CN1063689A - 新的四唑衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明介绍了制备式I四唑衍生物及其可药用
的盐的方法，它是通过将1-((2-四唑-5-基)二苯基
-4-基)甲基-2-烷基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
或乙酯(四唑的1-位被保护)与钠或钾-N-羟基-甲
脒或乙脒反应，然后脱去保护基而完成的。
Description
本发明涉及具有治疗作用的新的四唑衍生物及其应用。
从文献中已经知道，大量的化合物可用于治疗由血管紧张素Ⅱ引起的高血压。例如，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics（P.C.Wong et al.1990，Volume 235，pages 211-217）中就记载过已知的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Dup753（2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-（（2′-（1-H-四唑-5-基）二苯基-4-基）甲基）咪唑）。但是，当在体内应用Dup753时，它转化成非竞争性代谢产物EXP3174（2-正丁基-4-氯-1-（（2′-（1H-四唑-5-基）二苯基-4-基）甲基）咪唑-5-羧酸），该代射产物是造成Dup753持续作用的主要原因。但非竞争性拮抗剂的缺点是它们与受体发生不可逆的结合并引起细胞结构的变化。
因此，本发明的目的是要发现不形成非竞争性代谢物的完美的竞争性拮抗剂。按照本发明，现已意想不到地可以达到这一目的。
因此，本发明涉及式Ⅰ的新的四唑衍生物及其可药用盐的制备方法，
（其中R1代表饱和或不饱和的、直链或带支链的（C1-C6）烷基，R2代表甲基或乙基），该方法的特征是：在对反应条件呈惰性的有机稀释剂中以及惰性气体环境下，将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，得到式（Ⅳ）化合物，然后再脱去保护基，
其中R1的定义同上，R3代表甲基或乙基，S代表保护基，
其中R2代表甲基或乙基，Me代表钠或钾，
其中R1和R2的定义同上。
式Ⅰ中，R1代表饱和或不饱和的、直链或带支链的（C1-C6）烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、己基、乙烯基、丙烯基或己烯基。优选其中R1代表丁基的化合物以及其中R2代表甲基的化合物。
本发明的反应是在反应条件下为惰性的无水有机稀释剂（如四氢呋喃、二乙醚或二噁烷等醚类）中，将式Ⅲ化合物的悬浮液与溶于同一稀释剂的式Ⅱ化合物在惰性气体环境（如氩气、氦气或氮气）下反应。反应温度为-20-+40℃，优选-10-+20℃。反应时间取决于具体的反应物和反应条件，约为2-40小时，优选2-20小时。所用保护基的例子有三苯基甲基、苄基、对-硝基苄基或1-乙氧基乙基。
接着从所产生的式Ⅳ化合物中脱去保护基S，所用的方法取决于所用的保护基，可以是例如于室温下在HBr/冰醋酸的氯仿溶液或三氟乙酸的氯仿溶液的混合液中进行搅拌，最好是在低级脂肪醇如甲醇或乙醇中通过加热进行脱去保护基的反应。
式Ⅱ和式Ⅲ的化合物是文献中已知的（T.Hirotsu et al.J.Chem.Soc.Dalton，1609，1986;and D.J.Carini et al.EP0，324，377，1989）。
利用无机或有机碱，通过常规方式可将式Ⅰ化合物转化为可药用的盐。可通过以下方式成盐：例如将所述的式Ⅰ化合物溶于合适的试剂（如水，低级脂肪醇，四氢呋喃、二噁烷或二乙醚等醚类，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜）;在保证充分混合的情况下加入等量所需的碱;并在成盐结束后蒸发除去溶剂。根据需要，可在分离后将盐重结晶。
可药用的盐包括金属盐，尤其是碱金属或碱土金属的盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。其它可药用的盐还包括例如容易结晶的铵盐。它得自氨或有机胺，如一、二或三烷基-、-环烷基-或-羟烷基胺、亚烷基二胺或羟基-烷基-、芳烷基-或烷基铵碱，例如甲胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷、氢氧化苄基三甲基铵等。
式Ⅰ的新化合物及其盐具有口服效果，并且能够抑制血管紧张素Ⅱ的收缩血管及升高血压的作用。在动物模型中，该化合物显示出显著的抗高血压作用。
例如（图1），随剂量和竞争性的变化，血管紧张素Ⅱ的剂量/作用曲线右移。在用Dup753进行的对比试验中发现，尽管Dup753在体外试验（图2）中也具有竞争性作用，但在体内试验中（图3）与本发明的物质相比，可以发现Dup753转变成活性的作用持续时间较长的非竞争性代谢物。由Wong等进行的试验（1990，JPET，Volume255，pages211-217）已证实，长效作用是由该活性代谢产物EXP3174（非竞争性不可逆血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）引起。相反，本发明的物质与受体是可逆地结合，从而使得它不会改变或破坏。这种可逆的结合本身表明，作用持续时间较短，同时它也证明这些物质是在没有活性的非竞争性代谢产物的情况下发挥作用。
根据以上药理学性质，这类新化合物本身或它们与其它活性物质的混合物（以常规的药物配方形式）可被用作治疗高血压或其它心血管疾病的药物。
本发明还涉及应用的药物制剂，它含有本发明的式Ⅰ化合物或其盐，以及与其混合的一种或多种适用于肠道或非肠道给药的药用有机或无机的赋形剂（如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚乙二醇、凡士林等）。
药物制剂可以是固体形式（如片剂、包衣片剂、糖衣片剂、栓剂、胶囊或微胶囊）、液体形式（如溶液、注射液、悬浮液或乳液）或活性化合物缓释的组合物形式。根据需要，可将它们灭菌处理和/或向其中加入辅助剂（如防腐剂、稳定剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐或缓冲液）。
具体地说，药物制剂可含有本发明的化合物以及与其组合的其它治疗上有用的物质。可将本发明化合物和这类治疗上有用的物质以及上面所提到的辅助剂和/或赋形剂一起配制成复合制剂。
本发明新化合物合适的服用剂量约为4-200mg/kg/天。尽管根据所需治疗患者的状态可使用其它剂量，但优选的剂量约60-200mg/天。新化合物可按不同的剂量口服给药。
本发明药用组合物中新化合物的含量约为4-200mg/片剂，优选20-50mg/片剂，其余则为可药用的填料。
实施例1
5-（4′-（2-丁基-4-氯-5-（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）-1-咪唑基甲基）二苯基-2-基）-1-三苯基甲基-1H-四唑
将0.09g（0.0038mol）氢化钠加至0.28g（0.0038mol）N-羟基-乙脒的20ml无水四氢呋喃溶液中，将该悬浮液于氮气环境下与分子筛一起于60℃加热1小时。混合物冷却至0℃后，迅速滴加2.20g（0.0032mol）1-（（2′-（N-三苯基甲基-四唑-5-基）-二苯基-4-基）-甲基）-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸甲酯的45ml无水四氢呋喃溶液，悬浮液于室温加热并搅拌18小时。过滤反应混合物，并真空蒸发滤液。所得的残余物在10ml水和10ml乙酸乙酯之间进行分配，分离各相，水相用3×20ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸除溶剂。产物通过柱层析纯化（硅胶60;30g;流动相：甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1）。最后产物在乙醚中煮沸使其结晶。
产量：1.00g无色结晶（理论值的43%）。
熔点：175-177℃（丙酮）
薄层层析：溶剂为甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1;Rf＝0.4
元素分析：
C43H37N8ClO 分子量＝717.28
C H N
计算值：72.01 5.20 15.62
实测值：71.80 5.37 15.68
1H-NMR（CDCl3）
delta（ppm）：7.93-7.87（m;1H;Bz-H3′）;7.63-7.47（m;2H;Bz-H5′，-H6′）;7.41-7.26（m;1H;Bz-H4′）;7.39-7.28（m;10H;Bz-H）;7.11;7.07;6.78;6.72（A2B2;4H;Bz-H2，-H6and Bz-H3，-H5，）;6.99-6.89（m;6H;Bz-H）;5.67（s;2H;Im-CH2-Bz）;2.53（t;2H;Bu1-CH2）;2.35（s;3H -CH3）;1.63（m;2H;Bu2-CH2）;1.22（m;2H;Bu3-CH2）;0.84（t;3H;Bu-CH3）
13C-NMR（CDCl3）
delta（ppm）：166.68;163.92;153.06;141.21;140.94;134.16;130.72;130.21;129.98;129.83;128.26;127.61;126.22;125.53;113.83;82.87;48.49;29.29;26.94;22.31;13.70;11.51
5-（4′-（2-丁基-4-氯-5-（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）-1-咪唑基甲基）二苯基-2-基）-1H-四唑
将0.40g（0.0006mol）5-（4′-（2-丁基-4-氯-5-（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）-1-咪唑基-甲基）-二苯基-2-基）-1-三苯基甲基-1H-四唑悬浮于12ml甲醇中，并于沸点下加热2小时。蒸除溶剂后，残余物在加热下与3ml沸腾的乙醚一起煮沸，并过滤所得的结晶。粗产物用乙酸乙酯/活性炭重结晶。
产量：0.10g无色结晶（理论值的35%）
熔点：178-180℃（乙酸乙酯）
薄层层析：溶剂为苯∶二噁烷∶乙酸＝8∶1∶1;Rf＝0.6
元素分析
C24H23N8ClO 分子量＝474.96
C H N
计算值：60.69 4.88 23.59
实测值：60.51 4.94 23.29
1H-NMR（CDCl3）
delta（ppm）：7.93-7.87（m;1H;Bz-H3′）;7.63-7.47（m;2H;Bz-H5′，-H6′）;7.41-7.26（m;1H;Bz-H4′）;7.11;7.07;6.92;6.87（A2B2;4H;Bz-H2，H6and Bz-H3，-H5，）;5.67（s;2H;Im-CH2-Bz）;2.53（t;2H;Bu1-CH2）;2.35（s;3H;-CH3）;1.63（m;2H;Bu2-CH2）;1.22（m;2H;Bu3-CH2）;0.84（t;3H;Bu-CH3）
13C-NMR（CDCl3）
delta（ppm）：166.94;166.36;153.01;140.58;139.30;135.51;135.16;131.38;130.79;130.66;129.60;128.42;126.25;122.89;113.54;48.59;29.56;26.74;22.27;13.66;11.54
实施例2
与Dup753相比本发明产物（物质1）对血管紧张素Ⅱ-受体的拮抗作用
a）分离的鼠主动脉
在用和未用物质1或Dup753（10-8，10-7，10-6mol/l;每次）进行预处理的情况下，等比例地绘出对血管紧张素Ⅱ（10-10-10-7mol/l）的累积剂量反应曲线，并以加入10-5mol/l去甲肾上腺素后所获得的最大收缩的百分数表示其结果。
ED50值和pA2值均通过计算测定。
图1表示的是分离的鼠主动脉中物质1的收缩力。
图2表示的是分离的鼠主动脉中Dup753的收缩力。
b）被麻醉的血压正常的鼠
在给药前以及通过十二指肠给药后每隔15分钟服用血管紧张素Ⅱ（1ug/kg i.v.）
图3表示Dup753和物质1对血管紧张Ⅱ诱导正常血压麻醉鼠的平均动脉血压升高的作用（n＝4）
Claims (5)
1、一种制备式Ⅰ的新的四唑衍生物及其可药用的盐的方法，
其中R1代表饱和或不饱和的、直链或带支链的(C1-C6)烷基，R2代表甲基或乙基，其特征在于在惰性气体环境下将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在对反应条件呈惰性的有机稀释剂中反应，得到式Ⅳ化合物，然后脱去保护基，
式Ⅱ中R1的定义同上，R3代表甲基或乙基，且S代表保护基，
式Ⅲ中R2代表甲基或乙基，且Me代表钠或钾，
式Ⅳ中R1和R2的定义同上。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于保护基是通过用强酸处理或通过与低级脂肪醇一起加热而被脱去。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于三苯基甲基被用作保护基。
4、一种配制药物制剂的方法，其特征在于将按照权利要求1的方法所得到的至少一种式Ⅰ化合物与治疗上有效的其它活性化合物和/或常规的药用辅助剂和/或赋形剂混合。
5、权利要求1化合物作为抗高血压药物的应用。
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