CN1061594A

CN1061594A - 作为白细胞三烯拮抗药的羟烷基喹啉醚酸

Info

Publication number: CN1061594A
Application number: CN91111074A
Authority: CN
Inventors: M·L·贝利; Y·勒朗; M·拉贝尔
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1992-06-03
Also published as: DE69113735T2; FI914795L; CA2053208A1; EP0480708B1; IL99683A0; FI914795A0; ES2079586T3; AU639612B2; MX9101556A; PT99211A; JP2538154B2; NO914003L; ATE128969T1; HU913218D0; CA2053208C; EP0480708A3; FI914795A7; ZA918115B; IE913610A1; KR920008005A

Abstract

具有下面化学式I的化合物

Description

白细胞三烯构成一组局部起作用的激素，它们是由廿碳四烯酸在生物体系中产生的。主要的白细胞三烯是白细胞三烯B₄（LTB₄）、LTC₄、LTD₄及LTE₄。这些白细胞三烯的生物合成是以5-脂氧合酶对廿碳四烯酸作用而产生已知为白细胞三烯A₄（LTA₄）的环氧化物开始的。这种LTA₄再经后续的酶催步骤而转化为其它的白细胞三烯。这种白细胞三烯生物合成及的代谢作用的细节可在Leukotrienes and Lipoxygenases（ed.J.Rokach，Elsevier，Amsterdam（1989））中找到。该白细胞三烯在生物体系中的作用及它们对各种病症的作用也在Rokach的书中讨论过。

该技术记载了作为对白细胞三烯作用的拮抗药有活性的含喹啉的化合物。这样，EP 318，093（Merck）描述了A结构的化合物。B结构的化合物公开在EP 315，399（Rorer）中。C和D结构被述于EP 348，155（Rorer）和WO 89/04303（Rorer）中。

本发明涉及具有作为白细胞三烯拮抗药有活性的羟烷基喹啉醚酸、其制备方法及将这些化合物用于哺乳动物（尤其是人类）的方法和药用配方。

由于它们用作白细胞三烯拮抗药有活性，本发明的化合物作为抗气喘、抗变应性、抗发炎的药剂及细胞保护剂是有用的。它们在治疗咽峡炎、脑痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎、及异源移植排异作用方面也是有用的。

本发明的化合物最好以化学式Ⅰ表达：

其中：

R¹是H、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂或N₃;

R²是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、CH₂CF₃，取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的2-苯乙基、或两个连接在同一碳上的R²基团可形成一个最多8元的含0-2个选自O，S和N的杂原子的环;

R³是H或R²;

CR³R²²可以是标准氨基酸基团;

R⁴是卤素、-NO₂、-CN、-OR³、-SR³、NR³R³、NR³C（O）R⁷或R³;

R⁵是H、卤素、-NO₂、-N₃、-CN、-SR²、-RN³R³、-OR³;低级烷基或-C（O）R³;

R⁶是-（CH₂）s-C（R⁷R⁷）-（CH₂）s-R⁸或-CH₂C（O）NR¹²R¹²;

R⁷是H或C₁-C₄烷基;

R⁸是：A）含3-12个环中的碳原子及1或2个选自N，S或O的环中的杂原子的单环或双环的杂环基团，并且在该杂环基团中的每个环都是由5或6个原子形成的，或

B）基团W-R⁹;

R⁹最多含20个碳原子，并且是（1）一种烷基，或（2）一种在环中含0-1个杂原子的有机无环或单环羧酸的烷羰基;

R¹⁰是-SR¹¹、-OR¹²或-NR¹²R¹²;

R¹¹是低级烷基、-C（O）R¹⁴，未取代的苯基或未取代的苄基;

R¹²是H、R¹¹，或两个连接在同一N上的R¹²可形成含1-2个选自O，S和N的杂原子的5或6元环;

R¹³是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基;

R¹⁴是H或R¹³;

R¹⁶是H、C₁-C₄烷基，或OH;

R¹⁷是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、或取代的或未取代的苯基、苄基、或2-苯乙基;

R¹⁸是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基;

R¹⁹是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基;

R²⁰是H、C₁-C₄烷基、取代的或未取代的苯基、苄基、苯乙基，或吡啶基或两个连接在同一N上的R²⁰基团可形成5或6元的，含1-2个选自O，S或N的杂原子的饱和环;

R²¹是H或R¹⁷;

R²²是R⁴，CHR⁷OR³，或CHR⁷SR²;

m和m′任意地为0-8;

n和n′任意地为0或1;

p和p′任意地为0-8;

当r为1而且X²为O、S、S（O），或S（O）₂时，m+n+p为1-10;

当r为1而且X²是CR³R¹⁶时，m+n+p为0-10;

当r为0时，m+n+p为0-10;

m′+n′+p′为0-10;

r和r′任意地为0或1;

s为0-3;

Q¹是-C（O）OR³、-1H（或2H）-四唑-5-基、-C（O）OR⁶、-C（O）NHS（O）₂R¹³、-CN、-C（O）NR¹²R¹²、-NR²¹S（O）₂R¹³、-NR¹²C（O）NR¹²R¹²、-NR²¹C（O）R¹⁸、-OC（O）NR¹²R¹²、-C（O）R¹⁹、-S（O）R¹⁸、-S（O）₂R¹⁸、-S（O）₂NR¹²R¹²、-NO₂、-NR²¹C（O）OR¹⁷、-C（NR¹²R¹²）＝NR¹²、-C（R¹³）＝NOH;或如果Q¹是-C（O）OH而R²²为-OH、-SH、-CHR⁷OH或-NHR³，则Q¹和R²²及碳（通过此碳与两基团相联）可通过失水而形成一个杂环;

Q²为OH或NR²⁰R²⁰;

W为O、S或NR³;

X¹为O、S、S（O）、S（O）₂或NR³;

X²和X³任意地为O、S、S（O）、S（O）₂或CR³R¹⁶;

Y是-CR³R³-X¹-，-X¹-CR³R³-、-CR³R³-X¹-CR³R³-、-NR³（O）-或-C（O）NR³-;

Z¹和Z²任意地是-HET（-R³-R⁵）-;

HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的双基;及其药理上可接受的盐。

定义

下列缩写的指定含义为：

Et＝乙基

Me＝甲基

Bz＝苄基

Ph＝苯基

t-Bu＝叔丁基

i-Pr＝异丙基

n-Pr＝正丙基

c-Hex＝环己基

c-Pr＝环丙基

1，1-c-Bu＝1，1-双-环丁基

1，1-c-Pr＝1，1-双对环丙基（如，

1-c-Pr）CH₂CO₂Me是1-（羟甲基）环丙烷乙酸甲酯）

c-＝环

Ac＝乙酰基

Tz＝1H（或2H）-四唑-5-基

Th＝2或3噻吩基

C₃H₅＝烯丙基

c-Pen＝环戊基

c-Bu＝环丁基

phe＝苯二基

pye＝吡啶二基

fur＝呋喃二基

thio＝噻吩二基

DEAD＝偶氮二羧酸二乙基酯

DHP＝二氢吡喃

DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯

r.t.＝室温

烷基、链烯基和炔基意欲包括直链、枝链及环状结构及其组合。

“烷基”包括“低级烷基”和伸展到涉及最多有20个碳原子的碳片段。烷基基团的例子包括辛基、壬基、降冰片基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、2-（环十二烷基）乙基、金刚烷基及类似物。

低级烷基指的是1-7个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-甲基环丙基、环丙基甲基及类似物。

“低级链烯基”基团指的是2-7个碳原子的链烯基。低级链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及类似物。

“低级炔基”指的是2-7个碳原子的炔基。低级炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及类似物。

“烷羰基”指的是1-20个碳原子的直链、支链或环状结构的烷羰基基团。烷羰基的例子包括2-甲基丁酰基、辛酰基、11-环-己基十一酰基及类似物。并且，该11-环-己基十一酰基就是C-六-（CH₂）₁₀-C（O）-。

取代的苯基、苄基、2-苯乙基及吡啶基指的是指在芳环上具有1或2个在选自低级烷基、R¹⁰、NO₂、SCF₃、卤素、-C（O）R⁷、-C（O）R¹⁰、CN、CF₃、及CN₄H的取代基的结构。

卤素指的是F、Cl、Br和I。

Q的前药酯（即，当Q＝-C（O）OR⁶）意欲指的是诸如述于J.Med.Chem.，21，NO.8，746-753（1978）（Saari等人）;Chem.Pharm.Bull.，32，No.6，2241-2248（1984）（Sakamoto等人）;及J.Med.Chem.，30，No.3，451-454（1987）（Bundgaard等人）中的那些酯。在其中R⁸的定义中，某些有代表性的单环或双环的杂环基团是：

2，5-二氧代-1-吡咯烷基、

（3-吡啶基羰基）氨基、

1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基、

1，3-二氢-2H-异吲哚二基、

2，4-咪唑啉二酮-1-基

2，6-哌啶二酮-1-基

2-咪唑基

2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基

哌啶-1-基、

吗啉-1-基、

哌嗪-1-基。

当Q¹和R²²及碳通过此碳原子使它们相接构成一个环时，则这样形成的环就包括内酯、内酰胺及硫代内酯。

意欲说明的是在特定分子中的任何取代基（如R¹、R²、m、Q、X等）的定义与其在别处的该分子中的定义无关。这样，-NR³R³就代表-NHH、-NHCH₃、-NHC₆H₅等。

当两个R³、R¹²或R²⁰基团通过N连接而形成的杂环包括吡咯烷、吡啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、及N-甲基哌嗪。

“标准的氨基酸”（其酸根可以是CR³R²²）指的是下列氨基酸：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸及缬氨酸（见F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，12，140（1958））。

本文所述的某些化合物含有一或多个不对称中心，这就可能出现非对映异构体和旋光异构体。本发明旨在综括这类可能的非对映异构体以及它们的外消旋的和拆分的旋光形式。旋光的（R）和（S）异构体可用常规方法拆分。

本发明的某些化合物除另有说明，含烯属的双键，意在包括E和Z几何异构体。

优选的式Ⅰ化合物为其中;

R¹是H、卤素、CF₃或-CN;

R²是C₁-C₄烷基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F，或两个连在同一碳上的R²可形成一个最多有6个碳原子的环;

R³是H或R²;

CR³R²²可以是标准氨基酸基团;

R⁴是-OR³、-SR³、NR³R³、NHC（O）CH³，或R³;

R⁵是H或卤素;

R⁷是H或C₁-C₄烷基;

R⁸是A）含3-12个环中的碳原子和1或2个选自N，S或O的环中的杂原子的单环或双环的杂环基团，并且在该杂环中的每个环都是由5或6个原子构成的，或

B）是基团W-R⁹;

R⁹含最多20个碳原子，并且是（1）一种烷基或（2）一种烷羰基;

R¹⁰是-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹²是H、R¹¹，或两个连在同一N上的R¹²可形成一个含1-2个选自O，S和N的杂原子5或6元环;

R¹³为低级烷基、-CF₃或未取代的苯基、苄基或2-苯乙基;

R¹⁴为H或R¹³;

R¹⁶为H，C₁-C₄烷基或OH;

R²²为R⁴、-CH₂OR³或-CH₂SR²;

m和m′任意地为0-4;

n和n′任意地为0或1;

p和p′任意地为0-4;

当r为1而X²为O或S时，m+n+p为1-9;

当r为1而且X²是CR³R¹⁶时，m+n+p为0-9;

当r为0时，m+n+p为0-9;

m′+n′+p′为1-9;

r和r′任意地为0或1;

s为0-3;

Q¹为-C（O）OR³、1H（或2H）-四唑-5-基、-C（O）OR⁶、-C（O）NHS（O）₂R¹³、-C（O）NR¹²R¹²、-NHS（O）₂R¹³、或，若Q¹为C（O）OH而R²²为-OH、-SH、-CH₂OH、或-NHR³。则Q和R²²以及通过其它们相连的碳原子经失水而形成一个杂环;

Q²是OH;

W为O、S或NH;

X¹为O、S或NR³;

X²和X³值为O、S、或CR³R¹⁶;

Y是-CR³R³-X¹-;

Z¹和Z²值为-HET（-R³-R⁵）-;

HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的二基;

以及其在药理上可接受的盐。

其它优选化合物组是那些其中的相接于Q¹上的R²²α为低级烷基、CF₃、或取代的或未取代的苯基的化合物。

更好的式Ⅰ的化合物是由式Ⅰa表达的化合物

其中R¹是H、卤素、CF₃或CN;

R²²是R³、-CH₂OR³或-CH₂SR²;

Q¹是-C（O）OH、1H（或2H）-四唑-5-基、-C（O）NHS（O）₂R¹³、-C（O）NR¹²R¹²或-NHS（O）₂R¹³;

m′为2或3;

p′为0或1;

m+p为1-5;

其余的定义均如式Ⅰ;以及其药物上可接受的盐。

其它组的较好的化合物为式Ⅰa的化合物，但其中的m′为0;其余定义与式Ⅰa中的相同。

另组的较好的式Ⅰ化合物由式Ⅰb表达

在其中

m为0，2或3;

p为0或1;

p′为1-4;

m+p为0-4;

其余定义与式Ⅰa中相同;以及其药物上可接受的盐。

最好的式Ⅰa和Ⅰb的化合物是那些其中的X′为0的化合物。这的式Ⅰa最好的化合物还具有一个与Q¹相接的α碳上的有一低级烷基。盐

本发明的药用组合物包括作为活性成分的式Ⅰ化合物或其药理上可接受的盐，并且还可含药理上可接受的载体及其它的治疗成分。术语“药理上可接受的盐”指的是用药理上可接受的无毒碱制备的盐，这些碱包括有机碱和无机碱。由无机碱产生的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、六价锰、二价锰、钾、钠、锌的盐及类似物。尤为适宜的是铵、钙、镁、钾、钠盐。由药理上可接受的无毒有机碱衍生的盐包括伯、仲、叔胺、取代铵（包括天然产生的取代胺）、环胺的盐、及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苯乙烯-二胺、二乙基二胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙烯二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟基胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨基丁三醇的盐及类似物。

当本发明的化合物是碱性时，盐则可由药学上可接受的无毒酸来制备，这些酸包括有机酸和无机酸。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁挑酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸及同类物。尤为适宜的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸及酒石酸。

应当理解的是，在下面讨论治疗方法时，所提到的式Ⅰ的化合物也还包括药理上可接受的盐。

用途

本发明的化合物作为白细胞三烯的抑制剂具有适度的活性，并且由于其用作对白细胞三烯作用的拮抗剂的极佳活性而特别有用处。

式Ⅰ化合物对抗白细胞三烯作用的能力使之在阻止或扭转因白细胞三烯在人体中的作用而诱发的症状。这种拮抗白细胞三烯作用的拮抗作用表明该化合物及其药学上可接受的盐对防止、治疗或减轻哺乳动物，尤其是人体中的下列病症是有用的：1）肺功能失调，包括诸如气喘、慢性支气管炎之类的疾病以及有关的障碍性气管疾病，2）过敏和变应性反应，如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等，3）炎症，如关节炎或发炎性肠道病，4）疼痛，5）皮肤失调，如牛皮癣、特异的湿疹及类似病，6）心血管失调，如绞痛、心肌局部缺血、高血压、血小板凝聚等，7）因免疫学或化学（环孢菌素）病源学引起的局部缺血而造成的肾机能不全，8）偏头痛或cluster头疼，9）眼的病症，如眼色素层炎，10）因化学、免疫学或传染刺激引起的肝炎，11）外伤或休克状态如烧伤、内毒素血病等，12）异源移植排斥，13）对与治疗细胞分裂用药有关的副作用的抑制，如Interleukin Ⅱ和肿瘤坏死因子，14）慢性肺病，如囊性纤维变性、支气管炎及其他小的和大的气管病，以及15）胆囊炎。

因此，本发明的化合物还可用于治疗或防止哺乳动物（尤其是人）的病症。如侵蚀性胃炎、侵蚀性食道炎、腹泻、脑痉挛、早产、自发性流产、痛经、局部缺血、有毒剂引起损伤或引起的肝、胰腺的或心肌组织的坏死、因肝毒剂，如CCl₄及D-半乳糖胺引起的肝的实质性损伤、局部的肾衰退、肝损伤引起的疾病、胆汁盐引起的胰腺或胃的损伤、创伤或胁强引起的细胞损伤及甘油引起的肾衰退。该化合物还显示出细胞保护作用。

一种化合物的细胞保护作用在动物和人体中可通过注视肠胃粘膜对强刺激的有害效应的增强的抵抗力而观察到。这类有害效应比如是阿斯匹林或消炎痛产生的溃疡效应。除减轻非甾族抗炎药对肠胃道的这种效应外，动物研究还表明细胞保护化合物将防止因口服强酸强碱、乙醇、高渗的盐溶液等引起的胃损伤。

有两种实验可用来测量细胞保护作用，它们是（A）乙醇引起的损害试验及（B）消炎痛引起的溃疡试验，此二者均述于EP140，684中。

剂量范围

式Ⅰ化合物的预防或治疗剂量的大小，当然随要治疗的情况严重程度的特点及特定的式Ⅰ化合物及其给药途径而变化。它也随着各个病人的年龄、体重和应答性而变化。通常用于抗气喘抗过敏或抗发炎及除细胞保护外的一般用途的日剂量的范围是：每公斤哺乳动物体重约0.001mg-约100mg，0.01mg-约10mg/Kg较好，最好是0.1-1mg/Kg（一次给药或分次给药）。在另一方面，在某些情况下，所用的剂量可能需要超过这些限度。

对在采用静脉内给药时而用组合物，则抗气喘、抗发炎或抗过敏用途的适宜的剂量范围为：每天，每公斤体重约0.001mg-约25mg（较好是0.01mg-约1mg）式Ⅰ化合物，而用于细胞保护则为每天每公斤体重约0.1mg-约100mg（优选约1-约100mg，而更好是约1mg-约10mg）式Ⅰ的化合物。

在采用口服组合物给药的情况下，用于抗气喘、抗发炎或抗过敏用途的适宜的剂量范围为，比如每天每公斤体重约0.01mg-约100mg式Ⅰ化合物，更好是每公斤约0.1mg-约10mg，对于细胞保护的用量而言，则为每天每公斤体重0.1mg-约100mg（优选约1mg-约100mg，而更好为约10-约100mg）式Ⅰ的化合物。

对治疗眼病而言，可使用含在可接受的眼药配方中的0.001-1%（重量）的式Ⅰ化合物的溶液或悬浮液的眼药制剂。

欲作细胞保护剂使用的式Ⅰ化合物的精确用量将特别取决于它是否给药以愈合受损伤的细胞或有助于避免进一步的损伤，也取决于受损伤的细胞的特性（如，肠胃溃疡（见上文）、肾坏死），还取决于病原体的特性。使用式Ⅰ化合物在避免进一步损伤的用途的例子可以是式Ⅰ化合物与一种非甾族抗发炎药（这类药可能在其它的情况下引起这类损伤，如消炎痛）一起给药。对这类用途，在NSAID给药前最多30分钟，给药后30分钟内，给药式Ⅰ化合物。最好在NSAID之前或与之同时给药（比如，以复合药剂的形式）。

药用组合物

为向乳哺动物，尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物，可采用任何适宜的给药途径。比如，口服、直肠给药、局部施用、肠胃外、眼、肺、鼻等途径都可采用。药剂的形态包括片剂、锭剂、分散体、悬浮体、溶液、胶囊、乳剂、软膏、雾剂等。

本发明的药用组合物包含作为活性成分的式Ⅰ化合物或其盐，并且还可含药理上可接受的载体及任选的其它治疗成分。术语“药理上可接受的盐”指的是由药理上可接受的无毒碱或酸，（包括无机碱或酸和有机碱或酸）制备的盐。

虽然在任何给定的情况下最适宜的给药途径要取决于被治疗的状况的特点和严重程度，取决于活性成分的特性，但该组合物包括适于口服、直肠给药、局部施用、肠胃外给药（包括皮下的、肌肉的及静脉内的），眼的（适用于眼科的）、肺的（鼻或口吸入）或鼻给药的组合物。它们可以单位剂量的方式很方便地形成并可按药剂学领域中任何公知的方法制备。

为通过吸入给药，本发明的化合物以从密封包装或喷雾器所提供的雾剂喷射形式输给是方便的。该化合物还可以粉末状（该化合物可配制成粉末）输给，而且该粉末状组合物可借助吹粉的吸入器装置吸入。优选的吸入剂输给系统是计量剂量吸入（MDI）烟雾剂，它可以化合物Ⅰ在适宜的发射剂，如碳氟化物或碳氢化物中形成悬浮液或溶液的方式配制。

化合物Ⅰ的适于局部施用的配方包括经皮的仪器、雾剂、乳剂、软膏、洗液、扑粉等。

在特定的用途中式Ⅰ的化合物可作为紧密混合物中的活性成分可与药学上载体按常规的药学化合技术结合。按照给药所需的制剂形式，该载体可采取多种的形态，给药方式如口服或肠胃外给药（包括静脉内给药）。在制备口服药剂形式的该组合物时，任何的常用的药学介质都可采用，在口服液态制剂（如悬浮剂、酏剂、溶液的情况下）可采用水、二元醇、油类、醇类、调味剂、保存剂、着色剂等;或在口服固体制剂、如粉末、胶囊剂和片剂的情况下采用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体，而固态口服制剂优于口服液态制剂。由于其易于给药，片剂和胶囊剂成为优越的口服药剂单元形式，在此情况下，将用固态药用载体是显而易见的。如果愿意，片剂可用标准的水成的或非水成的方法涂复。

除上述的普通的药剂形式外，式Ⅰ化合物还可用控制释放的手段和/或输给装置给药，这些叙述在US.3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中，这些专利已参照结合入本文中。

适于口服给药的本发明的药用组合物可作为独立的单元，如囊剂，豆装胶囊或片剂存在，这些制剂每种都含予定量的活性成分，还可作为粉末或粒子或作为含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液，油包水的乳化液或水包油的液态乳化液的独立单元存在。这类组合物可用任何的制药学的方法制备，但这所有的方法都包括使该活性成分与构成一种或多种必要成分的载体相结合的步骤。通常，该组合物是通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体，或其二者均匀而紧密地混合，然后，如果需要，使产物形成所期望的外观而制成的。比如，片剂是通过与一种或多种任选的辅助成分压制成模制而制成的。通过在一适宜的机器中压制自由流动的活性组分如粉末或粒子，任选地与之混合的粘合剂、润滑剂、惰性烯释剂、表面活性剂或分散剂而制成压制片剂。通过在一适宜的机器中模制粉状的且用一种惰性液体稀释剂弄湿的混合物可制成模制片剂。每片含约2.5mg-500mg活性成分，及每豆装胶囊或囊含约2.5-约500mg活性成分是所期望的。

下面是式Ⅰ化合物的有代表性的药剂形式：

可注射的悬浮液（I.M） mg/ml

式Ⅰ化合物 10

甲基纤维素 5.0

吐温80 0.5

苄醇 9.0

氯苄烷铵 10

用于注射的水加至总体积为1ml

片剂 mg/片

式Ⅰ化合物 25

微晶纤维素 415

聚烯吡酮碘 14.0

预胶化淀粉 43.5

硬脂酸镁 2.5

500

胶囊 mg/胶囊

式Ⅰ化合物 25

乳糖粉 537.5

硬脂酸镁 1.5

600

雾剂每筒

式Ⅰ化合物 24mg

卵磷酯，NF液态浓缩物 1.2mg

三氯氟甲烷，NF 4.025mg

二氯二氟甲烷，NF 12.15mg

与其它药剂的结合物

除式Ⅰ化合物外，本发明的药用组合物还可含其它活性组分，如环氧合酶抑制剂，非甾族的抗炎药（NSAIDs），外周止痛剂，如苯酰吡酸钠：二氟苯水杨酸等。式Ⅰ化合物与第二活性组分的重量比是可变的，而且取决于每种组分的有效剂量。一般，每种成分的有效剂量都可采用。这样，如，当式Ⅰ化合物与NSAID结合时，式Ⅰ化合物与NSAID的重量比一般化约1000∶1-约1∶1000，更好是在约200∶1-约1∶200的范围内。式Ⅰ化合物与其它活性组分的结合物一般也在上述范围内，但在每种情况下，每种活性组分的有效剂量都应被采用。

NSAIDs可按特征分成以下五组：

（1）丙酸衍生物;

（2）乙酸衍生物;

（3）灭酸衍生物;

（4）噁噻酰胺及

（5）双苯基羧酸衍生物;

或它们的药学上可接受的盐。

可用的丙酸衍生物包括：烯氨苯丙酸、苯噁丙酸、氯环己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、咪洛芬、甲氧苯丙酸、噁丙嗪、吡而芬、双吡苯丙酸、噻丙吩、苯噻丙酸及硫噁洛芬。结构相近，具有镇痛及消炎性能的丙酸衍生物也打算包括在此组内。

这样，如本文所定义的“丙酸衍生物”是非麻醇的镇痛剂/非甾族的消炎药剂，它们具有游离的-CH（CH₃）COOH或-CH₂CH₂COOH基团（它们可任选地以药学上可接受的盐基团，如-CH（CH₃）COO^-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺的形式存在），这样基团直接地或通过一种羰基官能团接到一个环系上，最好是接到一种芳环系上。

可使用的乙酸衍生物包括：消炎痛，它最好是NSAID，醋炎痛、烯氯苯乙酸、氯环茚酸、双氯高灭酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、乙氧茚乙酸、异丁苯乙酸、氧

乙酸、oxpinac、苏灵大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、齐多美辛及苯酰吡酸钠。具有类似镇痛及消炎性能的结构相近的乙酸衍生物也打算包括在此组内。

这样，按本文定义的“乙酸衍生物”是非麻醉的/非甾族的消炎药剂，它们具有游离的-CH₂COOH基团（任选地它们也可以药学上可接受的盐基团，如-CH₂COO^-Na⁺的形式存在），它一般直接地与一环系相接，最好与一芳环或杂芳环系相接。

可使用的灭酸衍生物包括：氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、氮氟灭酸及邻甲氯灭酸。具有类似镇痛和消炎性能的结构相近灭酸衍生物也欲包括在此组内。

这样，本文所定义的“灭酸衍生物”是含有如下碱性结构的非麻醉镇痛的/非甾族消炎的药剂：

该结构可带有多种取代基，并且在其中游离的-COOH基团可是药学上可接受的盐基团的形式，如-COO-Na⁺。可用的双苯基羧酸酸衍生物包括：双氟尼酸、氟苯沙酸。具有类似的镇痛和消炎性能的结构类似于双苯基羧酸衍生物也欲被包括在此组中。

这样，本文定义的“双苯基羧酸衍生物”是有如下碱性结构的非麻醉镇痛/非甾族消炎药剂：

该结构可带有多种取代基，并且在其中，游离的-COOH基团可以是一种药学上可接受的盐基团的形式，如-COO^-Na⁺。

可用于本发明的噁噻酰胺（oxicams）包括：异噁噻酰胺、吡氧噻嗪、噻氧噻嗪及tenoxican。结构相近具有类似镇痛及消炎性能的噁噻酰胺亦欲包括在此组内。

这样，按本文定义的“噁噻酰胺”是一种具有以下通式的非麻醉/非甾族消炎的药剂：

其中的R是芳基或杂芳环系。

下列的NSATD也可用：

苯酰高灭酸钠、氨基苯丙酸、阿尼扎芬、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、苄吲酸赖氨酸盐、消炎灵、双苯硫胺、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、环丙喹酮、氯苄叉胺酯、苄氨硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin、detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、difenpyramine依莫法宗、苯乙氨茴酸、塞康苯胺、甲嘧啶唑、etersalate乙哚乙酸、依托非那酯，fanetizole mesylate.氯环苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氟胺烟酸、氟诺洛芬、氟丙喹酮、fopirtoline磷酸柳酯、furcloprofen葡炎痛、guaimesal丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、羟烟甲苯胺、异丙茚乙酸、异噁唑酰胺、lefetamine HCl，leflunomine氯苯甲咪唑、氯苯唑酸钙、苯噻唑氨酯、loxoprofen赖氨酸氯氨烟酸盐、甲氯灭酸钠、甲氯唑噁酮、nabumetone异丙吲吡酮、尼美舒剂、苯呋丙酸、吲噁酸、苯氧氮

唑、哌异噁唑柠檬酸酯、pimeprofen茚派硫酯、piproxen氯氟吡唑酸、pirfenidone丙谷炎痛马来酸盐、丙喹酮、pyridoxiprofen噻氧噻嗪、talmetacin氟烟酞酯、tenoxicam，thiazolinobutazone thielavin B羟哌苯噻酮HCl、氟磺咪唑、替美加定tolpadol色酰胺及ufenamate。

下列以公司编码（见，如Pharmaprojects）标明的NSAID也可用：480156s，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，Au8001，BPPC，BW540C，CHINOIN127，CN100，EB382，EL508，F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901（4-苯甲酰基-1-1，2-二氢化茚羧酸），TVX2706，V60257，VR2301及WY41770。

最后，可用的NSAID还包括水杨酸酯、特定的乙酰水杨酸及苯基保泰松及其药学上可接受的盐。

除消炎痛外，其它的适用的NSAID包括乙酰水杨酸、双氯高灭酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧苯丙酸、保泰松、吡氧噻嗪、苏灵大及甲苯酰吡酸。

含式Ⅰ化合物的药用组合物也可含白细胞三烯的生物合成抑制剂，它们如公开在EP138，481（1985，4，24），EP115，394（1984，8，8），EP136，893，（1985，4，10），及EP140，709（1985，5，8，）中，这些文献经引证已结合于本文中。

式Ⅰ的化合物也可与白细胞三烯拮抗物结合使用，这类拮抗物如公开在EP106，565（1984，4，25）及EP104，885（1984，4，4）中的那些，（该二文献经引证已结合于本文中）以及其它的在本领域公知的，如公开在EP申请Nos，56，172（1982，7，21）及61，800（1982.6.10）及OK专利说明书No.2，058，785（1981，4，15）中的那些，这些文献经引证已结合于本文中。

含式Ⅰ化合物的药用组合物还可含作为次要活性组分的前列腺素拮抗剂（如公开在1980，5，28的EP11，067中）或血栓烷拮抗剂（如公开在U.S4，237，160中）。它们还可含组氨酸脱羧酶抑制剂，如a-氟甲基组氨酸（述于US，4，325，961）。式Ⅰ化合物还可有益地与H₁或H₂-受体拮抗物，如acetamazole氨基双噻唑（公开在EP40，696（1981，12，2）中），苯海拉明甲腈咪呱、famotidine，framaming噻吡二胺、非那根、呋喃硝胺、丁苯哌丁醇、及类似的化合物，如那些公开在US4，283，408;4，362，736及4，394，508中的化合物。这些药用组合物还可含K⁺/H⁺腺苷三膦酸酶抑制剂如公开在US4，255，431中的omeprazole及类似物。式Ⅰ化合物还可与大多数细胞稳定剂，如1，3-双（2-羧基-色酮-5-基氧）-2-羟基丙烷，及相关的公开在英国专利说明书1，144，905及1，144，906中的化合物有效地结合。其它的有用的药用组合物含有与3-（2-氨基乙基）-5-吲哚酸抑制剂如二甲麦角新碱结合的式Ⅰ化合物，该3-（2-氨基乙基）5-吲哚酚抑制剂公开在Nature（Vol.316，pages 126-131.1985.）及类似文献中。每篇与此段相关的参考文献经引证已结合于本文中。

其它有益的药用组合物含与抗胆激素性的药剂，如溴代异丙托品、支气管扩大药剂。如β兴奋剂羟甲叔丁肾上腺素、异丙喘宁、叔丁喘宁酚丙喘宁等，及抗气喘药剂茶碱、胆茶碱、及enprofylline、钙拮抗剂、硝基吡啶、硫氮

酮、硝吡乙甲酯、戊脉安、硝基吡酯、felodipine等及皮质类甾醇、氢化可的松、甲强龙，倍他米松、地塞米松、倍氯美松等相结合的式Ⅰ化合物。

有代表性的化合物

表Ⅰ示出本发明的代表性的化合物。表Ⅱ是对表Ⅰ化合物的元素分析。

表Ⅰ

表Ⅰ（续）

合成方法

可按以下方法制备本发明的化合物。温度为摄氏温度。

方法A

用2当量的碱，如溶在适宜的溶剂（如THF）中的丁基锂，在-100℃，然后在-78℃处理溴代酸Ⅱ而产生Ⅲ，它与Ⅳ（见1989.5.31的EP318，093及1989.7.25的US4，851，409）反应而产生羟基酸Ⅴ。然后Ⅴ用如甲醇/HCl、CH₂N₂或MeI/K₂CO₃的条件酯化，再加入有机金属反应剂以产生二醇Ⅵ。Ⅵ的苯甲醇然后与硫醇Ⅸ反应而得到Ⅶ，该反应是通过（1）由在三乙胺存在时与甲磺酰氯反应而制备该氯化物，及（2）在有碱，如氢化钠或碳酸锶存在时用硫醇Ⅸ取代该氯化物而完成的。在Q¹是一种酯的情况下，用碱，如NaOH、LiOH或K₂CO₃水解（接着经酸化）而得到酸Ⅷ。Ⅶ和Ⅷ两者是结构Ⅰ的代表。

方法B

还原酮Ⅳ（用试剂如NaBH₄）成苄醇。这种苯甲醇在用四溴化碳/1，2-双（二苯膦基）乙烷的条件下再转化成苄基溴，再用三苯基膦处理而得到鏻盐Ⅹ，使用碱，如钾的六甲基二硅烷化物，形成膦内鎓盐Ⅹ、然后将其加到乳醇中。将用如（1）溶在EtoAc中的MnO₂及（2）MnO₂/HCN/MeOH使这样得到的苯甲醇氧化而产生酯Ⅺ。用Lewis酸将硫醇Ⅸ加到Ⅺ中得到硫醚Ⅻ，所说Lewis酸如AlCl₃或TiCl。Ⅻ与一种有机金属化合物，如锂或镁盐反应，在Q¹在这些条件下是稳定的情况下，得到叔醇ⅩⅢ，它是结构Ⅰ的代表物。

方法C

ⅩⅣ的乙酸烯醇酯是通过在一种酸存在时加热ⅩⅣ（溶化乙酸异丙基酯中）而得到的。臭氧分解这种烯醇酯则产出醛ⅩⅤ。由溴苯酚开始，对该醇的保护及添加反应剂，如丁基锂、锂或镁产生了有机金属的ⅩⅥ，接着它与ⅩⅤ反应得到羟基酸ⅩⅦ。ⅩⅦ与另外的有机金属化合物反应，当后用氯三甲基硅烷急冷。在甲硅烷基醚或吡啶鎓p-甲苯磺酸盐（当p为2-四氢吡喃基时）的存在情况下，采用试剂如氟化四丁基铵使该酚解脱保护。此酚在存有K₂CO₃时与一种2-（溴甲基）喹啉衍生物反应得到羟基酮ⅩⅧ。然后在存有一种碱，如三乙胺时，使该苯甲醇与甲磺酰氯反应。用Ⅸ的硫醇盐衍生物取代如此得到的甲磺酰化物而得到ⅩⅨ。最后，用一种反应剂，如NaBH₄对ⅩⅨ的进行有机金属反应或还原得到了醇ⅩⅩ。用此方法可加上两个不同的R基以得到仲的或不对称的叔醇。

方法D

用反应剂，如碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓使羧酸ⅩⅦ环化而得到此内脂。解除该酚的保护并偶联到该（溴甲基）喹啉衍生物上（如按方法C）而得到内脂ⅩⅪ。然后将一种有机金属反应剂加到ⅩⅪ而得出二醇ⅩⅫ。最后，按方法（用硫醇）取代该仲醇结果产生硫醚ⅩⅩ。

方法E

醛ⅩⅩⅢ、Ⅳ的一种衍生物与一种有机金属反应剂反应，然后用一种氧化剂，如活化的二氧化锰将如此得到的苯甲醇氧化成ⅩⅩⅣ。然后在存有一种碱，如二异丙基酰胺锂时使ⅩⅩⅣ与碘化物ⅩⅩⅤ反应而产生烷基化产物ⅩⅩⅥ。用氢硼化钠还原或添加一种有机金属反应剂结果得到羟基酯ⅩⅩⅦ，然后它作为内脂ⅩⅪ，按方法D处理而得到硫醚ⅩⅩⅧ。

方法F

用一种碱，如KH或NaH处理ⅩⅩⅨ而获得的酮ⅩⅩⅨ的烯醇盐，将它与二甲基碳酸盐反应得到酮酯ⅩⅩⅩ。用一种碱，如NaH使ⅩⅩⅩ烯醇化，然后用碘化物ⅩⅩⅪ、ⅩⅩⅤ的甲基酯处理。然后，用条件，如用溶化乙酸中的HCl加热使这样获得的此加合物脱去羧基而得到该酯ⅩⅩⅫ和相应的酸的混合物。用一种反应剂，如重氮甲烷使该混合物酯化产出ⅩⅩⅫ，随后按方法G所述方法将其转化成ⅩⅩⅩⅢ。

方法G

采用条件，如加热，MeI和K₂CO₃或与重氮甲烷反应使羟基酯ⅩⅦ酯化。用一种氧化剂，如吡啶鎓氯铬酸盐或活化的二氧化锰处理这种羟基酯而得到酮酯ⅩⅩⅩⅣ。

然后用手性氧杂氮硼硫酸钽钠（oxazaborolidine）在存有甲硼烷/THF配合物时使该酮还原。该酯与一种有机金属的反应，去除该酚的保护及与一种（溴甲基）喹啉衍生物按方法反应得到一种二醇ⅩⅩⅩⅥ，它是手性ⅩⅫ。在存有一种碱，如4-（二甲基氨基）吡啶时用四丁基氯二苯基硅烷保护此仲醇，保护该叔醇，如该2-四氢吡喃基醚及去除该甲硅烷基醚而得到ⅩⅩⅩⅦ。ⅩⅩⅩⅦ的手性中心可被逆转而得到ⅩⅩⅩⅧ，所用的条件，如（1）用三苯基膦、二乙基偶氮二羧酸酯及一种酸，如R-（-）α-甲氧苯基乙酸（手性酸改善此溶解性）处理，（2）用一种碱，如NaOH使如此得到的酯水解。形成甲磺酰基化物及用硫醇Ⅸ按方法C取代，接着通过采用如溶在甲醇中的吡啶鎓p-甲苯磺酸盐的条件使该2-四氢吡喃基醚水解得到硫醚ⅩⅩⅩⅨa和ⅩⅩⅩⅠⅩb。

方法H

用一种反应剂，如溶在四氢呋喃中的甲硼烷使苯乙酸还原成醇ⅩLⅠ。用1当量的Grignard试剂形成此醇盐，接着用镁处理得到ⅩLⅠ的二镁盐。将其加入一种酮或一种醛中而产生醇ⅩLⅡ。采用条件，如（1）用甲磺酰氯和三乙胺形成该甲磺酰基化物及（2）用溶化N，N-二甲基甲酰胺中的溴化钠取代该甲磺酰基化物，则形成溴化物ⅩLⅢ。按前述的方法形成ⅩLⅢ的二镁盐，然后将它加到酮Ⅳ中。随后使该ⅩLⅣ的加合物与硫醇Ⅸ按方法C反应而得到XLV。

方法I

用碘化物ⅩLⅥ处理酮酯ⅩⅩⅩ，然后按方法F脱去羧基。用反应剂，如NaBH₄还原该酮而产生醇ⅩLⅦ。通过与溶在甲苯中的一种有机金属化合物的反应，该腈ⅤLⅦ被转化为胺ⅩLⅧ。然后按方法C加入硫醇Ⅸ而得到ⅩLⅨ。一种碘化物与胺ⅩLⅨ的反应得到一种仲或叔胺L。ⅩLⅨ及L均为结构Ⅰ的代表物。

方法J

将溴化乙烯基镁或溴化烯丙基镁加到Ⅳ的醛衍生物中结果产生LⅠ。采用R.C.Laroch等人的步骤（Tetrahedron Letters，30 6629（1989））将该芳基卤化物LⅡ与该醛LⅠ偶联而得到LⅢ。当Q³是一种酯或醇时，采用方法G的步骤可将LⅢ转化为LⅣ或其异构体为Ⅰa的结构代表。还有，当Q³是Q¹时，按方法G用ⅩⅩⅩⅤ手性还原酮LⅢ，随后形成甲磺酰化物再用硫醇LⅤ取代而得到LⅥ，Ⅰb的结构代表。

在下面图解中：

确定生物活性实验

可采用下面的实验方法对式Ⅰ的化合物进行测试以确定其对哺乳动物白细胞三烯的拮抗药活性以及抑制白细胞三烯生物合成的能力。

本发明的化合物的白细胞三烯拮抗药性质采用下面的测定来评估。

在豚鼠肺膜、豚鼠气管和在已麻醉的豚鼠的体内试验对LTD₄受体结合研究

这三个试验的完整说明已由T.R.Jones等人在Can.J.Physiol Pharmacol.，67，17-28（1989）中给出。

采用下面的试验对式Ⅰ的化合物测试以确定其对哺乳动物白细胞三烯生物合成的抑制效能。

确定抑制5-脂氧合酶

5-脂氧合酶的活性是通过将[¹⁴C]-二十碳四烯酸转化成5-HETE和5，12-双HETE未测量的，转化是由10，000xg来自大鼠PMN白细胞的上层清液部分催化的，并采用做了略微改动的Riendeau和Leblanc步骤（Biochem，Biophys.Res.Commun.，141，534～540，（1986））。此培育混合物在0.2mL的最终体积中含有25mM Na⁺/K⁺磷酸盐缓冲剂（pH7.3），1mM ATP，0.5mM CaCl₂，0.5mM 2-巯基乙醇和一等分的酶制剂。在加入2mL溶于乙醇的[¹⁴C]二十碳四烯酸（25，000DPM）。而起动该反应以前通过将此酶与抑制剂在37℃下预培育2分钟以达到最终浓度为10mM。抑制剂是以在DMSO中的500倍浓缩液加入其中。在37℃下培育10分钟后，通过加入0.8mL的二乙醚/甲醇/1M柠檬酸（30∶4∶1）阻断此反应。试样以1，000xg离心分离5分钟，并将有机相使用二乙醚/石油醚/醋酸（50∶50∶1）作为溶剂，在BAker Si250F-pA或Whatman硅胶60A LKGF板上采用TLC（薄层色谱法）进行分析。在二十碳四碳烯酸、5-HETE和5，12-双HETE位置上的放射性迁移量是采用一种Berthold TLC分析仪LB2842确定的。5-脂氧合酶的活性是由经10分钟培育后二十碳四烯酸转化成5-HETE和5，12-双HETE的百分比来计算的。

人的多形核白细胞（PMN）白细胞LTB₄试验

A.制备人的PMN

人的血是用肘前静脉穿刺术取自那些在头7天内未服过药的自愿者。将此血立即加入到10%（体积/体积）的柠檬酸三钠（0.13M）或5%（体积/体积）的肝素钠（1000IU/mL）中。PMN通过葡聚糖沉降红细胞，接着通过Ficoll-Hypague（比重1.077）进行离心分离从抗凝血的血液中分离出来，关于这方面操作如Boyum所述。污染的红细胞是通过溶解，接着曝露于溶在三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH7.65）中的氯化铵（0.16M）下去除的，然后将此PMN重新以5×10⁵细胞/mL的量悬浮于含有Ca²⁺（1.4mM）和Mg²⁺（0.7mM），pH7.4的HEPE（15mM）-缓冲的Hanks平衡盐溶液中。生存性是采用锥虫蓝排除法评定的，其通常大于98%。

B.LTB₄的增殖和放射免疫测定

将PMN（0.5mL;2.5×10⁵细胞）放置于塑料试管中，并用指定浓度的试验化合物或载体（DMSO，最终浓度0.2%。）进行培育作为对照。LTB₄的合成是通过加入钙离子载体A23187（最后浓度10mM）或对照试样中的载体而起动的，接着在37℃下进行5分钟。然后该反应由加入冷甲醇（0.25mL）终止，且全部PMN反应混合物试样都移走以用于对LTB₄的放射免疫测定。

将在放射免疫缓冲液（RIA）（磷酸钾1mM;EPTA二钠0.1mM，硫汞撒0.025mM;明胶0.1%，pH7.3）或用RIA缓冲液稀释过的（1∶1）PMN反应混合物中的authenticLTB₄的已知浓度的试样（50mL）加到反应试管中。此后将[³H]-LTB₄（在100mL RIA缓冲液中有10nCi）和LTB₄-抗血清（100mL的处于RIA缓冲液中的以1∶3000稀释的）加入并使试管涡漩。通过在4℃下培育过夜使反应物达到平衡。为从游离LTB₄中分离出束缚的抗体，将数等分的活性炭试样（50mL）（在含有0.25%葡聚糖T-70的RIA缓冲液中的3%活性炭）加入其中，试管被涡漩，然后使其在离心前分离（1500xg;10分;4℃）在室温下静置10分钟。将含有被束缚抗体LTB₄的上层清液滗析到小瓶内，并加入水溶胶2（4mL）。放射性是采用液体闪烁能谱法定量分析的。能将一定量的甲醇带入放射免疫测定的初步的研究，对此结果无影响。此抗血清的特殊性和此方法的灵敏度已由Rokach等人²给予说明。在试验中产生的LTB₄和对照试样的量已计算。抑制剂量-应答曲线采用四参数算法绘制，并从这些曲线中可确定IC₅₀数值。

在下面试验中对式Ⅰ的化合物进行测定以确定它们用作白细胞三烯拮抗剂和白细胞三烯生物合成抑制剂时在体内的效能。

（1）Boyum，A.Scand.J.Clin.Lab.Invest.，

（21（Supp 97），77（1968）.

（2）Rokach，J.;Hayes，E.C.;Girard，Y.;Lombardo，

D.L.;Maycock，A.L.;Rosenthal，A.S.;Young，

R.N.;Zamboni，R.;Zweerink，H.J.Prostaglandins

Leukotrienes and Medicine，13，21（1984）.

气喘大鼠试验

大鼠是来自近交系的气喘大鼠。使用的雌性（190～250克）和雄性（260～400g）两种大鼠。

卵白蛋白（EA），（Ⅴ级，结晶化且冻干）是来源于Sigma Chemical Co.，St.Louis。氢氧化铝是来源于Regis Chemical Company，Chicago。马来酸氢盐二甲基麦角新碱由Sandoz Ltd.，Basel提供。

激惹和随后的呼吸记录在一个内部尺寸为10×6×4英寸的透明塑料盒中进行。盒的顶盖是可移动的;在使用时，盒子由四个夹钳固定地把持，而气密是由一个软橡胶垫圈保持。Devilbiss喷雾器（No.40）穿过小盒内的各端中心经过一密封插入，且盒的各端都有一出口。一个Fleisch NO.0000呼吸速度扫描器插入到盒子的一端并与一Grass容量压力传感器（PT5-A）相耦联，该传感器又通过适宜的耦合器联连到一贝克曼型R Dynograph上。在烟雾化此抗原时，出口端敞开，而呼吸速度扫描器是与该室断开。在记录呼吸图形时，此出口处关闭，且呼吸速度扫描器和该室相联接。为进行激惹，将2mL的3%的在盐水中的抗原液放入每个喷雾器中，且此气溶胶是用空气从一种小型Potter隔膜泵以10psi和8升/分的流量的操作条件下产生的。

大鼠是通过注射（皮下的）1mL的含于盐水中的1mg EA和200mg氢氧化铝的悬浮液而被致敏的。它们在致敏后的12或24天被采用。为排除应答的血清素组份，大鼠在气溶胶激惹之前用3.0mgm/Kg的马来酸氢盐对其进行静脉内预处理5分钟。大鼠然后暴露于3%EA的于盐水中的气溶胶中准确计1分钟，之后再将其呼吸情况进行记录30分钟。连续呼吸困难的持续时间由呼吸记录上测定。

化合物通常在激惹前1～4小时口服或激惹前2分钟静脉注射。它们既可溶解在盐水中或1%的甲基纤维素中，或者悬浮于1%的甲基纤维素中。注射的体积是1mL/Kg（静脉内的）或10mL/Kg（口服）。在口服处置之前，使大鼠饥饿一整夜。它们的活性是依据其缩短呼吸困难症状的时间的能力与用赋形剂处理过的对照组比较来确定的。通常，一种化合物是以一系列剂量评估的，且ED₅₀是确定的。这是支抑制症状50%的延续时间的剂量（mg/Kg）进行定义的。

经训练的有意识的松鼠猴的肺功能

此实验步骤包括将已训练的松鼠猴放置在处于气溶胶辐照室的托架中。用于对照目的，记录肺功能测量的呼吸参数长达约30分钟，以确立每只猴当天的正常参照值。对于口服投药，将化合物溶解或者悬浮在一种1%的甲基纤维素溶液里（甲基纤维素，65HG，400cps），以1mL体积/Kg体重的剂量服用。对于化合物的气溶胶投药，则使用一种De Vil biss超声波喷雾器。在用气溶胶剂量的白细胞三烯D₄（LTD₄）或蛔虫（Ascaris）抗原激惹这些猴之前，预处理时间在5分钟至4小时范围内变化。

随激惹后，每分钟的数据都由计算机计算成每个呼吸参数的对参照值的百分率变化，这些参数包括导气管阻力（R_L）的动力屈从（Cdyn）。每个测试化合物的结果都可在激惹后的60分钟的最小时间阶段内随之得到，然后将此结果与先前得到的该猴已记载的基本参照值相比较。此外，对每个猴由激惹后60分钟的全部数据（已记载的基本数据和测试数据）各自平均，并用来计算该测试化合物对LTD₄或蛔虫抗原应答的整个百分抑制。为统计分析目的，使用成对t-试验。（参考文献：McFarLane，C.S.等人.，Prostaglandirs，28，173-182（1984）和McFarLane，C.S.等人.，Agents Actions22，63-68（1987））。

防止变应性羊的诱发支气管缩小

A.基本原理：

使对特定的抗原（猪蛔虫）有已知的致敏性的变应性羊对急性的和滞后的支气管反应的吸入激惹作应答。此急剧的和滞后的支气管反应的时间跨度接近于在对气喘病人观察到的时间跨度，且二者应答的药理改变与在人上所观察到的这种改变相似。在这些羊身上的抗原作用可在粗导气管中大量观察到，且肺阻力或指定肺阻力的变化可方便地监测到。

B.方法：

准备动物：使用具有平均重量为35Kg（范围，18-50Kg）的成熟羊。所用的动物须满足两个条件：a）他们对1∶1，000或1∶10，000的猪蛔虫（Ascaris Suum）提取物的稀释液（Greer Diagnostics，Lenois，NC）有自然的皮肤反应。b）它们对用猪蛔虫进行的急性支气管缩小和滞后的支气管梗塞二者吸入激惹有予先反应（Abraham.W.M.，Delehunt，J.C.，Yerger，L.和Marchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44（1983））。

测量气管的功能：将未镇静卧位的羊头胸部固定地缚在一平推车中。用2%的利多卡因液局麻醉它的鼻道后，将一球形导管通过一鼻孔伸入到低位的食管中。然后用一软的光学纤维支气管镜作为导子通过其另一鼻孔将一套有气管内管的管子插入该动物体中。用食管的球形导管（充有1mL的空气）测算胸膜压，此球形导管的放置要命名得吸气随着明显可察觉出的心脏发生的振动产生一负压偏转。在此气管内的旁压是用一伸入并放置于鼻气管管子的端部的侧孔导管（内径，2.5mm）测试的。经肺压，即支气管压和胸膜压之间的压差用差分压力传感器（DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA）测定。压力传感器的导管系统的检测未发现达到9Hz频率的在压力和流速间的相飘移。为测量肺阻力（R_L），此鼻支气管管子的最大端连接一呼吸速度扫描器上（Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA）。流量和肺压的信号记录在一示波器上（Model DR-12;Electronics for Medicine，White Plains，NY），其连接到一PDP-11数字计算机（Digital equipment Corp.，Maynard，MA）上（用于在线测量来自经肺压的R_L值，由积分得到的呼吸体积以及流量）。分析10-15次呼吸以用于测定R_L值。胸气体积（Vtg）在一身体体积描记仪上测定以得到特定的肺阻力（SR_L＝R_L·Vtg）。

烟雾剂传输系统：猪蛔虫（Ascaris Suum）提取物（1∶20）的气溶胶是用一活动的医用喷雾器（Raindrop ，Puritan Bennett）产生的，它产生总的平均气动直径为6.2μM（几何标准偏差，2.1）的气溶胶，这一数值由一电子粒度分析仪（Model 3030;Thermal Systems，St.Paul，MN）确定的。此喷雾器的输出端直接导入一塑料t-管接头中，而它的一端接于鼻气导管管子，其另一端接到Harvard呼吸器的吸气端上。此气溶胶以定时涨落的每20分钟为500mL的体积量输送。结果，每只羊在安慰剂试验和药物试验中都接受了相同剂量的抗原。

实验记录：在先于抗原激惹之前得到SR_L的基础测量，又在激惹之前1小时，开始引入此待测化合物，重复测量SR_L，接着使羊接受猪蛔虫抗原的吸入激惹。SR_L测试值在抗原激惹后立刻测得，及在抗原激惹后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小时测得。安慰剂和药物试验相隔至少14天。在进一步的研究中，羊被投以大丸剂量的测试化合物，接着在蛔虫激惹前0.5至1小时和上述蛔虫激惹后8小时内引入此测试化合物。

统计分析：一个Kruskal-wallis单向ANOVA试验用来比较在对照物和给药治疗的动物中的对抗原的急剧快速应答以及最高滞后应答。

本发明还可通过参考下列实施例而进一步明确，但这些例子且是用于说明，并不意于限定。所有的温度都是摄氏温度。

实施例1

3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙酸钠

方法A

步骤1：3-（（7-氯代-2-喹啉基）甲氧基）苯甲醛

对处于600mL丙酮中的由7-氯-2-（溴代甲基）喹啉（50.5g，197mmol，EP233，763，实施例4，步骤1），3-羟基苯甲醛（22.9g，188mmol）和K₂CO₃（51.7g，375mmol）组成的悬浮液加热至回流经2小时，冷却后，加入200mL CH₂Cl₂于其中，并将此混合物以丙酮与CH₂Cl₂（为3∶1的比例）通过硅藻土过滤，对标题产物采用快速色谱法（用EtoAc，甲苯（5∶95），在硅石上）分离而纯化，则得到46.64g，83%的产物。（另一种可供选择方式为在乙醚、己烷（7∶1）中涮洗而提纯）。

¹H NMR（CD₃CDCD₃）：δ5.47（2H，s），7.40（1H，m），7.53-7.64（4H，m），7.78（1H，d），8.03（1H，d），8.05（1H，d），8.43（1H，d），10.00（1H，s）.

步骤2：3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯甲醇

将步骤1的醛（46.64g，156.6mmol）溶解在300mL的THF中，在0℃，将800mL的EtOH加入，接着加入NaBH₄（5.93g，157mmol）。然后将此混合物在r.t（室温下）搅拌1小时后倾入到-25%NH₄oAC aq（水）溶液中。将有机溶剂蒸发后用甲苯∶THF（1∶1的比例）萃取标题醇，用Na₂SO₄干燥再通过硅石过滤，则得到47.9克的标题化合物。

步骤3：2-（（3-（溴代甲基）苯氧基）甲基）-7-氯代喹啉

向CH₂Cl₂（750mL）中的步骤2的苄基醇（47.0g，157mmol）和CBr₄（60.08g，181mmol），在0℃下加入溶在CH₂Cl₂（350mL）中1，2-双（二苯基膦基）乙烷（DIPHOS，36.29g，91.9mmol）的溶液，将此得到的混合物在0℃下搅拌43分钟，又在r.t下搅拌30分钟。然后将乙醚加入其中，对此混合物透过二氧化硅填塞物过滤，并用EtoAc∶甲苯为20∶80之比的洗液冲洗此二氧化硅，则得到40.35g（70%）的纯标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ4.62（2H，s），5.40（2H，s），7.04（1H，d），7.08（1H，d），7.21（1H，s），7.30（1H，t），7.60（1H，dd），7.76（1H，d），8.02（1H，d），8.05（1H，s），8.42（1H，d）.

步骤4：溴化（（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基甲基）三苯基鏻

将步骤3的溴化物（26.45g，72.9mmol）和三苯基膦（28.7g，109mmol）在CH₃CN（250mL）中共同加热主回流经7小时。在室温下将乙醚加入，并分离出在研制剂上结晶的一种油，将此固体过滤并用乙醚涮洗20小时则得到44.87g（98%）的标题鏻盐。

¹H NMR（CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃）：δ5.15（2H，s），5.23（2H，d），6.69（1H，d），6.77（1H，s），7.02（1H，d），7.19（1H，dd），7.56（1H，d），7.62-7.80（13H，m），7.85-7.95（3H，m），8.04（1H，s），8.08（1H，d），8.48（1H，d）.

步骤5：2-（3-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-2-丙烯基）苯甲醇

在10℃下，将0.65M KHMDS（硅杂叠氮化钾potassium hexamethydisilazide）溶在甲苯（21mL，13.65mmol）中的溶液滴加到有步骤4的鏻盐（8.457g，13.53mmol）的THF（70mL）的悬浮液中，对此混合物在0℃下搅拌30分钟。在-78℃下，将1H-3-羟基-3，4-二氢苯并（c）吡喃（1.141g，7.60mmol）在THF（14mL）中的溶液缓缓地加入。使此混合物温热至r.t，再进行搅拌3小时。25%NH₄OAc水溶液加入后，产物用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥，并在硅石上用快速色谱法（使用EtOA与甲苯（比例为10∶90和15∶85）洗脱）分离而纯化。则得到顺式-反式混合物形式的标题化合物（2.84g，90%），这种物质用于下一步骤中。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ3.60（2H，d），4.55和4.72（2H，s），5.37（2H，s），5.75和6.35-6.57（2H，m），6.91（1H，d），6.99（1H，d），7.12-7.30（5H，m），7.43（1H，m），7.60（1H，d），7.73（1H，d），8.00（2H，m），8.40（1H，d）.

步骤6：2-（3-（3-（（7-氯代-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-2-丙烯基苯甲醛

向溶有步骤5的苯基醇（2.899g，6.20mmol）的EtOAc溶液中（120mL）分批添加活化的MnO₂（10.15g，114mmol），然后以TLC（薄层色谱法）（EtOAc∶甲苯＝7.5∶92.5）进行此反应。当此反应完成时（接近2小时），混合物透过二氧化硅过滤出，浓缩，并通过在二氧化硅上的，使用EtOAc和甲苯（比例为2.5∶97.5）洗脱的快速色层法进行提纯。得为2.18g，85%的标题产物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ4.00（2H，d），5.35（2H，s），5.72和6.30-6.60（2H，m，顺式-反式混合物），6.90-8.10（12H，m），8.39（1H，d），10.33（1H，s）.

步骤7：2-（3-（3-（（7-氯代-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-2-丙烯基）苯甲酸甲酯

向溶在1.5LMeOH∶THF为2∶1中的步骤6的醛溶液（17.26g，41.7mmol）的中加入NaCN（20g，408mmol），AcOH（5.7mL，98.9mmol）和活化MnO₂（90g，1.01mol），接着搅拌此混合物16小时。然后将无机固体过滤去除，并用EtOAc洗涤。在此已化合的有机相中加入25%的NH₄OAc水溶液（1.7L）。将此两相分离，含水层用EtOAc再萃取。有机相用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过在硅石上的，用甲苯和EtOAc与甲苯混合物（比例为2.5∶97.5）洗脱的对残留物进行快速色层分离得到15.63g（84%）的标题酯。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ3.70和3.82-3.95（5H，m，顺式-反式混合物），5.38（2H，2s），5.70和6.47（2H，2m），6.87-8.05（12H，m），8.38（1H，2d）.

步骤8：3-（（1-（3-（（7-氯代-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（甲氧羰基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙酸

在-10℃，将AlCl₃（2.437g，18.3mmol）加入到由步骤7的苯乙烯（1.013g，2.28mmol）和3-巯基-2-甲基丙酸（356mg，2.96mmol）在25mL的CH₂Cl₂中所形成的溶液中，其中3-巯基甲基丙酸来源于按实例7，步骤4的水解3-巯基-2-甲基丙酸乙酯（例1，方法B，步骤6），或可选择来源于NaOH水解3-（乙酰基硫代）-2-甲基丙酸乙酯。将此混合物在暗处搅拌2小时，然后将冷的NH₄OAc、EtOAc和THF水溶液加入其中，并对混合物搅拌至油完全溶解，产物用EtOAc和THF混液（1∶1）提取，并用Na₂SO₄干燥后浓缩，此酸的钠盐是用500μL的10N NaOH在EtOH中形成。这种物质在一种Amberlite离子交换树脂XAD-8上提纯，其中用水洗脱分离出3-巯基-2-甲基-丙酸钠，而用甲醇洗提则提供出不纯钠盐形式的标题酸。将此化合物溶解在饱合的NH₄Cl溶液中，用EtOAc和THF混液（1∶1）萃取，并用Na₂SO₄干燥，采用在二氧化硅柱上的快速色层法用丙酮∶甲苯∶丙酸之比为5∶95∶1的混液洗脱而纯化，则得到766mg（60%）的标题酸。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.12（3H，2d，非对映体混合物），2.12（2H，td），2.30-3.08（5H，m），3.84（3H，s），3.95（1H，dd），5.45（2H，s），7.01（2H，m），7.16-7.36（4H，m），7.45（1H，dd），7.60（1H，d），7.78（1H，d），7.83（1H，d），8.00（1H，d），8.05（1H，s），8.42（1H，d）.

步骤9：3-（（1-（3-（（7-氯代-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙烯酸

在0℃下向溶于10mL的THF中的步骤8的酯（626mg，1.11mmol）中，缓慢添加1.5M MeMgBr（4.0mL，6.0mmol），此混合物在0℃下搅拌2小时后又在r.t下搅拌2小时。在0℃下，将饱和的NH₄Cl水溶液加入其中，产物用EtoAc提取，用Na₂SO₄干燥，并用在硅胶上的用丙酮∶甲苯∶AcOH为5∶95∶1和7.5∶92.5∶1的混液洗脱的快速色层分离纯化。纯的标题化合物是使用丙酮∶甲苯∶AcOH为5∶95∶1的混液洗脱的，在μ Porasil柱（直径：12mm;流量8.9mL/分）进行的HPLC（高效液体色层分离）而得到的。结果得到246mg，39%的标题酸。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.10（3H，2d，非对映体混合物）1.54（6H，s），2.16（2H，m），2.36（1H m），2.46-2.87（3H，m），3.12（1H m），4.00（1H，dd），5.42（2H，s），6.95-7.34（7H，m），7.40（1H，m），7.60（1H，dd），7.77（1H，d），8.01（1H，d），8.06（1H，s），8.43（1H，d）.

步骤10

向10mL的含有步骤9的酸（243mg，431μmol）的EtOH中加入1.0N NaOH（430μl）。将溶剂蒸发，产物冷冻干燥则得到250mg的为一种浅黄色固体的标题化合物。

对C₃₂H₃₃ClNO₄SNa·H₂O的分析计算值：

C，63.61;H，5.84;N，2.32.

实测值：

C，63.40;H，5.62;N，2.37。

方法B

步骤1：3，4-二氢-1-乙酸荼酯

将含有α-四氢荼酮（200mL，1.5mol）和浓H₂SO₄（4mL）的乙酸异丙烯酯（1.0L，9.08mol）的混合物加热至回流并过夜。将其冷却至室温，用通过沸石、NaHCO₃和硅石的混合物（接近1∶1∶0.2）过滤，用EtOAc洗脱，后浓缩，则制得317.1克的粗的标题产物;沸点：90℃/0.5mmHg。

¹H NMR（CDCl₃）：δ2.30（3H，s），2.44（2H，td），2.87（2H，t），5.70（1H，t），7.10（1H，m），7.13-7.20（3H，m）。

步骤2：2-（3-氧代丙基）苯甲酸

在-50℃下将200mL的MeOH加入到含有步骤1的烯醇醋酸酯（214g，大约1.04mol）的800mL的丙酮中。在-78℃下，臭O₃鼓入该溶液达7小时（或者直到过量的O₃产生一种绿色）。此过量的臭氧由N₂气流吹走，然后在-78℃下将1L含有三苯基膦（327g，1.25mol）的丙酮溶液缓慢地加入。将温度用30分钟的时间缓慢地提高至-10℃。将1NHCl（700mL）缓慢地加入，再将此混合物在3℃下搅拌16小时。有机溶剂被蒸发除去，加入500mL的EtOAc，接着用过量的NaHCO₃（大约270g）碱化此混合物。该水相用EtOAc（2×1L）洗涤，而此有机层用1L饱和NaHCO₃通过搅拌2小时以上再萃取。然后对此化合的含水萃取物用浓HCl酸化，再用EtOAc萃取。将此提取物用Na₂SO₄干燥，溶剂蒸去，而醋酸同甲苯一同蒸发，则得到13.96克的标题化合物（对于步骤1和2为75%），这是一种白色固体。

¹H NMR（CDCl₃）：δ2.88（2H，t），3.36（2H，t），7.35（2H，dd），7.53（1H，dd），8.11（1H，d），9.86（1H，s）.

步骤3：2-（3-羟基-3-（3-（2-四氢吡喃基氧）苯基）丙基）苯甲酸

在-10℃下将50mL含有步骤2的醛（5.045g，28.3mmol）的THF溶液滴加到含有0.57M的3-（2-四氢吡喃基氧）苯基镁溴化物的THF（120mL，68.4mmol，用THF中的2-（3-溴代苯氧基）四氢吡喃和Mg制备，并过滤除去过量的Mg而制得）中，将此混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将25%的NH₄OAc水溶液加入，此标题产物用EtOAc提取，用Na₂SO₄干燥，以在硅石上的，用丙酮∶甲苯∶AcOH为5∶95∶1和15∶85∶1的洗液的快速色层分离法纯化。产出：9.74g，97%的标题产物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.54-1.78（3H，m），1.78-2.20（5H，m），2.97-3.14（2H，m），3.62（1H，m），3.93（1H，ddd），4.74（1H，t），5.47（1H，dt），6.92-7.03（2H，m），7.08（1H，brs），7.20-7.33（3H，m），7.46（1H，dd），7.98（1H，m）.

步骤4：3-（3-（2-乙酰苯基）-1-羟丙基）苯酚

在0℃下，将1.5M MeLi（7.5mL，11.25mmol）滴加到30mL含有步骤3的羟基酸（943g，2.65mmol）的THF溶液中，并将此混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将新蒸馏出的TMSCl（氯代三甲基硅氧烷，2.8mL，22.1mmol）加入其中，对此混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下将50mL的2N HCl加入，并对此溶液在r.t下搅拌1.5小时，用EtOAc萃取标题产物，用Na₂SO₄干燥，并用快速色层分离法（硅石、用丙酮和甲苯（比例为10∶90和15∶85）混合洗液）进行纯化。产出436mg，61%的标题）产物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.94（2H，td），2.56（3H，s），2.97（2H，m），4.26（1H，d，OH），4.56（1H，br t），6.68（1H，br d），6.82（1H，d），6.88（1H，br s），7.12（1H，dd），7.30（1H，dd），7.32（1H，d），7.43（1H，dd），7.75（1H，d），8.21（1H，s，OH）.

步骤5：3-（2-乙酰苯基）-1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）丙醇

将含在60mL的丙酮中的由步骤4的苯酚（3.322g，12.3mmol），K₂CO₃（4.08g，29.5mmol）和2-（溴代甲基）-7-氯代喹啉（3.771g，14.7mmol）组成的混合液加热至回流经8小时。将CD₂Cl₂（100mL）加入其中，此混合液用EtOAc经硅石过滤。用EtOAc和甲苯的混液（比例为15∶85和20∶80）在硅石上的快速色层法分离残留物，则得到5.145g（94%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ2.02（2H，td），2.61（3H，s），2.94（2H，m），3.27（1H，d，OH），4.65（1H，td），5.36（2H，s），6.88（1H，dd），6.96（1H，d），7.08（1H，s），7.20-7.32（3H，m），7.42（1H，dd），7.48（1H，d），7.64-7.78（3H，m），8.07（1H，s），8.15（1H，d）.

步骤6：乙基3-巯基-2-甲基丙酸酯

在-20℃下，将3N NaOH（150mL，450mmol）滴加到700mL含有乙基3-（乙酰硫）-2-甲基丙酸酯（66.47g，349mmol，按例10，步骤1由甲基丙烯酸乙酯得到）的MeOH中，并将此混合物在该温度下搅拌30分钟。然后将25%的NH₄oAc水溶液加入其中，用EtOAc提取标题硫醇，经用Na₂SO₄干燥，浓缩并蒸馏后，则得到42.52g（82%）的油状的标题化合物;沸点96～98℃/15mmHg。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.21-1.36（6H，m），1.50（1H，t，SH），2.66（2H，m），2.81（1H，m），4.19（2H，q）.

步骤7：乙基3-（（3-（2-乙酰苯基）-1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙酸酯

在-40℃下将Et₃N（三乙胺）（1.60mL，11.5mmol）和甲磺酰氯（750μL，9.69mmol）加入到含有步骤5的醇（3.296g，7.39mmol）的74mL CH₂Cl₂的溶液中，对此混合物在-40℃下搅拌1小时，又在-0℃下搅拌45分钟。饱和NaHCO₃水溶液随后加入，用CH₂Cl₂提取甲磺酰化物，用Na₂SO₄干燥后浓缩。向置于150mL的无水CH₃CN中的这种甲磺酰化物中加入乙基3-巯基-2-甲基丙酸酯（2.20mL，接近15mmol）和Cs₂CO₃（7.57g，23.2mmol），接着在N₂气流下对此混合物搅拌2小时。然后加入25%的NH₄OAc水溶液，并用EtOAc萃取标题产物，用Na₂SO₄干燥，用快速色层法（硅石，EtOAc∶甲苯为2.5∶97.5和5∶95）分离而纯化，则得到3.881g，91%。的标题产物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.13（3H，2d，非对映体混合物），1.23（3H，2t），2.09（2H，td），2.30（1H，dd），2.40-2.78（6H，m），2.90（1H，m），3.81（1H，2t），4.11（2H，2q），5.38（2H，s），6.90（1H，br d），6.95（1H，d），7.07（1H，brd），7.14（1H，d），7.20-7.30（2H，m），7.37（1H，dd），7.50（1H，dd），7.66（1H，d），7.73（1H，d），7.76（1H，d），8.09（1H，s）8.18（1H，d）.

步骤8：3-（（3-2-乙酰苯基）-1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙酸

将含有步骤7的酯（3.844g，6.67mmol）和1.0N NaOH（13mL）的55mL由MeOH∶THF为3∶2溶液的形成的混合物在r.t下搅拌24小时。然后加入25%的NH₄OAc水溶液，用AcOH对此混合物进行酸化。用EOAc萃取此标题酸，用Na₂SO₄干燥后，用快速色层法（硅石，丙酮∶甲苯∶AcOH为5∶95∶的洗液）分离纯化，则得到3.491g，95%的标题酸。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.16（3H，2d，非对映体混合物），2.08（2H，td），2.38（1H，m），2.57-2.78（6H，m），2.91（1H，m），3.83（1H，2t），5.38（2H，s），6.88（1H，d），6.94（1H，d），7.07（1H，brs），7.12-7.30（3H，m），7.35（1H，dd），7.49（1H，d），7.65（1H，d），7.70（1H，d），7.75（1H，d），8.10（1H，s），8.18（1H，d）.

步骤9

于-10℃向充分搅拌的溶解于100mL的无水甲苯中的步骤8的甲酮（2.955g，5.39mmol）溶液滴加1.5M MeMgBr（9.0mL，13.5mmol），此悬浮液在0℃下搅拌30分钟。然后加入饱和的NH₄Cl水溶液，产物用EtoAc萃取，用Na₂SO₄干燥后，用快速色层法（在硅石上丙酮∶甲苯∶AcOH为4∶96∶1的洗液）分离而纯化。将此个纯酸溶解于乙醚中，在0℃下加入重氮甲烷。当反应完毕时，加入AcOH，接着加入25%的NH₄oAc水溶液。用EtOAc萃取此酯，用5%NaHCO₃水溶液洗涤并用Na₂SO₄干燥，之后用快速色层法（硅石上，纯化二次：第一次用EtoAc∶己烷为20∶80的洗液，然后用EtoAc∶甲苯7.5∶92.5洗液）提纯。此纯酯用NaOH按步骤8水解，钠盐按方法A，步骤10形成。

实施例2

3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-环戊基）苯基）丙基）硫代）丙酸钠

步骤1：2-（3-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基）-3-羟丙基）苯甲酸

使用实施例1、方法B、步骤3的程序，但用3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基镁溴化物代替3-（2-四氢吡喃基氧）苯基镁溴化物，则制得标题化合物。产得：90%。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.09（9H，s），1.83（2H，td），2.97（2H，m），4.49（1H，dd），6.63（1H，br d），6.86（1H，br s），6.90（1H，d），7.05（1H，dd），7.24（1H，d），7.32（1H，dd），7.35-7.53（7H，m），7.73-7.78（4H，m），7.94（1H，d）.

步骤2：4，5-二氢-3-（3-二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基-2-苯并氧杂环庚烷基-1（3H）-酮

于0℃，向含有步骤1的羟酸（25.58g，50.09mmol）和Et₃N（22mL，158mmol）的250mL的CH₂Cl₂、CH₃CN（4∶1）的液体加入2-氯-1-甲基-吡啶鎓的溴化物（磨细的、20.35g，79.7mmol），接着将得到的混合物在0℃下搅拌2.5小时。然后加入25%的NH₄OAc水溶液，用EtOAc萃取标题内酯，将其用Na₂SO₄干燥后，采用快速色层法（硅石上，用EtOAc，己烷（10∶90和15∶85）的洗脱）分离纯化而得到23.00g，93%的标题产物。

步骤3：4，5-二氢-3-（3-羟苯基）-2-苯并氧杂环庚烷基-1（3H）-酮

在0℃下，将1.0M Bu₄NF（氟化四丁基铵，60mL）加入到含有步骤2的内酯（23.00g，46.7mmol）和AcOH（7.0mL，120mmol）的250mL无水THF的溶液中，将此混合物在0℃下搅拌2小时。然后加入25%的NH₄oAc水溶液，用EtoAc萃取此标题苯酚，用Na₂SO₄干燥，并使用快速色层法（硅石，用EtoAc∶甲苯为10∶90和15∶85的洗脱）分离使之纯化，得到11.45g，96%的标题产物。

步骤4：3-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-4，5-二氢-2-benzoxepin-1（3H）-酮

使用例1、方法B、步骤5的程序，则步骤3的产物转变成此标题化合物。产得：90%。

¹H NMR（CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃）：δ2.16-2.45（2H，m），2.86-3.10（2H，m），5.11（1H，dd），5.38（2H，s），7.01-7.12（2H，m），7.24（1H，br s），7.30（1H，dd），7.39-7.50（2H，m），7.57-7.70（3H，m），7.74（1H，d），8.04（1H，s），8.07（1H，d），8.47（1H，d）.

步骤5：1-（2-（3-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-羟丙基）苯基）环戊醇

在r.t下向含有步骤4的内酯（1.004g，2.335mmol）的5mL的无水THF中滴加入悬浮在THF（J.Org.Chem.，45，1828（1980）;5.3mL，3.7mmol）中的0.70M 1，4-二（溴代镁）丁烷的悬浮液，将此混合物搅拌30分钟后，在0℃下用冷NH₄OAc的25%水溶液将其急冷，用EtOAc萃取此标题环戊醇，用Na₂SO₄干燥，采用快速色层法（硅石上，用EtOAc，甲苯为（15∶85和20∶80）的洗脱）进行分离而提纯。得到1.006g，88%的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.65-1.82（2H，m），1.82-2.30（9H，m，包括OH），2.95-3.20（3H，m，包括OH），4.63（1H，dd），5.34（2H，s），6.88（1H，d），6.95（1H，d），7.06（1H，br s），7.10-7.30（4H，m），7.38（1H，d），7.50（1H，d），7.67（1H，d），7.76（1H，d），8.06（1H，br s），8.14（1H，d）.

步骤6：

采用例1、方法B、步骤7的程序，但步骤5的苄醇由3-巯基丙酸甲酯代替，产率为50%。然后该酯用例1，方法B、步骤8的程序进行水解，按例1、方法A、步骤10形成此钠盐。

对C₃₃H₃₃ClNO₄SNa·1.5H₂O的分析计的值为：

C，63.40;H，5.80;N，2.24

实测值：C，63.44;H，5.74;N，2.21

实施例3

3-（（3-（4-氯-2-（2-羟基-2-丙基）苯基）-1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）丙基）硫代）丙酸钠

使用实施例1，方法B、步骤1的程序将2，7-氯代四氢荼酮（Can.Pat.No.974，997）转换成5-氯-2-（3-氧丙基）苯甲酸。用例2的步骤，但用1，4-二（溴代镁）丁烷和THF（作为溶剂）替代了MeMgCl和步骤5中的甲苯，则由5-氯-2-（3-氧丙基）苯甲酸得到此标题化合物。

对C₃₁H₃₀Cl₂NO₄SNa·0.5H₂O的分析计算值为：

C，60.49;H，5.08;N，2.28;S，5.21;Na，3.73

实测值：C，60.46;H，4.88;N，2.24;S，5.37;Na，3.69

实施例5

N-乙酰基-2-（R）-氨基-3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）丙酸钠

步骤1：2-（3-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-羟丙基）-α，α-二甲基苯甲醇

用实施例2，步骤1-5的方法，但用1，4-二（溴代镁）丁烷和THF（作为溶剂）替代了步骤5中的MeMgCl和甲苯，则制得此标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.67（6H，d），2.07（2H，td），2.39（1H，s，OH），3.00-3.25（3H，m，含有OH），4.65（1H，br t），5.35（2H，s），6.89（1H，dd），6.96（1H，d），7.06（1H，s），7.12-7.29（4H，m），7.47（1H，d），7.50（1H，dd），7.68（1H，d），7.75（1H，d），8.06（1H，s），8.15（1H，d）.

步骤2

使用实施例1、方法B、步骤7的程序制备步骤1的二醇的甲磺酰化物（729mg，1.58mmol）。在0℃下向溶于15mL的无水DMF中的这种粗甲磺酰化物和N-乙酰基-L-半胱氨酸（546mg，3.35mmol）的溶液加入溶于油（530mg，13.3mmol）的60%的NaH，将此混合物在r.t下搅拌2小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，用AcOH酸化此溶液，再用EtOA与THF之比为1∶1的混液萃取，此有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发。在对此残留物用快速色层法（硅石上用MeOH，CH₂Cl₂，AcOH（2.5∶97.5∶1，3.7∶96.3∶1和7.5∶92.5∶1）洗脱）进行分离。则先制得N-乙酰基-2-（R）-氨基-3-（（1-（3-（（-7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-丙烯基）苯基）丙基）硫代）丙酸，然后得到该标题酸，后者的480mg，50%的钠盐是采用例1、方法B、步骤10的方法形成的。

对C₃₃H₃₄ClN₂O₅SNa·H₂O的分析计算值为：

C，61.25;H，5.61;N，4.33

计算值：C，61.14;H，5.24;N，4.27

实施例6

3-（（1-（R）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（S）-甲基丙酸钠

步骤1：2-（3-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅氧烷基）苯基）-3-羟丙基）苯甲酸甲酯

向含有实施例2，步骤1的产物（95g，0.187mol）的丙酮（1L）中加入K₂CO₃（55g，0.374mol）和MeI（128mL，1.31mol）。回流1.5小时后，将此反应混合物冷却至室温。然后将EtOAc（1L）加入到此反应混合物中，过滤去除K₂CO₃。将滤液蒸发至干，则得到93g（98%）的标题酯。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.08（9H，s），1.76（2H，m），2.86（2H，m），3.80（3H，s），4.20（1H，d），4.50（1H，m），6.66（1H，d），6.91（2H，m），7.05（1H，t），7.25（1H，t），7.30（1H，t），7.35-7.53（6H，m），7.75（5H，m），7.83（1H，d）.

步骤2：2-（3-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基）-3-氧丙基）苯甲酸甲酯

在10℃将溶于CH₂Cl₂（300mL）中的步骤1的醇（93g，0.179mol）加入到由4A分子筛（94g，研压的）和PCC（氯铬酸吡啶鎓，69g，0.321mol）混在CH₂Cl₂（1L）中所形成的混合物中，然后将此混合物热至20℃长达2小时，接着将乙醚（1L）导入其中。通过二氧化硅过滤此混合物，并用乙醚和1∶1的EtOAc和己烷和混液（1L）洗涤之。蒸发此滤液，在硅石上快速色层分离（10%EtOAc∶己烷）此粗混合物，则得到81g，87%的此标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.16（9H，s），3.12（2H，m），3.23（2H，m），3.86（3H，s），7.08（1H，m），7.28（1H，t），7.38-7.45（7H，m），7.55（1H，t），7.80（7H，m），7.95（1H，d）.

步骤3：2-（3-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基）-3-（R）-羟基-丙基）苯甲酸甲酯

在-20℃F，将（S）-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并（1，2-C）（1，3，2）oxazaborole（J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553（1987），3.82g，0.014mol）加入到溶于THF（556mL）中的步骤2的酮的溶液中。又将1.0MBH₃·THF（111mL）在10分钟内缓慢地加入到此混合物中。15分钟后，用2M HCl（250mL）使此反应物急冷。经用EtOAc萃取后，先用25%NH₄OAc水溶液，后用饱和的NaCl溶液洗涤此有机相。将溶剂在减压下除去，则得到一种油，用快速色层分离法（20%EtOAc溶于己烷）纯化该油，则得到70g（95%）的标题化合物。

[α]²² _D+10°（C1.4，THF）

步骤4：α，α-二甲基-2-（3-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基）-3-（R）-羟丙基）苯甲醇

在0℃下，将3.0M MeMgCl（90mL，270mmol）缓慢地加入到溶于350mL甲苯中的2-（3-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基）-3-（R）-羟丙基）苯甲酸甲酯（步骤3，32.0g，61mmol）的溶液中，对此混合物在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟，在0℃下，将25%NH₄OAc水溶液加入其中，产物用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥，然后用快速色层法（在硅石上，用EtOAc，甲苯（比为5∶95和10∶90）洗脱）分离而纯化，则先得到烯醇化合物3-（2-乙酰苯基）-1-（3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）苯基）-1-（R）-丙醇，然后得到20.48g，64%的标题的叔醇。

（可使用相同的方法，使烯醇化产物再进行Grignard反应，则得到更多的标题化合物）。

步骤5：2-（3-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（R）-羟丙基）-α，α-二甲基苯甲醇

使用例2，步骤3的方法，将步骤4的甲硅烷基醚水解成酚（[α]_D+20.6°（C1.85，THF））。采用例1、方法B、步骤5的程序将此酚转变成87%，[α]_D+10.7°（C2.02，THF）。的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.65（6H，d），2.07（2H，td），2.44（1H，s，OH），3.00-3.26（3H，m，1 OH），4.64（1H，t），5.34（2H，s），6.88（1H，dd），6.95（1H，d），7.06（1H，s），7.10-7.30（4H，m），7.46（1H，d），7.50（1H，d），7.67（1H，d），7.76（1H，d），8.06（1H，s），8.15（1H，d）.

步骤6：2-（3-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（R）-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）丙基）-α，α-二甲基苯甲醇

对混于260mL CH₂Cl₂中的步骤5的二醇（24.37g，52.75mmol），Et₃N（22.0mL，158mmol）、4-（二甲氨基）吡啶（10.96g，89.7mmol）和叔丁基氯代二苯基硅烷（28.0mL，108mmol）的混合物在r.t下搅拌18小时，接着回流4小时。在0℃下，将25%水溶液NH₄Ac加入其中，并进行相分离。水相用EtoAc萃取，而将化合物有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩之。对残留物使用快速色层法（在硅石上，用EtAc和甲苯（比例为2.5∶97.5和5∶95洗脱）进行分离而纯化，则得到28.92g（79%）的标题甲硅烷基醚。[α]_D+26.5°（C1.91，THF）。

步骤7：7-氯-2-（（3-（3-（2-（2-（2-四氢吡喃基氧基）-2-丙基）苯基）-1-（R）-二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）丙基）苯氧基）甲基）喹啉

将步骤6中叔醇（28.88g，41.23mmol）、二氢吡喃（12.5mL，137mmol）和三苯基膦溴化氢（725mg，2.11mmol）一同混合于200mL的CH₂Cl₂中，然后搅拌2天。然后将溶剂蒸发，使用快速色层法（在硅石上，用EtoAc和甲苯（比例为1.5∶98.5和2.5∶97.5）洗脱）分离而纯化此标题化合物，则得到29.90g，92%的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.05（9H，s），1.25-1.46（9H，m），1.55-1.77（3H，m），1.95（2H，td），2.32-2.62（1H，m），2.94-3.22（1H，m），3.30（1H，m），3.86（1H，m），4.23（1H，t），4.78（1H，t），5.34（2H，s），6.80-6.90（2H，m），6.90-7.55（15H，m），7.63-7.78（4H，m），8.09（1H，s），8.15（1H，d）.

步骤8：1-（R）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-四氢吡喃基氧基）-2-丙基）苯基）丙醇

向溶于130mL的无水THF中的步骤7的甲硅烷基醚（29.89g，38.11mmol）的溶液加入溶于THF（100mL）中的Bu₄NF的1.0M的溶液，将所生成的溶液在8℃下保持15小时，然后在室温下搅拌2小时。在0℃下，将25%NH₄OAc水溶液加入其中，标题醇用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥，用快速色层法（在硅石上，用EtOAc和甲苯（比例为10∶90、15∶85和20∶80）洗脱）使其分离而纯化，则得到17.51g，84%的标题化合物，[α]_D+7.35°（c1.98，THF）。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.38-1.90（12H，m），1.90-2.24（2H，m），2.88-3.50（4H，m，1 OH），4.00（1H，m），4.53（1H，m），4.80（1H，m），5.37（2H，s），6.90（1H，m），7.01（1H，m），7.07-7.36（6H，m），7.50（1H，dd），7.69（1H，dd），7.75（1H，d），8.08（1H，s），8.16（1H，d）.

步骤9：1-（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）丙醇

在0℃下，将二乙基偶氮二羧酸酯（7.6mL，48.3mmol）滴加到溶于320mL的无水THF中的步骤8的醇（17.47g，31.97mmol），三苯基膦（12.60g，48.04mmol）和R-（-）-α-甲氧基-苯乙酸（8.07g，48.6mmol）的溶液中。此混合液在0℃下搅拌30分钟，然后将溶剂蒸发。在硅石上的，用EtOAc和甲苯（比例为2.5∶97.5，5∶95和7.5∶92.5）的快速色层分离此残留物，则得到21.84g（98%）的扁桃酸酯形式存在的转化醇。[α]_D-6.02°（c1.99，THF）。这种酯按例1，方法B，步骤8的程序水解成此标题醇。

[α]_D-8.95°（c2.23，THF）。

¹H NMR（CDCl₃）等同于异构体（步骤8）。

步骤10：3-（（1-（R）-3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（S）甲基丙酸

采用实施例5，步骤2的程序，但3-巯基-2-（S）-甲基丙酸[由可市购的3-（乙酰硫基）-2-（S）-甲基丙酸按例7、步骤4的方法制备）为N-乙酰基-L-半胱氨酸所替代，70%的标题化合物由步骤9的苄醇中制备。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.20（3H，d），1.33-1.50（7H，br s），1.55-1.80（5H，m），2.12（2H，m），2.35（1H，m），1.97-3.40（5H，m），3.87（2H，m），4.33（1H，m），5.37（2H，s），6.88（1H，d），6.97（1H，d），7.04-7.34（6H，m），7.50（1H，d），7.69（1H，d），7.75（1H，d），8.10（1H，s），8.17（1H，d）.

步骤11

将混于30mL MeOH中的步骤10酸（3.254g，5.019mmol）和对甲苯磺酰吡啶鎓（500mg，1.99mmol）的混合物在r.t下进行搅拌16小时，然后蒸发至干。在硅柱上用EtOAc、己烷和AcOH（比例为25∶75∶1和30∶70∶1）对此残留物进行快速色层分离，则得到2.453g（87%）的叔醇（[α]_D+83.8°（c1.42，THF））。

此钠盐按例1，方法B，步骤10形成。

[α]_D+95.2°（c1.04，THF）。

实施例7

3-（（1-（R）-3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（R）-甲基丙酸钠

步骤1：3-（甲磺酰氧基）-2-（S）-甲基丙酸甲酯

将含有3-羟基-2-（S）-甲基丙酸甲酯（350g，295mmol）的830mL CH₂Cl₂的溶液，处于N₂气氛下冷却至-60℃。伴随着快速搅拌，用90秒加入甲磺酰氯（24mL，310mmol）、接着加入Et₃N（50mL，354mmol）。当添加结束时，一种浓的百色沉淀物形成，其中止磁性搅拌。移走冷浴，使反应物达到室温。将此反应混合物注入到25%NH₄OAc水溶液中。分离后，将有机相用MgSO₄干燥，接着蒸发，则得到一种无色油状的标题化合物（59.1g，102%）。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.28（3H，d），2.93（1H，m），3.05（3H，s），3.74（3H，s），4.33（2H，ddd）.

[α]_D+10.9°（c2.0，CHCl₃）。

步骤2：3-乙酰硫代-2-（R）-甲基丙酸甲酯

在惰性气氛下，将31.6mL（442mmol）的硫羟乳酸冷却至-10℃。用1/2小时将Et₃N（41.4mL，295mmol）滴入其中，则得到一种浅黄色溶液。使此混合液温热至10℃，然后将来自步骤1的甲磺酰化物加入其中。5分钟后，移走冷浴。经1/2小时搅拌后，此混合液已达接近55℃，呈深桔色。又将其冷却至室温，接着搅拌36小时。将此混合液倾入25%NH₄OAc水溶液中，用EtOAc萃取二次。和5%NH₄OAc水溶液洗涤此有机物，用Na₂SO₄干燥后，蒸发去溶剂。对残留物蒸馏则得到43.17g，83%的黄色油状的标题化合物：沸点：64～67℃/0.3mmHg;

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.31（3H，d），2.30（3H，s），2.67（1H，m），3.05（2H，m），3.72（3H，s）.

[α]_D+51°（c2.0，EtOH）。

[α]_D+49.6°（c2.0，MeOH）。

步骤3：3-乙酰基硫代-2-（R）-甲基丙酸

将LiI（58.8g，438mmol）和38.6g（219mmol）的来自步骤3的酯的溶液，在惰性气氛下加热16小时至125℃。然后将此黑色溶液冷却，用600mL EtOAc稀释之。用15%的含有1%Na₂SO₄的NaHSO₄水溶液洗涤此混合物。用600mL EtOAc对此水相再萃取4次，有机相用Na₂SO₄干燥，然后将溶剂蒸发。对此残留物蒸馏则得到21.42g，60%的黄色油状标题化合物：沸点97～104℃/0.06mmHg;

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.31（3H，d），2.38（3H，s），2.75（1H，m），3.10（2H，m），10.5（1H，br s）.

[α]_D+41.7°（c1.0，EtOH）。

步骤4：3-巯基-2-（R）-甲基丙酸

对含有K₂CO₃（7.5g，55mmol）的50mL的MeOH悬浮液鼓入N₂达15分钟使其排气。然后将其冷却至-5℃后，加入NaBH₄（38mg，1mmol）于其中。5分钟后，将来自步骤3的硫羟酸酯（4g，25mmol）加入。移走冷浴。当反应物达到室温时，将水AcOH（7.5mL，125mmol）缓慢地加入，然后将此反应混合物倾入到10%的含水HCl（25mL）和盐水（25mL）的混合液中。用2×50mL的CH₂Cl₂萃取后，接着用HCl 10%（10mL）、盐水（10mL）洗涤此有机相，将其用Na₂SO₄干燥后蒸发，则得到一种黄色残留物。在100℃/15mmHg下进行kugelrohr蒸馏则得到一种无色油状的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.30（3H，d），1.58（1H，t），2.8（3H，m），10.3（1H，very br s）.

[α]_D+26.5°（c2.0，MeOH）。

（对该对映体的化合物，Chem.Pharm Bull.30，3139（1982）报导为[α]_D-27.6°（c2.0，MeOH）。

步骤5：3-（（1-（R）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃基氧基）-2-丙基）苯基）硫代）-2-（R）-甲基丙酸

采用实施例5、步骤2的方法，但N-乙酰基-L-半胱氨酸用3-巯基-2-（R）-甲基酸取代之，则从实施例6，步骤10的苄醇中制得此标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.08（3H，d），1.36（6H，m），1.53-1.70（8H，m），2.08（1H，m），2.33（1H，dd），2.58（2H，m），2.91（1H，t），3.25（1H，m），3.83（1H，m），4.03（1H，m），4.41（1H，m），5.38（2H，s），6.93-7.33（8H，m），7.58（1H，dd），7.75（1H，d），8.00（2H，m），8.41（1H，d）.

步骤6

使用实施例6，步骤11的方法，则从步骤1的四氢吡喃基醚可制得此标题化合物。

[α]²² _D+75.8°（c0.86，THF）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.03（3H，d），1.41和1.53（6H，2s），1.95（1H，m），2.30（3H，m），2.53（1H，dt），2.83（1H，m），3.11（1H，m），3.91（1H，dd），5.38（2H，s），6.86-7.08（5H，m），7.15（1H，s），7.23（1H，t），7.30（1H，m），7.55（1H，dd），7.72（1H，d），8.00（2H，m），8.38（1H，d）.

对C₃₂H₃₃ClNO₄SNa·H₂O的

分析计算值：C，63.61;H，5.84;N，2.31

实测值：C，63.76;H，5.69;N，2.26。

实施例8

3-（（1-（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（S）-甲基丙酸钠

步骤1：3-（（1-（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃基氧基）-2-丙基）苯基）丙基）硫代-2-（S）-甲基丙酸

采用实施例5，步骤2的操作，但N-乙酰基-L-半胱氨酸用3-巯基-2-（S）-甲基丙酸盐取代它，则由实施例6、步骤8的苄醇可制得此标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.08（3H，d），1.40（6H，m），1.50-1.70（8H，m），2.11（1H，m），2.36（1H，dd），2.58（2H，m），2.85（1H，t），3.26（1H，m），3.71（1H，m），4.03（1H，m），4.38（1H，m），5.30（2H，s），6.93-7.33（8H，m），7.51（1H，dd），7.66（1H，d），8.03（2H，m），8.35（1H，d）.

步骤2

使用实施例6、步骤11的操作，则可由来自步骤1的四氢吡喃基乙醚制得此标题化合物。

[α]²² _D-77.8°（c0.74，THF）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.03（3H，d），1.40和1.53（6H，2s），1.91（1H，m），2.36（3H，m），2.53（1H，dt），2.85（1H，m），3.11（1H，m），3.91（1H，dd），5.33（2H，s），6.83-7.03（5H，m），7.11（1H，s），7.20（1H，t），7.28（1H，m），7.53（1H，dd），7.70（1H，d），7.91（1H，d），8.00（1H，br s），8.30（1H，d）.

对于C₃₂H₃₃ClNO₄SNa·H₂O

分析计算值：C，63.61;H，5.84;N，2.32

实测值：C，63.64;H，5.67;N，2.28。

实施例9

3-（（1-（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（R）-甲基丙酸钠

步骤1：3-（（1-（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃基氧基）-2-丙基）苯基）丙基硫代-2-（R）-甲基丙酸

采用实施例5、步骤2的操作，但用3-巯基-2-（R）-甲基丙酸盐取代N-乙酰基-L-半胱氨酸，由实施例6、步骤8的苄醇可制得此标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.11（3H，d），1.38（6H，m），1.51-1.70（8H，m），2.11（1H，m），2.36（1H，m），2.53（1H，m），2.66（1H，dd），2.93（1H，t），3.28（1H，m），3.83（1H，m），4.03（1H，m），4.41（1H，m），5.41（2H，s），6.93-7.33（8H，m），7.58（1H，dd），7.76（1H，d），8.00（2H，m），8.41（1H，d）.

步骤2

采用实施例6，步骤11的操作，则可从步骤1的四氢吡喃基醚制得此标题化合物。

[α]²² _D-99.5°（c0.93，THF）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.03（3H，d），1.43及1.50（6H，2s），1.95（1H，m），2.27（3H，m），2.58-3.10（3H，m），3.88（1H，brt），5.33（2H，s），6.86-7.03（5H，m），7.15（1H，s），7.20（1H，t），7.33（1H，m），7.53（1H，dd），7.71（1H，d），7.95（1H，d），8.00（1H，s），8.33（1H，d）.

实施例10

3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-乙基丙酸钠

步骤1：2-（（乙酰硫基）甲基）丁酸乙酯

用5.6mL（78mmol）的硫羟乳酸稀释2-乙基丙烯酸乙酯（5g，39mmol）稀释，且在65℃下搅拌36小时。然后将此混合物用乙醚稀释，用水洗涤，接着将此有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发至干燥后则得到一种桔黄色油状的标题物质，它将用于下一步骤。

¹H NMR（CDCl₃）：δ0.96（3H，t），1.28（3H，t），1.70（3H，m）2.35（3H，s），3.10（2H，m），4.18（2H，q）。

步骤2：2-（巯甲基）丁酸乙酯

在含有步骤1的硫酯（5.00g，24.5mmol）的MeOH（15mL）溶液中，在0℃和N₂气下加入K₂CO₃（9.67g，73.5mmol）。将得到的混合液在0℃下搅拌半小时，然后将AcOH（8.82g，147mmol）和25%的NH₄OAc水溶液加入其中。此标题化合物用EtOAc提取，并用Na₂SO₄干燥，然后在一kugelror装置上经蒸馏纯化（200℃，760mmHg），则得到1.700g，45%的产物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ0.86（3H，t），1.25（3H，t），1.65（2H，五重峰），1.78（1H，t），2.45（1H，五重峰），2.68（2H，m），4.15（2H，q）.

步骤3：3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-乙基丙酸乙酯

从实施例5，步骤1的二醇开始，采用实施例1、方法B、步骤7的操作，但用步骤2的硫醇取代2-（巯甲基）丁酸乙酯，则制得此标题化合物。收获率：65%。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ0.75（3H，2t），1.21（3H，m），1.46（2H，五重峰），1.51（6H，s），2.08（2H，m），2.25-2.63（3H，m），2.78（1H，m），3.08（1H，m），3.91（1H，m），4.08（2H，m），5.40（2H，s），6.92-7.10（5H，m），7.16（1H，m），7.25（1H，t），7.38（1H，m），7.58（1H，dd），7.75（1H，dd），8.00（2H，m），8.41（1H，d）.

步骤4

向含有步骤3的酯（540mg，0.89mmol）的MeOH（20mL）溶液中加入H₂O（4mL）。然后向该生成的悬浮液中加入K₂CO₃，接着加入10N NaOH（120μL），接着对此混合液在45℃下加热过夜。另加入25%的NH₄OAc水溶液中和此反应，而标题化合物用EtOAc萃取，并用Na₂SO₄干燥。经减压蒸发和经快速色层分离（在硅酸上用溶于甲苯的20%丙酮洗脱），则制得该纯酸（300mg，59%）。此后其钠盐如按例1、方法A、步骤10形成。

对于C₃₃H₃₅ClNO₄SNa·2.5H₂O来说，

分析计算值：C，61.46;H，6.20;N，2.17

实测值：C，61.42;H，6.03;N，2.12

实施例11

3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）丙酸钠

从实施例5，步骤1的二醇开始，采用实施例10，步骤3和4的操作，但用3-巯基丙酸甲酯代替步骤2的硫醇，则得到此标题化合物。

对于C₃₁H₃₁ClNO₄SNa·1.5H₂O;

分析计算值：C，62.18;H，5.07;N，2.33

实测值：C，62.29;H，5.52;N，2.31。

实施例12

3-（（-1（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2，2-二甲基丙酸钠

步骤1：2，2-二甲基-3-巯基丙酸钠

采用Chem.Abstr.58，11490C中所述的方法，由3-溴-2，2-二甲基丙酸甲酯制得此标题硫醇（J.Am.Chem.Soc.，77，3016（1955））。

步骤2

从实施例5、步骤1的二醇开始，采用实施例10、步骤3和4的操作，但用2，2-二甲基-3-巯基-丙酸甲酯代替步骤2的硫醇，则制得此标题化合物。

对于C₃₃H₃₅ClNO₄SNa·2H₂O的

分析计算值：C，62.36;H，6.13;N，2.20

实测值：C，62.58;H，5.98;N，2.15。

实施例30

3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（1-羟基-2，2，2-三氟乙基）苯基）丙基）硫代）丙酸

对C₃₀H₂₇ClF₃SNO₄S的

分析计算值：C，61.07;H，4.61;N，2.37;S，5.43。

实测值：C，61.27;H，4.69;N，2.40;S，5.44。

实施例62

3-（（1-（S）-3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2（S）-乙基丙酸钠

对C₃₃H₃₅ClNO₄SNa·2H₂O：

的分析计算值：C，62.31;H，6.13;N，2.20

实测值：C，62.40;H，6.25;N，2.10。

实施例64

3-（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（（4-氯苯基）甲基）丙酸钠

对C₃₈H₃₆Cl₂NO₄SNa·3H₂O的

分析计算值：C，60.80;H，5.64;N，1.87

实测值：C，60.91;H，5.08;N，1.88。

实施例65

2-（（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）甲基）-4-戊烯酸

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.58（6H，s），2.05-2.20（2H，m），2.20-2.40（2H，m），2.40-2.70（3H，m），2.70-2.85（1H，m），3.00-3.15（1H，m），3.90（1H，q），4.95-5.10（2H，m），5.40（2H，s），5.55-5.75（1H，m），6.88（1H，dd），6.95（1H，dd），7.05-7.18（4H，m），7.20（1H，d），7.35（1H，d），7.50（1H，dd），7.70（1H，dd），7.75（1H，dd），8.10（1H，br s），8.15（1H，d）.

对C₃₄H₃₅ClNO₄SNa·2H₂O（该标题化合物的钠盐）的

分析计算值：C，63.00;H，6.06;N，2.16

实测值：C，63.25;H，6.05;N，2.22。

实施例67

3-（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（甲硫基甲基）丙酸钠

对C₃₃H₃₅ClNO₄S₂Na·1.5H₂O的

分析计算值：C，60.07;H，5.81;N，2.12

实测值：C，60.02;H，6.01;N，2.10。

实施例68

3-（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-环丙基丙酸钠

对C₃₄H₃₅ClNO₄SNa的

分析计算值：C，66.71;H，5.76;N，2.29

实测值：C，66.74;H，5.74;N，2.05。

实施例69

2-（（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）甲基）-4-戊炔酸钠

[α]_D-80°（c1.00，EtOH）。

对C₃₄H₃₃ClNO₄SNa·2H₂O的

分析计算值：C，63.20;H，5.77;N，2.17

实测值：C，63.13;H，5.25;N，2.14

实施例70

3-（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-（苯甲基）丙酸钠

[α]_D-72°（c1.0，EtOH）。

实施例71

3-（（1-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（1-羟乙基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙酸钠

对C₃₁H₃₁ClNO₄SNa·H₂的

分析计算值：C，63.10;H，5.64;N，2.37

实测值：C，63.15;H，5.74;N，2.34。

实施例72

3-（（1（S）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-苯基丙酸钠

对C₃₇H₃₅ClNO₄SNa·1.5H₂O的

分析计算值：C，65.82;H，5.67;N，2.07

实测值：C，65.64;H，5.68;N，2.03。

实施例131

3-（（1（R）-（3-（（7-氯-2-喹啉基）甲氧基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-3-甲基丁酸

步骤1：3-苄硫基-3-甲基丁酸

将含有3，3-二甲基丙烯酸（7g，70mmol）和苄硫醇（8.9mL，7.5mmol）的哌啶（70mL）溶液加热至回流经2天。然后将哌啶蒸去，而产物在EtOAc和1N HCl的水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。蒸除溶剂后，将产物借助一kugelrohr装置在高真空（1mmHg）下进行蒸馏，则得到15.5g的此标题化合物（收率为99%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.50（6H，s），2.67（2H，s），3.82（2H，s），7.30（5H，m）.

步骤2：3-巯基-3-甲基丁酸

将大约300mL的氨在维持在-70℃下的三颈烧瓶中冷凝。接着，在有极强烈搅拌下将8.3gNa（0.35mol）以小块的形式加入其中。又将来自步骤1的溶解于THF（50mL）中的3-苄硫基-3-甲基丁酸在-78℃下滴加。将此深兰色溶液在-78℃下搅拌1小时，接着将固体NH₄Cl和NH₄Cl的水溶液加入其中，直至兰色消失。加热此溶液至室温，而氨用N₂气流蒸发掉。然后用HOAc酸化此反应混合物、用EtOAc萃取、用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。将溶剂蒸去，而残留油无需进一步纯化便可使用。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.50（6H，s），2.38（1H，s）和2.72（2H，s）.

步骤3：

依据方法J，使用实施例6、步骤8醇的对映体和3-巯基-3-甲丁酸制备此标题化合物。

Claims

1、一种以下面化学式表示的化合物。

其中：

R¹是H、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂或N₃；

R²是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、CH₂CF₃，取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的2-苯乙基、或两个连接在同一碳上的R²基团可形成一个最多8元的含0-2个选自0，S和N的杂原子的环；

R³是H或R²；

CR³R²²可以是标准氨基酸基团；

R⁴是卤素、-NO₂、-CN、-OR³、-SR³、NR³R³、NR³C(O)R⁷或R³；

R⁵是H、卤素、-NO₂、-N₃、-CN、-SR²、-RN³R³、-OR³；低级烷基或-C(O)R³；

R⁶是-(CH₂)s-C(R⁷R⁷)-(CH₂)s-R⁸或-CH₂C(O)NR¹²R¹²；

R⁷是H或C₁-C₄烷基；

R⁸是：A)含3-12个环中的碳原子及1或2个选自N，S或O的环中的杂原子的单环或双环的杂环基团，并且在该杂环基团中的每个环都是由5或6个原子形成的，或

B)基团W-R⁹；

R⁹最多含20个碳原子，并且是(1)一种烷基，或(2)一种在环中含0-1个杂原子的有机无环或单环羧酸的烷羰基；

R¹⁰是-SR¹¹、-OR¹²或-NR¹²R¹²；

R¹¹是低级烷基、-C(O)R¹⁴，未取代的苯基或未取代的苄基；

R¹²是H、R¹¹，或两个连接在同-N上的R¹²可形成含1-2个选自O，S和N的杂原子的5或6元环；

R¹³是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基；

R¹⁴是H或R¹³；

R¹⁶是H、C₁-C₄烷基，或OH；

R¹⁷是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、或取代的或未取代的苯基、苄基、或2-苯乙基；

R¹⁸是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基；

R¹⁹是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基；

R²⁰是H、C₁-C₄烷基、取代的或未取代的苯基、苄基、苯乙基，或吡啶基或两个连接在同一N上的R²⁰基团可形成5或6元的，含1-2个选自O，S或N的杂原子的饱和环；

R²¹是H或R¹⁷；

R²²是R⁴，CHR⁷OR³，或CHR⁷SR²；

m和m′任意地为0-8；

n和n′任意地为0或1；

p和p′任意地为0-8；

当r为1而且X²为O、S、S(O)，或S(O)₂时，m+n+p为1-10；

当r为1而且X²是CR³R¹⁶时，m+n+p为0-10；

当r为0时，m+n+p为0-10；

m′+n′+p′为0-10；

r和r′任意地为0或1；

s为0-3；

Q¹是-C(O)OR³、-1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)OR⁶、-C(O)NHS(O)₂R¹³、-CN、-C(O)NR¹²R¹²、-NR²¹S(O)₂R¹³、-NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-NR²¹C(O)R¹⁸、-OC(O)NR¹²R¹²、-C(O)R¹⁹、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸、-S(O)₂NR¹²R¹²、-NO₂、-NR²¹C(O)OR¹⁷、-C(NR¹²R¹²)=NR¹²、-C(R¹³)=NOH；或如果Q¹是-C(O)OH而R²²为-OH、-SH、-CHR⁷OH或-NHR³，则Q¹和R²²及碳(通过此碳与两基团相联)可通过失水而形成一个杂环；

Q²为OH或NR²⁰R²⁰；

W为O、S或NR³；

X¹为O、S、S(O)、S(O)₂或NR³；

X²和X³任意地为O、S、S(O)、S(O)₂或CR³R¹⁶；

Y是-CR³R³-X¹-，-X¹-CR³R³-、-CR³R³-X¹-CR³R³-、-NR³(O)-或-C(O)NR³-；

Z¹和Z²任意地是-HET(-R³-R⁵)-；

HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的双基；和其药理上可接受的盐。

2、根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是H、卤素、CF₃或-CN;

R³是H或R²;

CR³R²²可以是标准氨基酸基团;

R⁴是-OR³、-SR³、NR³R³、NHC（O）CH³，或R³;

R⁵是H或卤素;

R⁷是H或C₁-C₄烷基;

B）是基团W-R⁹;

R¹⁰是-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹³为低级烷基、-CF₃或未取代的苯基、苄基或2-苯乙基;

R¹⁴为H或R¹³;

R¹⁶为H，C₁-C₄烷基或OH;

R²²为R⁴、-CH₂OR³或-CH₂SR²;

m和m′任意地为0-4;

n和n′任意地为0或1;

p和p′任意地为0-4;

当r为1而且X²为O或S时，m+n+p为1-9;

当r为1而且X²为CR³R¹⁶时，m+n+p为0-9;

当r为0时，m+n+p为0-9;

m′+n′+p′为1-9;

r和r′任意地为0或1;

s为0-3;

Q¹为-C（O）OR³、-1H（或2H）-四唑-5-基、-C（O）OR⁶、-C（O）NHS（O）₂R¹³、-C（O）NR¹²R¹²、-NRS（O）₂R¹³、或，若Q¹为C（O）OH而R²²为-OH、-SH、-CH₂OH、或-NHR³。则Q和R²²以及通过其它们相连的碳原子经失水而形成一个杂环;

Q²是OH;

W为O、S或NH;

X¹为O、S或NR³;

X²和X³值为O，S，或CR³R¹⁶;

Y是-CR³R³-X¹-;

Z¹和Z²值为-HET（-R³-R⁵）-;

HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的二基;

以及其在药理上可接受的盐。

3、根据权利要求1的一种化合物，其中接于Q¹上的R²²α为低级烷基、CF₃、或取代的或未取代的苯基。

4、根据权利要求1的化学式为Ⅰa的一种化合物：

其中R¹是H、卤素、CF₃或CN;

R²²是R³、-CH₂OR³或-CH₂SR²;

m′为2或3;

p′为0或1;

m+p为1-5;

和其药理上可接受的盐。

5、根据权利要求4的化合物，其中m′是0。

6、根据权利要求4的化合物，其中x¹是0。

7、根据权利要求6的化合物，其中接在Q¹上的α碳是低级烷基取代的。

8、根据权利要求1的化学式为Ⅰb的化合物：

其中：

其中R¹是H、卤素、CF₃或CN;

R²²是R³、-CH₂OR³或-CH₂SR²;

m是0，2或3;

p是0或1;

p′是1-4;

m+p是0-4;

和其药理上可接受的盐。

9、根据权利要求8的化合物，其中x¹是0。

10、根据权利要求1的化学式为Ⅰ¹的化合物：

Ⅰ¹

11、一种含有治疗有效剂量的权利要求1的化合物和一种药理上可接受载体的药用组合物。

12、根据权利要求11的化合物，其另外还含有一种有效剂量的选自于非甾族的抗炎药;外周止痛剂;环氧合酶抑制剂;白细胞三烯拮抗剂白细胞三烯生物合成抑制剂H₂-受体拮抗剂;抗组氨剂;前列腺素拮抗剂;血栓烷拮抗剂;血栓烷合成酶抑制剂;和ACE拮抗剂中的第二活性组分。

13、根据权利要求12的一种药用组合物，其中第二活性组分是非甾族的抗炎药物。

14、根据权利要求13的一种药用组合物，其中所述权利要求1的化合物与所述第二活性组分的重量比例在约1000∶1至1∶1000范围内。

15、一种在哺乳动物中抑制SRS-A或白细胞三烯的生物合成、作用和释放的方法，它包括给所述哺乳动物投以有效剂量的权利要求1的化合物。

16、根据权利要求15的方法，其中的哺乳动物是人。

17、一种治疗哺乳动物气喘病的方法，它包括给需这样治疗的哺乳动物投以治疗上有效剂量的权利要求1的化合物。

18、一种治疗哺乳动物眼的炎症疾病的方法，它包括给需这样治疗的哺乳动物投以治疗上有效剂量的权利要求1的化合物。

19、根据权利要求18的方法，其中所述哺乳动物是人。