CN1064271A

CN1064271A - 用于提高抗肿瘤活性的2，4-氨基喹唑啉的衍生物

Info

Publication number: CN1064271A
Application number: CN92101113A
Authority: CN
Inventors: J·W·科; A·F·J·弗里里; 金子卓至; E·R·拉森
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-02-20
Filing date: 1992-02-19
Publication date: 1992-09-09
Also published as: YU17092A; FI933656A0; NO932954D0; ZA921911B; MX9200675A; EP0572437A1; ES2071484T3; FI933656L; AU1184892A; DE69202243T2; BR9205645A; NO932954L; WO1992014716A1; CZ387292A3; KR930703270A; AU655798B2; CA2101542A1; IE920522A1; JPH06500117A; DK0572437T3

Abstract

2，4-二氨基喹唑啉衍生物，可在癌症治疗中用作化疗药剂的增强剂。

Description

本发明涉及2，4-二氨基喹唑啉及它们作为抗癌药物的肿瘤细胞敏化剂的用途。

在肿瘤的化疗中，抗癌药物的效果常常受肿瘤细胞耐药性的限制。某些肿瘤，诸如结肠、胰脏、肾和肝脏肿瘤，在一般情况下都具有耐药性，而其他种类的肿瘤也常常会在化疗过程中逐渐产生耐药性。多重耐性（MDR）现象的特征是肿瘤细胞对结构非相关药物的交叉耐药。耐药的靶药物包括：亚德里亚霉素、道诺霉素、长春碱、长春新碱、放线菌素以及鬼臼乙叉苷。耐药细胞常常与mdrl基因结合的过份表达有关。这种基因产物属于140-220Kd跨膜磷糖蛋白（P-糖蛋白）的一个家族，后者的作用是一种依赖于ATP的输出泵。于是，有人提出一种假定，即这种输出机理使得抗癌药物在细胞内部保持较低的含量，并允许肿瘤细胞存活。

近年来，已经在体外实验系统中采用了诸如戊脉安、硝苯吡啶和硫氮

酮等不同的物质，以使MDR现象逆转。尤其是在最近，已在临床上检验了作为MDR逆转剂的某些上述药物。已经发现，戊脉安或三氟拉嗪没有什么效果。因此，需要寻找一种有效的MDR逆转剂。

2，4-氨基喹唑啉可通过已知的方法利用2，4-二氯喹唑啉来制备〔Postovskii和Concharova，Zh.Obshch.Khim.，32，3323（1962）〕。Curd等（J.Chem.Soc.，1947，775）报导了用相应的2，4（1H，3H）喹唑啉二酮来合成2，4-二氯喹唑啉。Wellcome Foundation公开了一类用作抗菌剂的具有一般结构式D的2，4-二氨基喹唑啉〔英国专利GB 806772（1958）〕。Hess〔US 3，511，836（1970）〕获得了作为抗高血压药的结构式E、F和C的化合物的专利权。Wijbe〔英国专利GB 1，390，014（1975）〕获得了结构式H的化合物的方法专利，而这些化合物被要求作为抗菌剂加以保护。Lacefield〔US 3，956，495（1976）〕公开了一类作为抗血栓形成剂的通式Ⅰ化合物。Crenshaw〔US 4，098，788（1978）〕获得了式J的化合物的生产方法专利。Hess〔欧洲专利EP 0，028，473（1981）〕描述了结构式K所示的被氯和烷氧基取代的2，4-二氨基喹唑啉。Ife等人〔WO 89/0527（1989）〕描述了一类用作胃酸分泌抑制剂的通式L化合物。Miller报导了用作磷酸二酯酶抑制剂的结构式M和N化合物〔J.Med.Chem.，28，12（1985）〕。Richter等人公开了用作二氢叶酸还原酶抑制剂的结构式O化合物〔J.Med.Chem.，17，943，（1974）〕。MiKi等人在一份关于具有除草活性的化合物的研究报告中报导了2，4-二烷基氨基喹唑啉（P）的合成方法（Chem.Pharm.Bull.30，2313（1982）〕。已经证实Arylazidoprazosin（Q）能与P-糖蛋白相结合〔Safa等，Biochem.Biophys.Res.Comm.166，259（1990）〕。

本发明的化合物是具有下列结构式

的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，在此结构式中，X是1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氯、氟、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、2至6个碳原子的二烷基氨基或三氟甲基;X¹是氢、1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氟、氯、2至6个碳原子的二烷基氨基;X²是氢、1至3个碳原子的烷基或1至3个碳原子的烷氧基;X与X¹结合在一起表示亚乙二氧基或亚甲二氧基;R₁是氢或1至3个碳原子的烷基;R₂是1至10个碳原子的烷基或具有下述结构式芳烷基

其中Z和Z¹各自是氢、1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或2至6个碳原子的二烷基氨基，A是一个化学键或1至4个碳原子的亚烷基，Z与Z¹结合在一起表示亚乙二氧基或亚甲二氧基;R₃是氢或1至3个碳原子的烷基;R₄是具有下列结构式的芳烷基，

其中W是1至4个碳原子的亚烷基，Y和Y¹各自是氢、1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或2至6个碳原子的二烷基氨基，Y²是氢、1至3个碳原子的烷基或1至3个碳原子的烷氧基，而Y¹与Y²结合在一起表示亚乙二氧基或亚甲二氧基;而R₃与R₄通过与其连接的氮结合在一起表示4-苯基哌嗪基、4-烷氧基乙氧基哌啶子基（所说的烷氧基具有1至3个碳原子）或4-烷氧基羰基哌嗪基（所说的烷氧基具有1至3个碳原子），其前提是，当X¹和X²各自为氢时，X是氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、2至6个碳原子的二烷基氨基或三氟甲基。

一组优选的化合物是这样的化合物，其中X和X¹各自为甲氧基，R₁是甲基，R₂是下式芳烷基

其中Z是氢，R₃是氢以及R₄是下式芳烷基

其中W是-（CH₂）₂-，Y和Y¹各自为甲氧基以及Y²是氢。在这一组化合物中，特别优选的是这样一些化合物，其中：X是6-甲氧基，X¹是7-甲氧基，X²是氢，Z¹是2-甲氧基，A是-CH₂-，Y是3-甲氧基以及Y¹是4-甲氧基;另一种情况为：X是6-甲氧基，X¹是7-甲氧基，X²是氢，Z¹是氢，A是-CH₂-，Y是3-甲氧基以及Y¹是4-甲氧基;另一种情况为：X是6-甲氧基，X¹是7-甲氧基，X²是8-甲氧基，Z¹是氢，A是-CH₂-，Y是3-甲氧基以及Y¹是4-甲氧基;再有一种情况为：X是6-甲氧基，X¹是7-甲氧基，X²是氢，Z¹是4-氟，A是-CH₂-，Y是3-甲氧基以及Y¹是4-甲氧基。

第二组优选的化合物是这样的化合物，其中X²是氢，R₁是甲基，R₂是下式芳烷基

R₃是氢以及R₄是下式芳烷基

其中W是-（CH₂）₂-，Y与Y¹各自为甲氧基以及Y²是氢。在这一组中特别优选的是这样一些化合物，其中的一种情况为：X是6-甲氧基，X¹是7-甲氧基，Z是3-甲氧基，Z¹是4-甲氧基，A是一个化学键，Y是2-甲氧基以及Y¹是3-甲氧基;另一种情况为：X和X¹合起来是亚甲二氧基，Z和Z¹各自是氢，A是-CH₂-，Y是3-甲氧基以及Y¹是4-甲氧基;再有一种情况为：X是6-甲氧基，X¹是7-甲氧基，Z是2-甲氧基，Z¹是3-甲氧基，A是-CH₂-，Y是3-甲氧基以及Y¹是4-甲氧基。

本发明还包括一种在需要这种治疗的哺乳动物体内抑制P-糖蛋白的方法，该方法包括给所说的哺乳动物服用抑制P-糖蛋白有效量的式Ⅰ化合物。就优选的方法而言，其中所说哺乳动物是患癌症的人，并且将所说化合物与抗癌有效量的化疗药一起服用。

本发明还包括一种用来给哺乳动物服用的药物组合物，该组合物包括一种抑制P-糖蛋白有效量的式Ⅰ化合物，一种药学上可接受的载体以及，任选地，一种抗癌有效量的化疗药剂。

正如前面所指出的，式Ⅰ的化合物形成药学上可接受的酸加成盐。所说的药学上可接受的酸加成盐包括（但不限定于）那些与下列的各种酸加成的盐，所说的酸是HCl、HBr、HNO₃、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、P-CH₃C₆H₄SO₃H、CH₃CO₂H、葡糖酸、酒石酸、马来酸以及琥珀酸。如果这些式（Ⅰ）化合物还含有碱性氮，那么它当然可以形成二酸盐（例如二盐酸盐）以及常见的单酸盐。

本领域技术人员懂得，具有结构式Ⅰ的化合物有可能含有不对称碳原子。所有这些可能存在的异构体都应认为处于本发明的范围之内。

本发明的化合物可按下述方法制备，即先将2，4-二氯喹唑啉与等当量的合适胺（R₁R₂NH）反应，接着再将所获的产物2-氯-4-氨基喹唑啉的衍生物与第二种等当量的适合胺（R₃R₄NH）反应。

下面更详细地描述该方法的步骤，将1摩尔当量的一种任选地取代的2，4-二氯喹唑啉与1摩尔当量的一种叔胺（酸的清除剂，例如三乙胺、N-甲基吗啉或二乙基异丙胺）以及1摩尔当量的一种胺（R₁R₂NH）在一种无水的溶剂（例如二甲基乙酰胺、二噁烷、三氯甲烷或N-甲基-2-吡咯烷酮）中混合，并在0℃至约25℃的温度下维持反应1至48小时。

可以将反应混合物过滤，然后将滤液减压浓缩至干，也可以将反应混合物在水中急冷，然后过滤出中间产物，或者用一种不溶于水的溶剂（例如二氯甲烷或乙酸乙酯）进行萃取，在除去萃取溶剂后即获得所需产物。通常是将残留物与一种有机溶剂一起研制以促使它结晶，然后通过重结晶或柱层析进一步纯化。

该操作程序的第二个步骤产生本发明的产物，该步骤包括将1摩尔当量的适合的2-氯-4-氨基喹唑啉在一种对反应呈惰性的溶剂（例如乙氧基乙氧基乙醇、丁醇、戊醇或环己醇）中，或者与2摩尔当量的胺（R₃R₄NH）混合，或者与1摩尔当量的所说胺和1摩尔当量的叔胺（如上所述的酸的清除剂）一起混合，并在100-200℃的反应温度下维持反应5分钟至数小时。

可以将反应混合物冷却至室温然后用某种适合的酸（例如盐酸）的1N溶液处理以使其沉淀出所需的产物（例如盐酸盐）。用其他的酸就生成相应的酸加成盐。如果不能沉淀出酸的加成盐，则在此情况下可以通过色谱法在硅胶柱上分离不纯物质，得到游离碱产物，然后将其转变成酸加成盐产物，在色谱分离时使用一种洗脱剂，诸如三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醇或者它们的混合物。在真空下除去洗脱溶剂，于是分离出所需产物。对产物的纯化可通过重结晶来进行。

由酸加成盐制备游离碱可以很容易地按照下述的步骤进行，用至少一当量的一种有机碱或无机碱处理所说加成盐的水溶液或悬浮液，然后用诸如乙酸乙酯或二氯甲烷等不溶于水的溶剂萃取。除去溶剂后即获得所需的碱。

式Ⅰ化合物是P-糖蛋白，特别是人类mdr Ⅰ蛋白或相关的P-糖蛋白以及与膜相关的蛋白的功能抑制剂，所说膜蛋白参与异生化合物或蛋白质的跨膜输送，这种膜的例子有真核原生物或真核原生物前体（例如pmfdr）的细胞膜等，但是并不穷举或限于这些例子。

式Ⅰ所包括的化合物可以用于癌症、疟疾和病毒感染（如：爱滋病）的合并化疗，并可用于治疗败血病中风综合症或炎症，以及当由于有P-糖蛋白或与P-糖蛋白有关的功能蛋白的存在而使这些异生化合物的渗透受到限制时，式Ⅰ的化合物可用于提高药物组织渗透的能力。式Ⅰ的化合物可提高下列药物的活性/功效，这些药物包括：亚德里亚霉素、道诺霉素、鬼臼乙叉苷、表鬼臼毒素同系物、放线菌素D、依米丁、长春新碱、长春花碱、氯喹、antracycline抗生素以及一些在结构上和功能上与上述例子有关的药物，特别是由于有P-糖蛋白（例如人的mdr Ⅰ蛋白）或与P-糖蛋白有关的蛋白存在和作用而限制上述药物的活性时，式Ⅰ化合物的作用更为显著。

可用细胞药物滞留分析法（Cellular Drug Retention Assay）对本发明的化合物作为化疗药物的加强剂进行评价。这种分析是专门设计用来研究化合物对放射性标记药物的细胞滞留作用的影响。在此情况下，测定了多重耐药的人体癌细胞（KBVI）对14C-亚德里亚霉素（以下简称14C-Adr）的滞留作用。

按常规方法在单层组织培养基中培养KBVI细胞，将该培养是DMEM高葡萄糖培养基，其中含有1μg/ml长春花碱，10%热钝化了的胎牛血清，并补充有谷氨酰胺、Pen-Strep和硫酸庆大霉素。

只要稍作修改，该分析程序就应适合于在该组织培养基中生长的多种细胞系。

该分析程序为：

（1）在不存在长春花碱的条件下，以1.2×10E6细胞/2ml/每井反复接种6-井组织培养皿。

（2）在一增湿培养器中（5%CO₂）于37℃下培养24小时;

（3）用吸管吸出旧的培养基，并以2ml/井的量用新鲜的培养基复盖单层培养物，此新鲜的培养基含有2μM的亚德里亚霉素（2μM未标记的亚德里亚霉素+20000 Cpm的14C-Adr）和用于试验的药剂，这些药剂的浓度在0至10μM之间变化;

（4）在增湿培养箱中于37℃下培养3小时后，除去培养基并用2ml冰冷的缓冲盐水洗涤单层培养物二次;

（5）用0.5ml胰蛋白酶/EDTA溶液冲刷下单层培养物，收集冲刷下的细胞并将其转移入闪烁计数器用的小瓶中，用0.5ml的缓冲盐水冲洗井孔一次并将洗涤液加入装有细胞的同一个小瓶中;

（6）往小瓶中加入5ml Beckman Ready-Safe闪烁溶液，转动小瓶并用闪烁计数器测定每一个样品的放射性（每个样品测10分钟）;

（7）本底作对照：先在4℃下对单层培养物预培养15分钟，然后除去培养基并加入新鲜的含有Adr的冰冷的培养基（见步骤3）。接着在4℃下培养3小时，再除去培养基并用2ml冰冷的缓冲盐水洗涤单层培养物二次，然后按步骤5操作;

（8）将所获结果以T/C和ED3X表示，这两个数值的定义如下：

T/C＝用试验药剂处理过的每10E6细胞中Adr的P摩尔/未经处理的每10E6细胞中Adr的P摩尔

ED3X＝使放射性标记Adr的细胞内积累量增加3倍（即T/C＝3）所需的试验药剂的浓度。

计算方法：

比cpm＝〔样品的cpm-本底的cpm〕

比放射性＝〔cpm/Adr的总浓度〕

P摩尔Adr＝〔比cpm/比放射性〕

每10E6细胞中的Adr P摩尔数＝〔（每个井的Adr P摩尔数/每个井的细胞数）×10E6个细胞〕

如上所述，本发明的化合物及其盐可用来增强化疗药剂的抗癌效果。这类药剂可以包括：亚德里亚霉素、道诺霉素、阿克拉霉素A、放线菌素C、放菌素D、光辉霉素、色霉素、长春花碱、美登索、雅胆丁、后莫哈林通碱、蛇形菌素、新制癌菌素、丝裂霉素C和氨茴霉素。

本发明的化合物可在服用化疗药剂之前24小时直至之后72小时服用。当与所说的药剂配合服用时，它们既可以分别服用，也可以在同一份配方中同时服用。

无论是单独服用，还是与抗癌药同时服用，通常都是以药物组合物的形式服用本发明化合物，该组合物中至少要含有一种式Ⅰ的化合物，以及可以任选地含有一种化疗药剂，同时要含有药物学上可接受的载体或稀释剂。这样的组合物可按常规的方法将其配成制剂，在配制时可利用固体或液体的载体或稀释剂，以使其适应给药方式：适合于口服的药剂是：片剂、硬或软胶囊、悬浮液、颗粒、粉末等，适合于非胃肠道给药的药剂是注射溶液或悬浮液等。

在用于增强抗癌药物在哺乳动物（包括人）体内的效力时，式Ⅰ化合物在单次或分多次的给药剂量约为0.5-100mg/kg/天。更加优选的剂量范围是2-50mg/kg/天，但在特殊情况下，在主治医生的处方中，所用剂量也可能超出上述剂量的上限。优选的给药途径通常是口服，但在特殊情况下，例如疾病损害口服吸收或者患者无法吞咽时，则最好是采用非胃肠道给药（例如肌肉、静脉和皮下注射）。

本发明可以通过下列实施例来解释，但是并不限于这些具体例子或它们所包括的范围。

实施例1

2-（3，4-二甲氧基苯乙基氨基）-4-（N-甲基-苄基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

（X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;

R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及

R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-）

A.2-氯-4-（N-甲基-苄基氨基）-6，7-二甲基喹唑啉

向26g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和10g三乙胺在350g无水二甲基乙酰胺中的溶液中加入12g N-甲基苄基胺。将反应混合物在室温下搅拌5小时然后用1000ml水稀释。将沉淀产物过滤并用水（1×200ml）洗涤，然后将沉淀悬浮于200ml热的乙醇中。将此样品用甲醇中重结晶，熔点为187-188℃。

B.2-（3，4-二甲氧基苯乙基氨基）-4-（N-甲基苄基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐

将1.03g实施例1A产物、543mg3，4-二甲氧基苯乙胺和387mg二异丙基乙基胺在2g乙氧基乙氧基乙醇中的混合物在氮气气氛中加热搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用少量的三氯甲烷稀释，然后将其加入硅胶（30g）柱中。该硅胶柱先用三氯甲烷洗脱，接着再用2%甲醇在三氯甲烷（体积比）中的溶液洗脱。将含有产物的级份合并，然后将其减压浓缩至黄色残留物。将此残留物溶解于1N盐酸-甲醇溶液中，将所获沉淀物过滤并将其干燥，得量为550mg，熔点为201-202℃，M⁺＝489.2。

实施例2-37

采用实施例1A和1B的步骤并用合适的试剂作起始原料，制备了如下结构式的化合物：

实施例2：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝2-CH₃OC₆H₄CH₂-;R₃＝H以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂）C₆H₃-（CH₂）₂-;m.p.204.5-206℃，M⁺＝519.2.

实施例3：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.231-233℃，M⁺521.0.

实施例4：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.236-238℃，M⁺＝521.0.

实施例5：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-;R₃＝H;以及R₄＝3，4（CH₃O）₂C₆H₃-（CH₂）₂-;m.p.250℃，M⁺475.2.

实施例6：X，X¹和X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.231.5-232.5℃，M⁺401.0.

实施例7：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.212-213℃，M⁺475.2.

实施例8：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.109-112℃（游离碱），M⁺460.5.

实施例9：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝3-Cl-4-FC₆H₃CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.129-131℃，M⁺541.2.

实施例10：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝2，6-（CH₃O）₂C₆H₃CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.177-179℃，M⁺549.3.

实施例11：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅CH₂;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.249-251℃，M⁺474.5.

实施例12：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.245-248℃，M⁺475.1.

实施例13：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.210-211℃，M⁺488.3.

实施例14：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;and R₄＝2-ClC₆H₄（CH₂）₂-;m.p.218-219℃，M⁺462.2.

实施例15：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.83-86℃，M⁺563.4.

实施例16：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3-CH₃OC₆H₄（CH₂）₂-;m.p.194-195℃，M⁺459.3.

实施例17：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝2-Br-3，4-（CH₃O）₂-C₆H₂（CH₂）₂-;m.p.219-220℃，M⁺569.0.

实施例18：X+X¹＝6，7-O₂CH₂;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.205-207℃（游离碱），M⁺473.0.

实施例19：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝C₂H₅;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.171.5-172.5℃，M⁺503.3.

实施例20：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝C₂H₅;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝4-C₂H₅OC₆H₄-（CH₂）₂-;m.p.192-194.5℃，M⁺473.5.

实施例21：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝8-CH₃O;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.199-201℃，M⁺519.2.

实施例22：X，X¹和X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.95-98℃（游离碱），M⁺429.1.

实施例23：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝C₂H₅;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝4-ClC₆H₄-（CH₂）₂-;m.p.210-212℃，M⁺463.2.

实施例24：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝4-FC₆H₄CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-（CH₂）₂-;m.p.185-187℃，M⁺507.0.

实施例25：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝C₆H₅CH₂-;m.p.144-145℃（游离碱），M⁺497.0.

实施例26：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅CH₂-;以及 ;m.p.278-281℃，M⁺458.0.

实施例27：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅CH₂-;以及

;m.p.213-215℃，M⁺467.0.

实施例28：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝C₆H₅CH₂-;m.p.196-199℃，M⁺542.0.

实施例29：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-;以及R₃，R₄＝C₂H₅;M⁺493.4（游离碱）.

实施例30：X＝6-C₂H₅O;X¹＝7-C₂H₅O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.187-188℃，M⁺517.5.

实施例31：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝CH₃;以及R₄＝3，4-（CH₃C）₂C₆H₃-（CH₂）₂-;m.p.183-185℃，M⁺503.3.

实施例32：X和X¹＝H;X²＝8-CH₃O;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.162-164℃（游离碱），M⁺459.0.

实施例33：X和X¹＝H;X²＝8-CH₃O;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝2-ClC₆H₄（CH₂）₂-;m.p.185-186℃（游离碱），M⁺433.0.

实施例34：X和X¹＝H;X²＝8-CH₃O;R₁＝CH₃;R₂＝C₆H₅CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝2，3-（CH₃O）₂C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.182-184.5℃（游离碱），M⁺459.0.

实施例35：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝H;R₂＝C₆H₅-;以及 ;M⁺438.0.

实施例36：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝CH₃（CH₂）₃-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂C₆H₃-（CH₂）₂-;m.p.160-162℃，M⁺455.2.

实施例37：X＝6-CH₃O;X¹＝7-CH₃O;X²＝H;R₁＝CH₃;R₂＝2，3-（CH₃O）₂C₆H₃CH₂-;R₃＝H;以及R₄＝3，4-（CH₃O）₂-C₆H₃（CH₂）₂-;m.p.103-105℃，M⁺549.2.

制备例A

用必需的试剂作起始原料并采用实施例1A的步骤来制备下列中间产物：

X X¹X²R₁R₂N m.p.，℃

6-CH₃O 7-CH₃O H 168-171.5

6-CH₃O 7-CH₃O H 3，4-（CH₃O）₂C₆H₃NH- 250-251

H H H C₆H₅NH- 189-191

6-CH₃O 7-CH₃O H

216-218

6-CH₃O 7-CH₃O H C₆H₅NH- 220-222

6-CH₃O 7-CH₃O H

152-154

6-CH₃O 7-CH₃O H

155-158

6-CH₃O 7-CH₃O H C₆H₅CH₂NH- 209-210

6-CH₃O 7-CH₃O H 187-188

6-CH₃O 7-CH₃O H 132-136

X X¹X²R₁R₂N m.p.，℃

6，7-OCH₂O- H 155-157

6-CH₃O 7-CH₃O H

128-130

6-CH₃O 7-CH₃O 8-CH₃O

122-123

H H H 98-99

6-CH₃O 7-CH₃O H

175-177

6-CH₃O 7-CH₃O H 3，4-（CH₃O）₂C₆H₃CH₂NH-

6-C₂H₅O 7-C₂H₅O H

159-160

H H 8-CH₃O 115-115.5

6-CH₃O 7-CH₃O H

180-182

6-CH₃O 7-CH₃O H

Claims

1、一种用于制备具有结构式

的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，在上式中，X是具有1至3个碳原子的烷基，具有1至3个碳原子的烷氧基、氯、氟、氨基、具有1至3个碳原子的烷基氨基、具有2至6个碳原子的二烷基氨基或者是三氟甲基；X¹是氢、具有1至3个碳原子的烷基、氟、氯或具有2至6个碳原子的二烷基氨基；X²是氢、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；X与X¹一起表示亚乙二氧基或亚甲二氧基；R₁是氢或具有1至3个碳原子的烷基；R₂是具有1至10个碳原子的烷基或具有下式的芳烷基，

式中Z和Z¹各自是氢、具有1至3个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或具有2至6个碳原子的二烷基氨基，A是一个化学键或具有1至4个碳原子的亚烷基，以及Z和Z¹一起表示亚乙二氧基或亚甲二氧基；R₃是具有下式的芳烷基，

式中W是具有1至4个碳原子的亚烷基，Y和Y¹各自是氢、具有1至3个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或具有2至6个碳原子的二烷基氨基，Y²是氢、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基，并且Y¹和Y²一起表示亚乙二氧基或亚甲二氧基；以及R₃和R₄与它们连接的氮一起表示4-苯基哌嗪基、4-烷氧基乙氧基哌啶子基，所说烷氧基具有1至3个碳原子，其前提是：X¹和X²各自是氢时，X是氨基、具有1至3个碳原子的烷基氨基、具有2至6个碳原子的二烷基氨基或者是三氟甲基，该方法包括使具有下式的化合物

(其中R₁，R₂，X，X¹和X²的定义如上所述)与一种具有下式的化合物

(其中R₃和R₄的定义如上所述)在一种含有1当量的胺(酸的清除剂)的反应一惰性的溶剂中于100-200℃温度下反应，直至该反应基本上完全为止。