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CN1069722A - 4-脱甲氧-4-氨基柔毛霉素酮和其制备方法 - Google Patents

4-脱甲氧-4-氨基柔毛霉素酮和其制备方法 Download PDF

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Abstract

上面式II的新蒽环酮及其制备方法，该新蒽环酮 是用于制备抗肿瘤苷的有用中间体。

Description

本发明涉及新的式Ⅱ4-脱甲氧-4-氨基柔毛霉素酮，其是制备抗肿瘤的蒽环苷的有用中间体，本发明还涉及其制备方法：
Figure 921105592_IMG10
Ⅱ
式Ⅱ的柔毛霉素酮衍生物可通过下面所述方法制备：
（a）通过氢解除去式（Ⅴ）洋红霉素酮（Carminomycinone）的7α-羟基;
Figure 921105592_IMG11
Ⅴ
（b）在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯反应;
Figure 921105592_IMG12
Ⅵ
（c）使生成的4-脱甲氧基-4-O-〔4-氟苯磺酰基〕-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应;
Figure 921105592_IMG13
（d）通过催化氢化，从生成的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅷ）中脱去苄基;
Figure 921105592_IMG14
（e）通过用三氟乙酸酐处理，将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）的-4-氨基加以保护，
Figure 921105592_IMG15
（f）重新把7α-羟基引入到生成的式（Ⅻ）化合物中，得正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物（式ⅩⅢ）;
Ⅻ
Figure 921105592_IMG17
Ⅷ
（g）从受保护的衍生物（式ⅩⅢ）中脱去4-氨基保护基，得到正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）;
Figure 921105592_IMG18
图示Ⅰ
-
Figure 921105592_IMG19
上述方法用上面的图示Ⅰ详细说明。该方法的起始化合物为天然的洋红霉素酮（Carminomycinone）式（Ⅴ）。步骤（b）的磺酰化反应仅生成取代的C-4-O-磺酰基衍生物（Ⅶ），其余的C-6-OH和C-11-OH均不受影响。应该强调指出，仅在所述条件下，获得了未曾预料到的选择性。
反应（c）在蒽环化学中是新的反应，反应（c）可能是由于醌基团和C-4位置上的4-氟苯磺酰基拉电子作用的结果。该反应最好在四氢呋喃中于室温下进行。步骤（e）用三氟乙酸酐反应。步骤（f）可以按照C.M.Wong等所述方法〔Can.J.Chem.，51，446（1973）〕进行。用乙二醇处理，可以有效地保护4-脱甲氧基-4-（受保护的氨基）-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅻ）的13-酮基;将生成的化合物7-位溴化;水解7-溴和13-缩酮基，得到4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（式ⅩⅢ），
Figure 921105592_IMG20
Figure 921105592_IMG21
Ⅷ
溴化反应一般在2，2′-偶氮双（异丁腈）存在下用溴或N-溴代琥珀酰亚胺进行。
用以下实例详细说明本发明
实例1
4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）
将1.5克4-脱甲基正定霉素酮（Ⅴ）溶于100毫升二噁烷和100毫升乙醇的混合液中，并于室温，在0.3克5%钯-硫酸钡存在下进行氢化3小时。过滤后减压除去溶剂，得到接近定量产率的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液为展开剂，Rf＝0.30。
实例2
4-脱甲基-4-O-（4-氟苯磺酰基）-7-脱氧正定霉素酮（Ⅶ）
在室温和搅拌下，向1.0克4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）在200毫升无水二氯甲烷的溶液（含0.52毫升N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶）中加入0.52克4-氟苯磺酰氯。30分钟后完成反应，反应混合物依次用0.1N盐酸水溶液和水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产品用少量甲苯溶解并结晶，得0.6克纯的式Ⅵ4-O-磺酸酯衍生物。母液经柱层析纯化，用甲苯和丙酮的混合液为洗脱剂，得到另外的0.3克产品。产率为80%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.26。
场解吸质谱〔M+〕526
紫外光谱λ最大（甲醇）：524，490nm
1H核磁共振（200MHz，CDCl3）δ：
13.43，13.36（s，2H，11-OH，6-OH）
8.38（dd，J＝1.3，7.9Hz，1H，1-H）
8.02（m，2H，
Figure 921105592_IMG22
）
7.80（dd，J＝7.9，8.1Hz，1H  2-H）
7.62（dd，J＝1.3，8.1Hz，1H，3-H）
7.23（m，2H，
Figure 921105592_IMG23
）
3.77（s，1H，9-OH）
3.1-2.8（m，4H，7-CH2，10-CH2）
2.38（s，3H，COCH3）
2.0-1.9（m，2H，8-CH2）
实例3
4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ）
将0.8克化合物Ⅶ溶于100毫升四氢呋喃中，向其中加入0.5毫升苄胺。混合物在搅拌下于40℃保持36小时，然后加入50毫升1N盐酸水溶液和100毫升二氯甲烷。有机相用水洗涤二次，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产品经快速层析法层析，以甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.48克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ），产率为69%。
经硅胶254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.28。
场解吸质谱〔M+〕457
紫外光谱λ最大（甲醇）：548nm
1H核磁共振（200MHz，CDCl3）δ：
13.58（s，2H，6-OH，11-OH）
9.86（t，J＝5.7Hz，1H，NH-CH2Ph）
7.64（d，J＝7.3Hz，1H，1-H）
7.49（dd，J＝7.3，8.3Hz，1H，2-H）
7.4-7.2（m，5H，NHCH2Ph）
7.00（d，J＝8.3Hz，1H，3-H）
4.60（d，J＝5.7Hz，2H，NHCH2Ph）
3.1-2.9（m，4H，10-CH2，7-CH2）
2.37（s，3H，COCH3）
2.0-1.9（m，2H，8-CH2）
实例4
4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）
将0.45克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ）溶于40毫升乙醇、20毫升乙酸和0.4毫升37%盐酸水溶液的混合液中。向其中加入0.2克5%钯/硫酸钡催化剂，混合物在室温和1个大气压下氢化1小时。随后滤去催化剂，减压蒸去溶剂。粗产品经快速层析法层析，用甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ），产率为75%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.17。
场解吸质谱〔M+〕367
紫外λ最大（甲醇）：536，508nm
1H核磁共振（200MHz，CDCl3）δ：
13.62，13.55（s，2H，11-OH，6-OH）
7.64（d，J＝7.7Hz，1-H）
7.46（dd，J＝7.7，8.3Hz，1H，2-H）
6.93（d，J＝8.3Hz，1H，3-H）
6.8-7.0（宽峰，2H，NH2）
3.83（s，1H，9-OH）
3.1-2.8（m，4H，7-CH2，10-CH2）
2.37（s，3H，COCH3）
2.0-1.9（m，2H，8-CH2）
实例5
4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅻ）
将0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）溶于20毫升无水二氯甲烷中，于0℃冷却，向其中加入0.3毫升三氟乙酸酐。10分钟后再加入碳酸氢钠水溶液。有机相用水洗涤二次，分出，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得定量的化合物Ⅻ。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.32。
实例6
4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ）
在0.015克对甲苯碘酸存在下，用迪安-斯达克装置，将0.2克化合物Ⅻ、15毫升苯和0.5毫升乙二醇组成的悬浮液回流4小时。混合物冷却后，用碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，然后蒸发至干，得0.2克所需的缩酮。
后者于40℃溶于125毫升二氯甲烷中，并在0.25克2，2′-偶氮二异丁腈存在下用溴（1.7毫升0.6M二氯甲烷溶液）处理。
3小时后使混合物冷却，并用碳酸氢钠水溶液萃取，然后用二氯甲烷洗涤二次，减压除去溶剂。残留物于0℃溶于3毫升三氟乙酸和0.3毫升水中并搅拌1小时，再用二氯甲烷萃取。
有机相依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分出有机相，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得0.1克4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ），产率为48%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用二氯甲烷和丙酮（95∶5，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.23。
场解吸质谱〔M+〕479
实例7
4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅱ）
将0.1克4-氨基受保护的衍生物ⅩⅢ倾入20毫升甲醇和10毫升碳酸氢钠水溶液的混合液中，并搅拌1小时，然后向其中加入盐酸水溶液和二氯甲烷。分出有机层，用水洗涤，减压除去溶剂，得0.8克4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅱ）。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用二氯甲烷和丙酮（95∶5，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.10。
场解吸质谱〔M+〕383
1H核磁共振谱（200MHz，CDCl3）δ：
14.00（s，1H，6-OH）
13.52（s，1H，11-OH）
7.64（d，J＝8.0Hz，1H，1-H）
7.46（t，J＝8.0Hz，1H，2-H）
6.93（d，J＝8.0Hz，1H，3-H）
6.80（宽峰，2H，4-NH2）
5.32（ddd，J＝2.0，4.8，4.8Hz，1H，7-H）
4.54（s，1H，9-OH）
3.74（d，J＝4.8Hz，1H，7-OH）
3.17（dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，10e-H）
2.92（d，J＝19.0Hz，1H，10ax-H）
2.45（s，3H，COCH3）
2.35（ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，1H，8e-H
2.14（dd，J＝4.8，15.0Hz，1H，8ax-H）

Claims (1)

1、制备正定霉素酮(式Ⅱ)的方法
Figure 921105592_IMG2
Ⅱ
该方法包括：
(a)通过氢解脱去洋红霉素酮(式Ⅴ)的7α-羟基，
Figure 921105592_IMG3
Ⅴ
(b)使得到的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅵ)与4-氟苯磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下反应，
Figure 921105592_IMG4
(c)使得到的4-脱甲氧基-4-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅶ)与苄胺反应，
Figure 921105592_IMG5
(d)通过催化氢化，从得到的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅷ)脱去苄基，
(e)通过用三氟乙酸处理，将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(式Ⅸ)的4-氨基加以保护，
Figure 921105592_IMG7
Ⅸ
(f)重新引入7α-羟基到生成的式(Ⅻ)化合物中，得正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保护衍生物(式XⅢ)，
Figure 921105592_IMG8
Ⅷ
(g)从受保护的衍生物(XⅢ)中脱去4-氨基保护基，得到正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)
Figure 921105592_IMG9
Ⅱ
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