释50倍至200倍。监测278nm下的吸光度，并从线性校准曲线测定含量。

实施例2：在生理条件下来自微贮库的持续药物释放

测试实施例1的微贮库的药物的持续释放。将2mg至5mg重量的微贮库样品置于具有1.2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)的1.6ml Eppendorf管中以模拟生理环境。在初始洗涤以除去未结合在微贮库中的任何药物后，伴随在250rpm下轻轻混合，将管在37℃下孵化。以一定时间间隔对PBS进行取样，并通过使用C18柱的反相HPLC定量所释放的药物。

测定微贮库在5小时内的药物洗脱。将所得药物释放拟合成Korsmeyer-Peppas动力学方程用于来自具有分散药物的聚合物的药物释放。Korsmeyer-Peppas模型的结果列于表1中。

表1.5小时药物释放的Korsmeyer-Peppas建模

Q＝a*x^b	微球1	微球2	微球3	微球4
					R(相关系数)	0.9061	0.8778	0.8579	0.9016
估值的SE	0.0026	0.0025	0.0021	0.0033
					a	0.0450	0.0382	0.0305	0.0506
b	0.5241	0.5204	0.5167	0.4502

短期递送结果证明了分散在球形聚合物颗粒中的药物的典型的Korsmeyer-Peppas药物释放常数，对于微球样品1、2和3可能很小的贡献来自聚合物溶蚀或降解。

延长药物释放研究：使用针对在5小时内测试所描述的方法测定微球在7天内的药物洗脱。所得药物释放列于表2中。

表2.7天药物释放的测试

将来自7天递送结果的释放速率拟合成Higuchi方程：

Q＝A[D(2C-Cs)Cs t]^1/2

Q＝K_h(t)^1/2

其中Q是在时间t内每单位面积A释放的药物的量，C是药物初始浓度，Cs是药物在聚合物介质中的溶解度，D是药物在微球聚合物中的扩散系数。在广义方程中，K_h是结合面积、扩散系数和药物浓度系数的Higuchi常数。

Higuchi方程用于测定微贮库的释放半衰期，并且还用于估算作为微球尺寸的函数的半衰期。所得释放半衰期示于表3中。

表3.来自Higuchi建模的药物释放半衰期

结果表明，来自微贮库的药物的递送半衰期可以通过微贮库的制剂和尺寸来调节。对于至少14天的递送半衰期，估计需要1.5微米直径或更大的微球尺寸。

延长释放的验证：使用前述方法测定在8周内微球样品4的药物释放。由于与先前的释放实验相比，在取样之间相对长的时间间隔，微贮库可能在稍后的时间点不会释放到漏槽状态(sink conditions)中，潜在地减慢有效释放速率。所得药物释放列于表4中。

表4.在56天内延长药物释放的测试

结果验证了来自微贮库的药物的持续释放。可调节或选择微贮库具有在整个扩张血管的愈合期提供药物的半衰期。

实施例3：在具有PEG-脂质的胆固醇和脂肪酸的涂层制剂中配制微贮库

用与14mL的庚烷混合的107mg的硬脂酸、105mg的胆固醇和50mg的DPPE-mPEG350制备涂层制剂并加热至60℃，从而获得澄清溶液。然后，将该溶液涡旋混合30秒并使其冷却。接下来，加入200mg的样品#6的西罗莫司负载的微球，并将该制剂置于超声波浴中4分钟以分散和悬浮微球。[制剂1023E]

用与7mL的庚烷混合的58mg的芥酸、43mg的DC-胆固醇和6.25mg的DOPE-mPEG350制备涂层制剂并加热至60℃，从而获得澄清溶液。然后，将该溶液涡旋混合30秒并使其冷却。接下来，加入100mg的样品#8的西罗莫司负载的微球，并将该制剂置于超声浴中5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0424A]

用与7mL的庚烷混合的25mg的神经酸、75mg的DC-胆固醇和6.25mg的DOPE-mPEG350制备涂层制剂并加热至60℃，从而获得澄清溶液。然后将该溶液涡旋混合30秒并使其冷却。接下来，加入97mg的样品#8的西罗莫司负载的微球，并将该制剂置于超声波浴中5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0422E]

实施例4：在胆固醇、脂肪酸、PEG-脂质和稳定添加剂的涂层制剂中配制微贮库

用与7mL的庚烷混合的77mg的硬脂酸、40mg的胆固醇、50mg的DPPE-mPEG350和58mg的α-生育酚制备涂层制剂并加热至60℃，直到获得澄清溶液。将该溶液涡旋混合1分钟，并使其冷却至室温。接下来，加入100mg的样品#5的西罗莫司负载的微球。将该制剂置于超声波浴中5分钟以分散和悬浮微球。[制剂1009A]

实施例5：在胆固醇和磷脂的涂层制剂中配制微贮库

使用与7mL的庚烷混合的43mg的胆固醇和42mg的L-α-磷脂酰胆碱制备涂层制剂并加热至60℃。将该溶液涡旋混合30秒，然后使其冷却至室温。接下来，将100mg的来自样品#5的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，然后将其置于超声波浴中8分钟以分散和悬浮微球。[制剂0311A]

实施例6：在具有和不具有PEG-脂质的胆固醇和长酰基链磷脂的涂层制剂中配制微贮库

用与7mL的庚烷混合的51mg的DC-胆固醇、6.25mg的DOPE-mPEG350和51mg的二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)制备涂层制剂并加热至60℃。将该溶液涡旋混合30秒，然后使其冷却至室温。接下来，将100mg来自样品#7的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，然后将其置于超声波浴中5分钟以分散和悬浮微球体。[制剂0410A]

用与7mL的庚烷混合的20mg的DC-胆固醇、26mg的胆固醇、6.25mg的DOPE-mPEG350和75mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂并加热至60℃。该制剂具有1.6:1的DNPC与DC-胆固醇的重量比。将溶液冷却至室温。接下来，将97mg的来自样品#7的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，然后将其涡旋混合30秒，然后将其置于超声波浴中5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0421A]

用与7mL的庚烷混合的28mg的DC-胆固醇、26mg的胆固醇、6.25mg的DOPE-mPEG350和50mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂并加热至60℃。将该溶液涡旋混合30秒，然后使其冷却至室温。接下来，将97mg的来自样品#7的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，然后将其置于超声波浴中5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0421B]

用与7mL的庚烷混合的50mg的DC-胆固醇和50mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂并加热至60℃。该制剂具有1:1的DNPC与DC-胆固醇的重量比。将该溶液涡旋混合30秒，然后使其冷却至室温。接下来，将100mg的来自样品#7的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，然后将其置于超声波浴中4分钟以分散和悬浮微球。[制剂1205A]

用与7mL的庚烷混合的49mg的DC-胆固醇、6.25mg的DOPE-mPEG350和50mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂并加热至60℃。该制剂具有1:1的DNPC与DC-胆固醇的重量比。将该溶液涡旋混合30秒，然后使其冷却至室温。接下来，将100mg的来自样品#7的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，然后将其置于超声波浴中2分钟以分散和悬浮微球。[制剂1209A]

用与7mL的庚烷混合的76mg的DC-胆固醇、6.25mg的DOPE-mPEG350和25mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂并加热至60℃。制剂具有1:3的DNPC与DC-胆固醇的重量比。将溶液冷却至室温。接下来，将100.7mg的来自样品#8的西罗莫司负载的微球加入至小瓶，涡旋混合30秒，然后置于超声波浴中5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0513A]

实施例7：在具有不同PEG-脂质含量的DC-胆固醇的涂层制剂配制微贮库

用与加热至60℃的7mL的庚烷混合的12.5mg的DOPE-mPEG350、44mg的DC-胆固醇和44mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂。将澄清溶液冷却至室温，然后加入97mg的来自样品#8的微球的西罗莫司负载的微球。然后将制剂置于超声波浴中并超声处理5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0422A]

用与加热至60℃的7mL的庚烷混合的25mg的DOPE-mPEG350、37.5mg的DC-胆固醇和37.5mg的二神经酸基磷脂酰胆碱(DNPC)制备涂层制剂。将澄清溶液冷却至室温，然后加入97mg的来自微球样品#8的西罗莫司负载的微球。然后将制剂置于超声波浴中并超声处理5分钟以分散和悬浮微球。[制剂0422B]

实施例8：具有额外的药物的涂层

在7mL的庚烷中用72.9mg的DC-胆固醇制备涂层制剂并加热至60℃，直至DC-胆固醇溶解以产生澄清溶液。向溶液中加入15.5mg的西罗莫司并涡旋混合30秒。将溶液加热40分钟，每10分钟涡旋10秒，并超声处理5分钟，同时冷却至室温。向溶液中加入50mg的DNPC。当在室温下时，通过0.2微米PTFE过滤器将溶液过滤以除去大的药物颗粒。将溶液放置过夜，过夜没有观察到颗粒形成。测定溶液，发现西罗莫司含量为0.96mg/ml。向溶液中加入98mg的来自微球样品#8的西罗莫司负载的微球，涡旋混合30秒，超声处理8分钟以分散和悬浮微球。所得涂层制剂含有0.71％以重量计的西罗莫司，其中19.1％的药物在DC-胆固醇和DNPC疏水性基质中，其余物质在微球中。[制剂0512A]

实施例3、4、5、6、7和8中所述的涂料制剂的重量百分比组成示于表5中。

表5.涂层制剂的重量百分比组成

实施例9：涂覆涂层制剂至球囊导管

将实施例3的硬脂酸涂层制剂(制剂1023E)喷雾到5.0mm直径×20mm长度的尼龙血管成形术球囊的球囊表面上。将7ml的涂层制剂装载至具有集成磁力搅拌棒系统的25mL气密注射器中。在喷雾期间将制剂连续搅拌以保持药物微贮库充分悬浮。注射泵以0.11mL/min的速率通过用5.5瓦的功率[Sonotek DES1000]激活的120kHz的超声波喷嘴递送涂层制剂。为了验证工艺参数，切割5.0mm直径×20mm长度的球囊材料圆柱体，称重并放置在相同尺寸的球囊上。然后涂覆该球囊材料的套筒并称重，以验证涂覆了约2.2mg的总涂层，相应于7μg/mm²的涂层密度。在来自实施例3的该7μg/mm²的制剂中，硬脂酸包含约1.6μg/mm²，胆固醇包含1.6μg/mm²、DPPE-mPEG350 0.8μg/mm²和来自微球样品#5的西罗莫司负载的微球3μg/mm²，产生0.87μg/mm²的药物密度。一旦套筒重量证实已经达到目标重量，就涂覆整个球囊。将5.0mm直径×20mm长度的球囊充气，放置在喷雾器下方，然后不断地旋转，同时前后移动5次。然后移除球囊并使其干燥。重复该过程，直至涂覆6个球囊。重复该相同的过程以将实施例6的涂层制剂(制剂0513A)喷涂在3.0mm直径×20mm长度的球囊上。具有实施例6的制剂(制剂0513A)的3.0mm直径×20mm长度的球囊的套筒涂层目标重量为1.4mg，以实现7.6μg/mm²的涂层密度。在7.6μg/mm²中，二神经酸基磷脂酰胆碱包含0.9μg/mm²、DC-胆固醇2.7μg/mm²、DOPE-mPEG350 0.23μg/mm²和样品#5的西罗莫司负载的微球包含3.7μg/mm²，产生1.08μg/mm²的药物密度。

实施例4、5、6、7和8的涂层制剂也以喷涂前述实施例3的制剂的方式喷涂在20mm长度的球囊的表面上。所得涂层重量和涂层密度示于表6中。

表6.球囊导管的涂层

对于用实施例4的制剂涂覆的球囊，用由1mg的胆固醇和胆固醇-PEG600涂层组成的另外的表涂层制剂(1010D)喷涂每个球囊以覆盖微贮库层。为了制备该表涂层，将23mg的胆固醇-PEG600和224mg的胆固醇溶于7mL的异丙醇中。在5.0mm直径×20mm长度的球囊上的1mg的目标涂层重量相应于3.2μg/mm²的由0.3μg/mm²的胆固醇-PEG 600和2.9μg/mm²的胆固醇组成的总表涂层。

实施例10：粘附涂层至血管管腔表面

离体猪动脉用37℃乳酸林格氏溶液以50mL/min脉动流(约72BPM)冲洗5分钟。将用实施例3的制剂涂覆的球囊在离体猪动脉的管腔中充气至约1:1.2的过度扩张，以将包含药物的涂层转移至血管管腔。随后在充气后冲洗5分钟后测定在充气之前和之后通过动脉的溶液(冲洗前和冲洗后)，用于动脉的球囊和接触充气球囊的动脉部分的药物。将用制剂1205A和1209A处理的血管冲洗总共60分钟，以评价转移的涂层的延长的稳定性。在测定中从所有来源测量的药物的量被总计并与基于涂层重量的球囊的估算药物含量进行比较。基于以涂层重量计球囊的估算药物含量的转移至动脉的药物的比例用作转移效率的量度。

表7.硬脂酸-胆固醇制剂[制剂1023E]

表8.芥酸–DC-胆固醇制剂[制剂0424A]

表9.神经酸–DC-胆固醇制剂[制剂0422E]

还在离体猪动脉中测试用实施例4的制剂涂覆的球囊。

表10.硬脂酸–胆固醇-α生育酚制剂[制剂1009A/1010D]

还在离体猪动脉中测试用实施例5的制剂涂覆的球囊。

表11.L-α-磷脂酰胆碱–胆固醇制剂[制剂0311A]

还在离体猪动脉中测试用实施例6的制剂涂覆的球囊。

表12.DEPC-DC-胆固醇[制剂0410A]

表13.DNPC–DC-胆固醇制剂[制剂0421A]

表14.DNPC–DC-胆固醇-胆固醇制剂[制剂0421B]

表15.DNPC–DC-胆固醇(无PEG-脂质)制剂[制剂1205A]

表16.[DNPC–DC-胆固醇(PEG-脂质)制剂[制剂1209A]

表17.DNPC–DC-胆固醇(PEG-脂质)制剂[制剂0513A]

在涂覆有制剂1209A的球囊的充气后和在充气后流体冲洗一小时后，在暗视野显微镜下观察动脉的管腔表面。图4是在200X放大率下的管腔表面的显微照片，其示出粘附的材料。图5是在1000X放大率下的表面的显微照片，其示出粘附的材料是由涂层材料包围的球形微贮库的层。

实施例11：具有不同PEG-脂质含量的涂层制剂与血管管腔表面的粘附

使用实施例10的方法测试来自实施例7的样品的涂层转移和耐冲洗性。将结果制成表，以与具有相等重量比例的DNPC和DC-胆固醇以及不同量的DOPE-mPEG350的涂层进行比较。[制剂1205A、1209A、0422A、0422B]

表18.各个涂层制剂的涂层转移和耐冲洗性

结果证实药物涂层大量转移至血管管腔。对于具有25％的PEG-脂质的涂层制剂，冲洗前期间的药物涂层损失增加。

实施例12：具有另外的雷帕霉素的涂层与血管腔表面的粘附

使用实施例10的方法测试实施例8的制剂的涂层转移和耐冲洗性。

表19.具有另外的药物的DNPC–DC-胆固醇制剂[制剂0512A]

结果证实药物从具有添加至涂层制剂的磷脂和胆固醇组分的另外的药物的涂层大量转移至血管管腔。

实施例13：药物体内释放至处理的血管中

为了制备使用包含药物微贮库的制剂涂覆的球囊导管，将100mg的DNPC、103mg的DC-胆固醇和12.5mg的DOPE-mPEG350混合至14mL的庚烷中。将混合物加热至60℃以溶解固体组分并冷却至室温。接下来，加入195mg的微球样品#6并搅拌以悬浮微球。使用实施例9中所述的方法用制剂涂覆具有3.0mm直径×20mm长度的球囊的球囊导管。使涂覆的球囊导管干燥。将平均1.28mg±0.12mg的干燥涂层涂覆到球囊上，产生6.80μg/mm²的涂层密度和1.06μg/mm²的药物密度。将球囊放气并折叠成具有较小横截面的预布置(deployment)构型，并包装在套筒中以保持折叠构型。将球囊导管包装并通过在25千戈瑞最小剂量下的电离辐射灭菌。

兔的髂股动脉用于评价药物涂层体内转移至动脉血管。首先，将用于治疗的髂股动脉段剥除内皮以再现血管成形术后的组织损伤。对颈总动脉进行解剖，将大小为5F的球囊楔形导管插入动脉中，并在透视导向(fluoroscopic guidance)下定向至髂股动脉的治疗部位。通过导管注入造影剂并记录髂股动脉的血管造影。在透视导向下将球囊楔形导管更换为3.0mm直径×8mm长度的标准血管成形术球囊导管、充气并且在其充气状态下近端撤回至接近髂骨分叉的水平，以裸露动脉的截面。将血管成形术球囊导管更换为药物涂覆的球囊导管。将导管推进到裸露的血管段并充气120秒。将球囊放气并取出。处理每只动物的右和左髂骨动脉。

共处理11只动物。在处理后1小时将一只动物(处理2个髂骨动脉)安乐死，并且回收血管段用于显微镜检查。在处理后24小时将另一只动物(处理2个髂骨动脉)安乐死，并且回收血管段用于显微镜检查。在1小时、7天和28天的每个时间点回收三只动物(6个髂骨动脉)。在处理后0.5小时、1小时、4小时和处死时并在手术前从这些动物采集血液样品。回收血管段并通过HPLC/MS定量测定药物含量。

血液样品的分析显示药物在循环血液中快速下降，在30分钟时的浓度为4.75ng/ml，在1小时时的浓度为2.63ng/ml和在4小时时的浓度为0.82ng/ml。在7天和28天时间点处死时采集的药物的血液浓度低于定量分析的检测限。将血液水平拟合为半衰期为0.77小时的指数衰减曲线，这表明血流中的药物的快速稀释和清除。

在处理后1小时和24小时采集的组织样品的扫描电子显微镜和光学显微镜显示在血管管腔表面上的一层物质，并在层内观察到球形药物微贮库。在管腔表面上观察到纤维蛋白的斑片状区域，但没有观察到指示血液不相容性的大纤维蛋白沉积物与涂层有关。

经处理的血管段的分析显示处理后1小时的组织药物水平为261μg/g±116.5μg/g，处理后7天为43.8μg/g±34.2μg/g，且处理后28天为21.5μg/g±17.3μg/g。结果表明含有药物的微贮库涂层与动脉的管腔表面的粘附，伴随着在整个28天与处理的血管的组织结合的药物的持续存在。药物的组织结合水平展示快速的初始下降，其在第7天至第28天之间减慢。将来自第7天和第28天的组织结合药物水平拟合为指数衰减，表明约20.4天的半衰期。

附加实施方案

虽然已经在某些优选实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员将理解，本发明延伸超出具体公开的实施方案到本发明的其它替代实施方案和/或用途及其显而易见的修改和等同物。此外，预期所描述的本发明的各个方面和特征可以单独地实施，组合在一起或彼此替代，并且可以进行各个特征和各个方面的各种组合和子组合，并且仍落入本发明的范围内。此外，本文公开的结合实施方案的任何特定特征、方面、方法、性质、特性、质量、属性、元件等可以用于本文阐述的所有其他实施方案。因此，意图是本文公开的本发明的范围不应该受到上述具体公开的实施方案限制，而是应当仅通过公正地阅读权利要求来确定。

除非另外明确规定或在所使用的上下文中以其他方式理解，否则诸如“能够(could)”，“可能(might)”或“可能(may)”之类的条件语言通常旨在表达某些实施方案包括而其他实施方案不包括某些特征或元素。因此，这样的条件语言通常不旨在暗示特征或元素以任何方式对于一个或多个实施方案是必需的。

实施方案的总结

一种用于导管的可扩张部分的涂层，其包含疏水性基质和分散相，所述分散相包含分散在所述疏水性基质中的多个微贮库，其中所述多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。涂层被配置成当扩张可扩张部分时转移到管腔壁。

在上述涂层的实施方案中，所述第一活性剂与所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。

在上述涂层的实施方案中，所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的组合。

在上述涂层的实施方案中，所述疏水性基质包含至少一种选自甾醇类、脂质类、磷脂类、脂肪类、脂肪酸类、表面活性剂及它们的衍生物的疏水性化合物。

在上述涂层的一些实施方案中，其中所述疏水性基质包含胆固醇和脂肪酸。在一些实施方案中，所述胆固醇与脂肪酸的重量比在约1:2至约3:1的范围内。

在上述涂层的实施方案中，所述脂肪酸选自月桂酸、月桂烯酸、十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸。

在上述涂层的其他实施方案中，其中所述疏水性基质包含胆固醇和磷脂。在一些实施方案中，所述胆固醇与磷脂的重量比在约1:2至约3:1的范围内。

在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。

在一些实施方案中，所述磷脂是阳离子磷脂。在一些实施方案中，所述阳离子磷脂是磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)或磷脂酰胆碱的胺衍生物。

在一些实施方案中，所述磷脂包含约20至约34个碳的酰基链长度。在一些实施方案中，所述磷脂选自二(二十碳烯酰基)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰基磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰基)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰基磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二神经酸基磷脂酰胆碱(1,2-二神经酸基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，C24:1PC)。

在上述涂层的实施方案中，所述胆固醇是DC-胆固醇。

在上述涂层的实施方案中，以所述涂层的重量计，所述多个微贮库占约10％至约75％。

在上述涂层的实施方案中，所述多个微贮库具有约1.5微米至约8微米的平均直径。在一些实施方案中，所述多个微贮库具有约2微米至约6微米的平均直径。在一些实施方案中，所述多个微贮库具有约3微米至约5微米的平均直径。

在上述涂层的实施方案中，所述多个微贮库具有半衰期为至少14天的活性成分释放动力学。

在上述涂层的实施方案中，所述第一可生物降解或可生物溶蚀的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的组合。

在上述涂层的实施方案中，所述第一活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。

在上述涂层的实施方案中，以所述多个微贮库的重量计，所述第一活性剂占约10％至约50％。

在上述涂层的实施方案中，所述涂层还包含在所述多个微贮库外部的第二活性剂。在一些实施方案中，所述第二活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。在一些实施方案中，所述第二活性剂与所述第一活性剂相同。

在上述涂层的实施方案中，所述疏水性基质还包含PEG-脂质。在一些实施方案中，所述PEG-脂质选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DPPE-mPEG550)和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-500(DOPE-mPEG550)。在一些实施方案中，以所述疏水性基质的重量计，PEG-脂质占约1％至约30％。在一些实施方案中，以所述疏水性基质的重量计，所述PEG-脂质占约12％或更少。

在上述涂层的实施方案中，所述涂层还包含一种或多种独立地选自渗透增强剂和稳定剂的添加剂。

在上述涂层的实施方案中，其中所述涂层具有约1μg/mm²至约10μg/mm²的表面浓度。

一种包含细长主体上的可扩张部分和在所述可扩张部分之上的上述涂层的任何实施方案的导管。在一些实施方案中，所述导管还包含在所述可扩张部分和所述涂层之间的释放层，其中所述释放层被配置以从所述可扩张部分释放所述涂层。在一些实施方案中，所述释放层包含DSPE-mPEG350或DSPE-mPEG500。在一些实施方案中，所述释放层具有约0.1μg/mm²至约5μg/mm²的表面浓度。

在上述导管的实施方案中，所述导管还包含在所述涂层之上的保护涂层。在一些实施方案中，所述保护涂层包含亲水性聚合物、碳水化合物或两亲性聚合物。在一些实施方案中，所述保护涂层是糖胺聚糖或结晶糖。在一些实施方案中，所述保护涂层具有约0.1μg/mm²至约5μg/mm²的表面浓度。

一种用于导管的可扩张部分的涂层制剂，其包含固体部分和流体。所述固体部分包含多个微贮库和至少一种疏水性化合物，其中所述多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施方案中，所述第一活性剂与所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。

在一些实施方案中，所述第一活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。在一些实施方案中，所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的组合。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，所述流体选自戊烷、己烷、庚烷、庚烷和碳氟化合物的混合物、醇和碳氟化合物的混合物以及醇和水的混合物。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，其中所述固体部分还包含在所述多个微贮库外部的第二活性剂。在一些实施方案中，第二活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，其中所述至少一种疏水性化合物选自甾醇类、脂质类、磷脂类、脂肪类、脂肪酸类、表面活性剂及它们的衍生物。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，其中所述至少一种疏水性化合物包含胆固醇和脂肪酸。在一些实施方案中，所述胆固醇与脂肪酸的重量比在约1:2至约3:1的范围内。在一些实施方案中，所述脂肪酸选自月桂酸、月桂烯酸、十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，其中所述至少一种疏水性化合物包含胆固醇和磷脂。在一些实施方案中，所述胆固醇与磷脂的重量比在约1:2至约3:1的范围内。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，所述胆固醇是DC-胆固醇。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，所述固体部分还包含PEG-脂质和/或添加剂。在一些实施方案中，所述PEG-脂质选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DPPE-mPEG550)和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-500(DOPE-mPEG550)。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，以所述固体部分的重量计，所述多个微贮库占约10％至约75％。

在上述涂层制剂的一些实施方案中，以所述涂层制剂的重量计，所述固体部分占约2至约7％。

一种用于涂覆导管的可扩张部分的方法，其包括将上述任何实施方案的涂层制剂设置在所述导管的扩张的可扩张部分的表面之上，将所述流体蒸发和将所述可扩张部分收缩。在一些实施方案中，设置所述涂层制剂包括喷涂、浸涂、辊涂、静电沉积、印刷、移液或分配。

在上述方法的一些实施方案中，所述方法还包括将释放层设置在所述可扩张部分上。在一些实施方案中，所述释放层包含DSPE-mPEG350或DSPE-mPEG500。

一种用于治疗或预防治疗部位的病况的方法，包括将包含可扩张部分的导管推进所述治疗部位，其中使用上述任何实施方案所述的涂层涂覆所述可扩张部分，将所述可扩张部分扩张以允许所述涂层和所述治疗部位处的组织之间的接触，将所述可扩张部分收缩；和将所述导管去除。

在上述方法的实施方案中，所述组织和所述涂层之间的接触导致所述可扩张部分上的至少一部分涂层转移到所述治疗部位。在一些实施方案中，所述方法还包括将所述涂层和所述组织之间的接触保持约30至约120秒的时间。

在上述方法中的任何一个的实施方案中，所述病况选自动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄、再狭窄、支架内再狭窄及它们的组合。

在上述方法中的任何一个的实施方案中，其中将附加释放层设置在所述可扩张部分和所述涂层之间。

Claims

1.一种用于导管的可扩张部分的涂层，其包含：

疏水性基质；和

包含分散在所述疏水性基质中的多个微贮库的分散相，其中所述多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。

2.如权利要求1所述的涂层，其中所述第一活性剂与所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。

3.如权利要求1或2所述的涂层，其中所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的组合。

4.如权利要求1至3中任一项所述的涂层，其中所述疏水性基质包含至少一种选自甾醇类、脂质类、磷脂类、脂肪类、脂肪酸类、表面活性剂及它们的衍生物的疏水性化合物。

5.如权利要求1至4中任一项所述的涂层，其中所述疏水性基质包含胆固醇和脂肪酸。

6.如权利要求5所述的涂层，其中所述胆固醇与脂肪酸的重量比在约1:2至约3:1的范围内。

7.如权利要求5或6所述的涂层，其中所述脂肪酸选自月桂酸、月桂烯酸、十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸。

8.如权利要求1至4中任一项所述的涂层，其中所述疏水性基质包含胆固醇和磷脂。

9.如权利要求8所述的涂层，其中所述胆固醇与磷脂的重量比在约1:2至约3:1的范围内。

10.如权利要求8或9所述的涂层，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。

11.如权利要求8或9所述的涂层，其中所述磷脂是阳离子磷脂。

12.如权利要求11所述的涂层，其中所述阳离子磷脂是磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)或磷脂酰胆碱的胺衍生物。

13.如权利要求8或9所述的涂层，其中所述磷脂包含约20至约34个碳的酰基链长度。

14.如权利要求13所述的涂层，其中所述磷脂选自二(二十碳烯酰基)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰基磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰基)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰基磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二神经酸基磷脂酰胆碱(1,2-二神经酸基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，C24:1PC)。

15.如权利要求5至14中任一项所述的涂层，其中所述胆固醇是DC胆固醇。

16.如权利要求1至15中任一项所述的涂层，以所述涂层的重量计，所述多个微贮库占约10％至约75％。

17.如权利要求1至16中任一项所述的涂层，其中所述多个微贮库具有约1.5微米至约8微米的平均直径。

18.如权利要求17所述的涂层，其中所述多个微贮库具有约2微米至约6微米的平均直径。

19.如权利要求17所述的涂层，其中所述多个微贮库具有约3微米至约5微米的平均直径。

20.如权利要求1至19中任一项所述的涂层，其中所述多个微贮库具有半衰期为至少14天的活性成分释放动力学。

21.如权利要求1至20中任一项所述的涂层，其中所述第一活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。

22.如权利要求1至21中任一项所述的涂层，其中以所述多个微贮库的重量计，所述第一活性剂占约10％至约50％。

23.如权利要求1至22中任一项所述的涂层，其中所述涂层还包含在所述多个微贮库外部的第二活性剂。

24.如权利要求23所述的涂层，其中所述第二活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。

25.如权利要求23或24所述的涂层，其中所述第二活性剂与所述第一活性剂相同。

26.如权利要求1至25中任一项所述的涂层，其中所述疏水性基质还包含PEG-脂质。

27.如权利要求26所述的涂层，其中所述PEG-脂质选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DPPE-mPEG550)和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-500(DOPE-mPEG550)。

28.如权利要求26或27所述的涂层，其中以所述疏水性基质的重量计，所述PEG-脂质占约1％至约30％。

29.如权利要求26或27所述的涂层，其中以所述疏水性基质的重量计，所述PEG-脂质占约12％或更少。

30.如权利要求1至28中任一项所述的涂层，还包含一种或多种独立地选自渗透增强剂和稳定剂的添加剂。

31.如权利要求1至30中任一项所述的涂层，其中所述涂层具有约1μg/mm²至约10μg/mm²的表面浓度。

32.一种导管，其包含：

在细长主体上的可扩张部分；和

在所述可扩张部分之上的权利要求1至31中任一项所述的涂层。

33.如权利要求32所述的导管，还包含在所述可扩张部分和所述涂层之间的释放层，其中所述释放层被配置成从所述可扩张部分释放所述涂层。

34.如权利要求33所述的导管，其中所述释放层包含DSPE-mPEG350或DSPE-mPEG500。

35.如权利要求33或34所述的导管，其中所述释放层具有约0.1μg/mm²至约5μg/mm²的表面浓度。

36.如权利要求32至35中任一项所述的导管，还包含在所述涂层之上的保护涂层。

37.如权利要求36所述的导管，其中所述保护涂层包含亲水性聚合物、碳水化合物或两亲性聚合物。

38.如权利要求36或37所述的导管，其中所述保护涂层是糖胺聚糖或结晶糖。

39.如权利要求36至38中任一项所述的导管，其中所述保护涂层具有约0.1μg/mm²至约5μg/mm²的表面浓度。

40.一种用于导管的可扩张部分的涂层制剂，其包含：

固体部分，其包含：

多个微贮库，其中所述多个微贮库包含第一活性剂和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物；

至少一种疏水性化合物；和

流体。

41.如权利要求40所述的涂层制剂，其中所述第一活性剂与所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物混合或分散在所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物中。

42.如权利要求40或41所述的涂层制剂，其中所述可生物降解或可生物溶蚀的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸及它们的共聚物、聚二噁烷酮、聚己内酯、聚磷腈、胶原、明胶、壳聚糖、糖胺聚糖及它们的组合。

43.如权利要求40至42中任一项所述的涂层制剂，其中所述流体选自戊烷、己烷、庚烷、庚烷和碳氟化合物的混合物、醇和碳氟化合物的混合物以及醇和水的混合物。

44.如权利要求40至43中任一项所述的涂层制剂，其中所述固体部分还包含在所述多个微贮库外部的第二活性剂。

45.如权利要求44所述的涂层制剂，其中所述第二活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。

46.如权利要求40至45中任一项所述的涂层制剂，其中所述第一活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、紫杉醇衍生物、西罗莫司衍生物、紫杉醇类似物、西罗莫司类似物、抑制性RNA、抑制性DNA、类固醇和补体抑制剂。

47.如权利要求40至46中任一项所述的涂层制剂，其中所述至少一种疏水性化合物选自甾醇类、脂质类、磷脂类、脂肪类、脂肪酸类、表面活性剂及它们的衍生物。

48.如权利要求40至47中任一项所述的涂层制剂，其中所述至少一种疏水性化合物包含胆固醇和脂肪酸。

49.如权利要求48所述的涂层制剂，其中所述胆固醇与脂肪酸的重量比在约1:2至约3:1的范围内。

50.如权利要求48或49所述的涂层制剂，其中所述脂肪酸选自月桂酸、月桂烯酸、十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、异油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神经酸。

51.如权利要求40至47中任一项所述的涂层制剂，其中所述至少一种疏水性化合物包含胆固醇和磷脂。

52.如权利要求51所述的涂层制剂，其中所述胆固醇与磷脂的重量比在约1:2至约3:1的范围内。

53.如权利要求51或52所述的涂层制剂，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。

54.如权利要求51或52所述的涂层制剂，其中所述磷脂是阳离子磷脂。

55.如权利要求54所述的涂层制剂，其中所述阳离子磷脂是磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)或磷脂酰胆碱的胺衍生物。

56.如权利要求51或52所述的涂层制剂，其中所述磷脂包含约20至约34个碳的酰基链长度。

57.如权利要求56所述的涂层制剂，其中所述磷脂选自二(二十碳烯酰基)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十碳烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:1PC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(1,2-二花生酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C20:0PC)、二芥酰基磷脂酰胆碱(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:1PC)、二(二十二碳六烯酰基)磷脂酰胆碱(1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C22:6PC)、二十一碳烯酰基磷脂酰胆碱(1,2-二十一碳烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，C21:1PC)和二神经酸基磷脂酰胆碱(1,2-二神经酸基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，C24:1PC)。

58.如权利要求48至57中任一项所述的涂层制剂，其中所述胆固醇是DC胆固醇。

59.如权利要求40至58中任一项所述的涂层制剂，其中所述固体部分还包含PEG-脂质和/或添加剂。

60.如权利要求59所述的涂层制剂，其中所述PEG-脂质选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DSPE-mPEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(DPPE-mPEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-350(DOPE-mPEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DSPE-mPEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-550(DPPE-mPEG550)和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-甲氧基(聚乙二醇)-500(DOPE-mPEG550)。

61.如权利要求40至60中任一项所述的涂层制剂，其中以所述固体部分的重量计，所述多个微贮库占约10％至约75％。

62.如权利要求40至61中任一项所述的涂层制剂，其中以所述涂层制剂的重量计，所述固体部分占约2至约7％。

63.一种涂覆导管的可扩张部分的方法，其包括：

将权利要求40至62中任一项所述的涂层制剂设置在导管的扩张的可扩张部分的表面之上；

将所述流体蒸发；和

将所述可扩张部分收缩。

64.如权利要求63所述的方法，其中设置所述涂层制剂包括喷涂、浸涂、辊涂、静电沉积、印刷、移液或分配。

65.如权利要求63或64所述的方法，其中将所述释放层设置在所述可扩张部分的表面上。

66.如权利要求65所述的方法，其中将所述涂层制剂设置在所述释放层上。

67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述释放层包含DSPE-mPEG350或DSPE-mPEG500。

68.一种用于治疗或预防治疗部位处的病况的方法，其包括：

将包含可扩张部分的导管推进所述治疗部位，其中使用权利要求1-31中任一项所述的涂层涂覆所述可扩张部分；

将所述可扩张部分扩张以允许所述涂层和所述治疗部位处的组织之间的接触；

将所述可扩张部分收缩；和

将所述导管去除。

69.如权利要求68所述的方法，其中所述组织和所述涂层之间的接触导致所述可扩张部分上的至少一部分涂层转移到所述治疗部位的管腔壁。

70.如权利要求68或69所述的方法，还包括将所述涂层和所述组织之间的接触保持约30秒至约120秒的时间。

71.如权利要求68或70中任一项所述的方法，其中所述病况选自动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄、再狭窄、支架内再狭窄及它们的组合。

72.如权利要求68至71中任一项所述的方法，其中将附加释放层设置在所述可扩张部分和所述涂层之间。