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CN1022038C - 4-脱甲氧基-4-氨基蒽环化合物的制备方法 - Google Patents

4-脱甲氧基-4-氨基蒽环化合物的制备方法 Download PDF

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CN1022038C CN88102182A CN88102182A CN1022038C CN 1022038 C CN1022038 C CN 1022038C CN 88102182 A CN88102182 A CN 88102182A CN 88102182 A CN88102182 A CN 88102182A CN 1022038 C CN1022038 C CN 1022038C
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Abstract

制备式(I)蒽环苷的相似方法，其中R1为氢。起始物是新的式(II)正定霉素酮衍生物，其以N-保护的形式与适宜的糖衍生物偶联。
新的苷是抗肿瘤剂。

Description

本发明是关于蒽环苷（anthracycline    glycoside）和其制备方法。
本发明提供具有通式（Ⅰ）的蒽环苷类及其可作药用的与酸形成的盐，
Figure 881021822_IMG3
其中R1代表氢原子或羟基;R2和R3中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或羟基。较好的盐为盐酸盐。
式（Ⅰ）的苷类及其可作药用的与酸形成的盐可以用下述方法制备，该方法包括：
（ⅰ）使正定霉素酮（daunomycionone）衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物与受保护的卤代糖（式Ⅲ）反应，并且从所得产物中脱去保护基，得到例如其中R1为氢的式（Ⅰ）蒽环苷，
Figure 881021822_IMG4
式Ⅱ中，4-氨基被保护，
Figure 881021822_IMG5
式Ⅲ中，Hal为卤原子，优选氯原子。
（ⅱ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷转变成它的可作药用的盐;
（ⅲ）如果需要，可以使上述式（Ⅰ）苷或其可作药用的盐溴化，并将所得14-溴衍生物水解，以便生成相应的式（Ⅰ）苷（其中R1为羟基）;
（ⅳ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷（其中R1为羟基）转变成它的可作药用的盐。
4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮与受保护的卤代糖（Ⅳ）的缩合反应可以在三氟甲磺酸银存在下进行。可以应用US-A-4107423中所述的方法，得到（7S，9S）-O-三氟乙酰基保护的α-苷衍生物。将4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮溶于无水二氯甲烷中，并于5～10℃进行反应。用弱碱处理，可以除去N-保护的三氟乙酰基。
R1为氢的式（Ⅰ）蒽环苷可以按步骤（ⅱ）以其盐酸盐形式分离出。接着按US-A-4067969所述方法处理生成的4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素衍生物，得到步骤（ⅲ）所述相应的4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素。可用甲酸钠进行水解。在步骤（ⅳ）中，生成的R1为羟基的式（Ⅰ）蒽环苷最好以其盐酸盐的形式把它分离出来。
4-N-保护的正定霉素酮衍生物可以按下述方法制备，该方法包括：
（a）通过氢解除去式（Ⅴ）洋红霉素酮（Carminomycinone）的7α-羟基;
Figure 881021822_IMG6
（b）在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯反应;
Figure 881021822_IMG7
（c）使生成的4-脱甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应;
Figure 881021822_IMG8
（d）通过催化氢化，从生成的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅷ）中脱去苄基;
Figure 881021822_IMG9
（e）将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）的4-氨基加以保护，
Figure 881021822_IMG10
（f）重新把7α-羟基引入到生成的式（Ⅹ）化合物中，得正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物（式Ⅺ）;
Figure 881021822_IMG11
式Ⅹ中，Ⅹ′代表氨基保护基，
Figure 881021822_IMG12
式Ⅺ中，Ⅹ′的定义同上;
图示Ⅰ
Figure 881021822_IMG13
上述方法用上面的图示Ⅰ详细说明。该方法的起始化合物为天然的洋红霉素酮（Carminomycinone）式（Ⅴ）。步骤（b）的磺酰化反应仅生成取代的C-4-O-磺酰基衍生物（Ⅶ），其余的C-6-OH和C-11-OH均不受影响。应该强调指出，仅在所述条件下，获得了未曾预料到的选择性。
反应（c）在蒽环化学中是新的反应，反应（c）可能是由于醌基团和C-4位置上的4-氟苯磺酰基拉电子作用的结果。该反应最好在四氢呋喃中于室温下进行。步骤（e）最好用三氟乙酸酐进行。因此在式（Ⅹ）和（Ⅺ）中，Ⅹ′最好代表三氟乙酰基。步骤（f）可以按照C.M.Wong等所述方法[Can.J.Chem.，51，446（J973）]进行。用乙二醇处理，可以有效地保护4-脱甲氧基-4-（受保护的氨基）-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅻ）的13-酮基;将生成的化合物7-位溴化;水解7-溴和13-缩酮基，得到4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（式ⅩⅢ），
Figure 881021822_IMG14
Figure 881021822_IMG15
该类苷是抗肿瘤剂。通过将有代表性的一个式（Ⅰ）化合物-4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素（Ⅰa）与正定霉素（DNR）两者在体外对于对阿霉素敏感的人结肠癌细胞[记为（Lo    Vo]或对于对阿霉素有抗性的人结肠腺癌细胞（记为Lo    Vo/DX）的细胞毒性进行比较，评价该化合物（Ⅰa）的活性。结果列于表1。
表1    给药4小时后抑制癌细胞试验
化合物    Lo    Vo    Lo    Vo/DX
ID50（微克/毫升） ID50（微克/毫升）
Ⅰa    0.7    99
正定霉素    50.3    1805
还测定了（Ⅰa）和正定霉（DNR）素在体内抗扩散的Gross白血病的活性。结果见表2。
表2    静脉给药+1小时
化合物    毫克/公斤    T/C%    TOX
正定霉素    10    133    0/10
15    167    0/10
22.5    200    1/10
Ⅰa    1.6    183    0/10
1.9    192    0/10
2.29    200    1/10
T/C%表示（经治疗小鼠存活时间平均值/对照组小鼠存活时间平均值）×100
TOX表示中毒致死
用以下实例详细说明本发明
实例1
4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）
将1.5克4-脱甲基正定霉素酮（Ⅴ）溶于100毫升二噁烷和100毫升乙醇的混合液中，并于室温，在0.3克5%钯-硫酸钡存在下进行氢化3小时。过滤后减压除去溶剂，得到接近定量产率的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液为展开剂，Rf＝0.30。
实例2
4-脱甲基-4-O-（4-氟苯磺酰基）-7-脱氧正定霉素酮（Ⅶ）
在室温和搅拌下，向1.0克4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）在200毫升无水二氯甲烷的溶液（含0.52毫升N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶）中加入0.52克4-氟苯磺酰氯。30分钟后完成反应，反应混合物依次用0.1N盐酸水溶液和水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产品用少量甲苯溶解并结晶，得0.6克纯的式Ⅵ4-脱甲基-4-O-磺酸酯衍生物。母液经柱层析纯化，用甲苯和丙酮的混合液为洗脱剂，得到另外的0.3克产品。产率为80%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.26。
场解吸质谱[M+]526
紫外光谱λ最大（甲醇）：524，490nm
1H核磁共振谱（200MHz，CDCl3）δ：
13.43，13.36（s，2H，11-OH，6-OH）
8.38（dd，J＝1.3，7.9Hz，1H，1-H）
8.02（m，2H，
Figure 881021822_IMG16
）
7.80（dd，J＝7.9，8.1Hz，1H    2-H）
7.62（dd，J＝1.3，8.1Hz，1H，3-H）
7.23（m，2H，
Figure 881021822_IMG17
）
3.77（s，1H，9-OH）
3.1-2.8（m，4H，7-CH2，10-CH2）
2.38（s，3H，COCH3）
2.0-1.9（m，2H，8-CH2）
实例3
4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ）
将0.8克化合物Ⅶ溶于100毫升四氢呋喃中，向其中加入0.5毫升苄胺。混合物在搅拌下于40℃保持36小时，然后加入50毫升1N盐酸水溶液和100毫升二氯甲烷。有机相用水洗涤二次，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产品经快速层析法层析，以甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.48克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ），产率为69%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.28。
场解吸质谱[M+]457
紫外光谱λ最大（甲醇）：548nm
1H核磁共振谱（200MHz，CDCl3）δ：
13.58（s，2H，6-OH，11-OH）
9.86（t，J＝5.7Hz，1H，NH-CH2Ph）
7.64（d，J＝7.3Hz，1H，1-H）
7.49（dd，J＝7.3，8.3Hz，1H，2-H）
7.4-7.2（m，5H，NHCH2Ph）
7.00（d，J＝8.3Hz，1H，3-H）
4.60（d，J＝5.7Hz，2H，NHCH2Ph）
3.1-2.9（m，4H，10-CH2，7-CH2）
2.37（s，3H，COCH3）
2.0-1.9（m，2H，8-CH2）
实例4
4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）
将0.45克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ）溶于40毫升乙醇、20毫升乙酸和0.4毫升37%盐酸水溶液的混合液中。向其中加入0.2克5%钯/硫酸钡催化剂，混合物在室温和1个大气压下氢化1小时。随后滤去催化剂，减压蒸去溶剂。粗产品经快速层析法层析，用甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ），产率为75%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.17。
场解吸质谱[M+]367
紫外λ最大（甲醇）：536，508nm
1H核磁共振谱（200MHz，CDCl3）δ：
13.62，13.55（s，2H，11-OH，6-OH）
7.64（d，J＝7.7Hz，1-H）
7.46（dd，J＝7.7，8.3Hz，1H，2-H）
6.93（d，J＝8.3Hz，1H，3-H）
6.8-7.0（宽峰，2H，NH2）
3.83（s，1H，9-OH）
3.1-2.8（m，4H，7-CH2，10-CH2）
2.37（s，3H，COCH3）
2.0-1.9（m，2H，8-CH2）
实例5
4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅻ）
将0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）溶于20毫升无水二氯甲烷中，于0℃冷却，向其中加入0.3毫升三氟乙酸酐。10分钟后再加入碳酸氢钠水溶液。有机相用水洗涤二次，分出，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得定量的化合物Ⅻ。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.32。
实例6
4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ）
在0.015克对甲苯碘酸存在下，用迪安-斯达克装置，将0.2克化合物Ⅻ、15毫升苯和0.5毫升乙二醇组成的悬浮液回流4小时。混合物冷却后，用碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，然后蒸发至干，得0.2克所需的缩酮。
后者于40℃溶于125毫升二氯甲烷中，并在0.25克2，2′-偶氮二异丁腈存在下用溴（1.7毫升0.6M二氯甲烷溶液）处理。
3小时后使混合物冷却，并用碳酸氢钠水溶液萃取，然后用二氯甲烷洗涤二次，减压除去溶剂。残留物于0℃溶于3毫升三氟乙酸和0.3毫升水中并搅拌1小时，再用二氯甲烷萃取。
有机相依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分出有机相，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得0.1克4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ），产率为48%。
经硅胶F254（Merck）薄层层析，用二氯甲烷和丙酮（95∶5，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.23。
场解吸质谱[M+]479
实例7
4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅰa）
将0.08克按实例6所述方法制备的4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ）溶于无水二氯甲烷中，溶液冷却至5～10℃。于剧烈搅拌下，将0.024克按“Cancer    Chemotherapy    Reports，part3，Vol.6，№.2，p.123”所述方法制备的1-氯-N，O-二-三氟乙酰基-正定胺（1-chloro-N，O-ditrifluoroacetyl-daunosamine）的乙醚溶液和0.150克三氟甲磺酸银的二氯甲烷溶液同时迅速地加到上述溶液中。5分钟后，再加入0.070克三氟甲磺酸银，5分钟后加入可力丁终止反应。过滤混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并于减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析，用二氯甲烷洗脱，得4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨 基-N-三氟乙酰基-正定霉素（Ⅰa）。将该化合物溶于10毫升丙酮中，并于0℃与30毫升0.1N氢氧化钠水溶液反应3小时。随后用0.1N盐酸水溶液将该溶液PH调至4.5，糖苷配基用二氯甲烷萃取除去。再将水溶液PH调至8.6并用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩至小体积，用0.1N盐酸甲醇溶液酸化至PH4.5，得标题化合物的盐酸盐。

Claims (1)

1、制备通式(Ⅰ)蒽环苷或盐酸盐的方法
Figure 881021822_IMG2
其中R1为氢，该方法包括：将于5-10℃溶于无水二氯甲烷的4-脱甲氧-4-N-三氟乙酰氨基-正定霉素酮，在三氟甲磺酸银的存在下，与1-氯-N，O-二-三氟乙酰基-柔毛胺的乙醚溶液反应，于硅胶柱子上纯化，得到的N-三氟乙酰保护的正定霉素衍生物用二氯甲烷洗脱，于0℃，丙酮中，将保护的衍生物用0.1N氢氧化钠水溶液进行温和的碱水解3小时，随后用0.1N甲醇氯化氢处理浓缩的溶液，得到所要的4-脱甲氧-4-氨基-正定霉素的盐酸盐。
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