CN1061407A

CN1061407A - 用作白细胞三烯拮抗物的不饱和羟烷基喹啉羧酸

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Publication number: CN1061407A
Application number: CN91110816A
Authority: CN
Inventors: M·L·贝利; S·莱杰; P·罗伊; Y·B·项; M·拉贝尔; D·瓜伊
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1992-05-27
Anticipated expiration: 2006-10-11
Also published as: NL990009I1; PT99213B; HUT61981A; PT99213A; IL99726A; HU211294A9; JPH05105665A; HRP930751B1; FI20000250A7; AU8579491A; KR100227716B1; CA2053209C; LV12187B; KR920008006A; LV12187A; HU222344B1; IL117147A; DE19875039I2; LU90284I2; CZ281274B6

Abstract

具有式I的化合物：

Description

白细胞三烯构成了大量局部活性激素，这些激素由生物体内由花生四烯酸产生。多数白细胞三烯是白细胞三烯B₄（LTB₄），LTC₄LTD₄和LTE₄。这些白细胞三烯的生物合成始于5-脂氧合酶对花生四烯酸作用，产生被称作白细胞三烯A₄（LTA₄）的环氧化物，再通过随后的酶催化步骤转变成其它白细胞三烯。有关生物合成以及白细胞三烯的代谢作用的具体细节见Leuko-trienes and Lipoxygenases.ed.J.Rokach，Elsevier，Amsterdam（1989）。Rokach的书中也讨论了白细胞三烯在生物体中的作用以及对各种病症的作用。

先有技术已叙述了一些作为拮抗物对白细胞三烯有作用活性的含喹啉化合物。例如，EP318，093（Merck）叙述了具有结构A的化合物。结构式B的化合物在WO89/12629（Rorer）中已公开。

本发明是关于具有白细胞三烯拮抗活性的不饱和羟烷基喹啉羧酸，其制备方法以及将这些化合物用于哺乳动物（尤其是人类）的方法和药物制剂。

由于它们的白细胞三烯拮抗活性，本发明化合物可用作止喘剂，抗过敏剂，消炎剂及细胞保护剂，也可用于治疗心绞痛、大脑性痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎以及同种移植排斥。

本发明化合物最好用式Ⅰ表示：

其中：

R¹代表H，卤素，-CF₃，-CN，-NO₂，或N₃;

R²代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃，-CH₂F，-CHF₂，CH₂CF₃，取代或未取代苯基，取代或未取代苄基，取代或未取代2-苯乙基，或两个R²基团连结到同一碳原子上，形成含有0-2个杂原子的，多至8员的环，其中所述的杂原子选自O，S，和N;

R³代表H或R²;

CR³R²²可以是常用的氨基酸残基;

R⁴代表卤素，-NO₂，-CN，-OR³，-SR³，NR³R³，NR³C（O）R⁷或R³;

R⁵是H，卤素，-NO₂，-N₃，-CN，-SR²，-NR³R³，-OR³，低级烷基，或-C（O）R³;

R⁶代表-（CH₂）_S-C（R⁷R⁷）-（CH₂）_S-R⁸或-CH₂C（O）NR¹²R¹²;

R⁷代表H或C₁-C₄烷基;

R⁸代表 A）含有3至12个碳核原子和1或2个杂核原子的单环或二环杂环基，其中杂原子选自N，S或O，且杂环基中每个环由5或6个原子构成，或

B）基团W-R⁹;

R⁹含有多至20个碳原子并代表（1）烷基或（2）环中含有不超过1个杂原子的有机无环或单环羧酸的烷羰基;

R¹⁰代表-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹¹代表低级烷基，-C（O）R¹⁴，未取代苯基或未取代苄基;

R¹²代表H，R¹¹，或两个R¹²连结到同一氮原子上，形成含有选自O，S和N的1-2个杂原子的5或6员环;

R¹³代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃或取代或未取代苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁴代表H或R¹³;

R¹⁶代表H，C₁-C₄烷基，或OH;

R¹⁷代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁸代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁹代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R²⁰代表H，C₁-C₄烷基，取代或未取代的苯基，苄基，苯乙基，或吡啶基，或两个R²⁰基团连结到同一氮原子上，形成含有选自O，S和N的1-2个杂原子的5或6元饱和环;

R²¹代表H，或R¹⁷;

R²²代表R⁴，CHR⁷OR³，或CHR⁷SR²;

m及m¹各自独立代表0-8;

n及n¹各自独立代表0或1;

p及p¹各自独立代表0-8;

当r代表1且X²代表O，S，S（O）或S（O）₂时，m+n+p代表1-10;

当r代表1且X²代表CR³R¹⁶时，m+n+p代表1-10;

当r代表0时，m+n+p代表1-10;

m¹+n¹+p¹代表0-10;

r及r¹各自独立代表0或1;

S代表0-3;

Q¹代表-C（O）OR³，1H（或2H）-四唑-5-基，-C（O）OR⁶，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-CN，-C（O）NR¹²R¹²，-NR²¹S（O）₂R¹³，-NR¹²-C（O）NR¹²R¹²，-NR²¹C（O）R¹⁸，-OC（O）NR¹²R¹²，-C（O）R¹⁹，-S（O）R¹⁸，-S（O）₂R¹⁸，-S（O）₂NR¹²R¹²，-NO₂，-NR²¹C（O）OR¹⁷，-C（NR¹²R¹²）＝NR¹²，-C（R¹³）＝NOH;或者如果Q¹代表-C（O）OH，R²²代表-OH，-SH，-CHR⁷OH或-NHR³，则Q¹和R²²以及连接它们的碳经过脱水可形成杂环;

Q²代表OH或NR²⁰R²⁰;

W代表O，S，或NR³;

X²及X³各自独立代表O，S，S（O），S（O）₂，或CR³-R¹⁶;

Y代表-CR³＝CR³-，-C≡C-;

Z¹及Z²独立表示-HET（-R³-R⁵）-;

HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩的双基以及其药学上可接受的盐。

下列缩写词具有所标明的定义：

Et＝乙基

Me＝甲基

Bz＝苄基

Ph＝苯基

t-Bu＝叔丁基

i-Pr＝异丙基

n-Pr＝正丙基

c-Hex＝环己基

c-Pr＝环丙基

1，1c-Bu＝1，1-二-环丁基

1，1c-Pr＝1，1-二-环丙基（例如，HOCH₂（1，1-c-Pr）CH₂CO₂Me代表1-（羟甲基）环丙基乙酸甲酯）

c-＝环

Ac＝乙酰基

Tz＝1H（或2H）-四唑-5-基

Th＝2-或3-噻吩基

C₃H₅＝烯丙基

c-Pen＝环戊基

c-Bu＝环丁基

phe＝二价苯基

pye＝二价吡啶基

fur＝二价呋喃基

thio＝二价噻吩基

DEAD＝偶氮羧酸二乙酯

DHP＝二氢吡喃

DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯

r.t.＝室温

烷基，链烯基，以及链炔基包括线性，支链，和环状结构以及其相应的组合。

“烷基”包括“低级烷基”，并可延伸到包括具有多至20个碳原子的碳片段。例如，烷基包括辛基，壬基，降冰片烷基（norbornyl），十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，二十烷基，3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基-壬基，2-（环十二烷基）乙基，金刚烷基，及其类似基团。

“低级烷基”指具有1至7个碳原子的烷基。例如，低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔-丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，2-甲基环丙基，环丙基甲基，及其类似基团。

“低级链烯基”指具有2至7个碳原子的链烯基。例如，低级链烷基包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，及其类似基团。

“低级链炔基”指具有2至7个碳原子的链炔基。例如，低级链炔基包括乙炔基，丙炔基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基，及其类似基团。

“烷酰基”指具有1-20个碳原子的直链，支链或环状结构的烷酰基。烷酰基可为2-甲基丁酰基，十八烷酰基，11-环己基十一烷酰基及其类似基团。例如，11-环己基十一烷酰基表示为C-Hex-（CH₂）₁₀-C（O）-。

取代的苯基，苄基，2-苯乙基及吡啶基指其芳香环上具有1或2个选自低级烷基，R¹⁰，NO₂，SCF₃，卤素，-C（O）R⁷，-C（O）R¹⁰，CN，CF₃，及CN₄H取代基的结构。

卤素指F，Cl，Br和I。

Q¹的前体酯（即Q′＝-C（O）OR⁶时）是指如Saari等人的J.Med.Chem.，21，NO.8，746-753（1978），SaKamoto等人的Chem.Pharm.Bull.，32，NO.6，2241-2248（1984）和Bundgaard等人的J.Med.Chem.，30，NO.3，451-454（1987）中所述的酯。

R⁸的定义中，一些代表性的单环或二环杂环基为：

2，5-二氧代-1-吡咯烷基，

（3-吡啶酰基）氨基，

1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基，

1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，

2，4-咪唑啉二酮-1-基（2，4-imidazolinedion-1-yl），

2，6-哌啶二酮-1-基，

2-咪唑基，

2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基，

哌啶-1-基，

吗啉-1-基，和

哌嗪-1-基，

当Q¹和R²²以及连接它们的碳原子形成环时，所形成的环包括内酯，内酰胺，和硫代内酯。

特定分子中的任一取代基（例如，R¹，R²，m，X，等）的定义可以与其在分子中其它位置的定义不同。例如，-NR³R³代表-NHH，-NHCH₃，-NHC₆H₅，等。

两个R³，R¹²，或R²⁰基团通过N连接形成的杂环包括吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，和N-甲基哌嗪。

“常规氨基酸”，其基团可以是CR³R²²，指下述氨基酸：丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，以及缬氨酸。（参见F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，12，140（1958））。

此中所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心，故可能存在非对映体和光学异构体。本发明包括这种可能的非对映体以及外消旋体，和解析体，光学活性体。光学活性（R）和（S）异构体可利用常规方法解析得到。

此中所述的一些化合物含有烯属双健，并且除非另有说明，是指包括E和Z式几何异构体。

优选的式Ⅰ化合物是具有如下基团定义的化合物：

R¹代表H，卤素，-CF₃，-CN;

R²代表C₁-C₄烷基，-CF₃，-CHF₂，CH₂F，或者两个R²基团连接到同一碳上形成多至6个碳的环;

R³代表H或R²;

CR³R²²可以是常规氨基酸的残基;

R⁴代表-OR³，-SR³，NR³R³，NHC（O）CH₃或R³;

R⁵代表H或卤素;

R⁷代表H或C₁-C₄烷基;

R⁸代表 A）含有3至12个碳核原子和1或2个选自N，S或O的杂原子的单环或二环杂环基，且杂环基中每个环具有5或6个原子，或

B）基团W-R⁹;

R⁹含有多至20个碳原子并代表（1）烷基或（2）烷酰基;

R¹⁰代表-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹¹代表低级烷基，-C（O）R¹⁴，未取代苯基，或未取代苯甲基;

R¹²代表H，R¹¹，或者两个R¹²基团连结到同一氮原子上，形成含有选自O，S和N的1-2个杂原子的5或6元环;

R¹³代表低级烷基，-CF₃或取代或未取代苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁴代表H或R¹³;

R¹⁶代表H，C₁-C₄烷基，或OH;

R²²代表R⁴，CH₂OR³，或CH₂SR²;

m及m¹各自独立代表0-4;

n及n¹各自独立代表0或1;

p及p¹各自独立代表0-4;

当r代表1且X²代表O或S时，m+n+p代表1-9;

当r代表1且X²代表CR³R¹⁶时，m+n+p代表0-9;

当r代表0时，m+n+p代表0-9;

m¹+n¹+p¹代表1-9;

r及r¹各自独立代表0或1;

S代表0-3;

Q¹代表-C（O）OR³，1H（或2H）-四唑-5-基，-C（O）OR⁶，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，-NR²¹S（O）₂R¹³，或者如果Q¹代表-C（O）OH，R²²代表-OH，-SH，-CH₂OH或-NHR³，则Q¹和R²²以及连接它们的碳经过脱水可形成杂环;

Q²代表OH;

W代表O，S，或NH;

X²及X³各自独立代表O，S或CR³R¹⁶;

Y代表（E）-CH＝CH-;

Z¹及Z²各自独立表示-HET（-R³-R⁵）-;

HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩的双基;及其药学上可接受的盐。

另一类优选的化合物是那些其中Q¹的α位置上的R²²为低级烷基，CF₃，或取代或未取代苯基的化合物。

较优选的式Ⅰ化合物由式Ⅰa表示：

其中：

R¹代表H，卤素，-CF₃，-CN;

R²²代表R³，CH₂OR³，或CH₂SR²;

Q¹代表-C（O）OH，1H（或2H）-四唑-5-基，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，或-NHS（O）₂R¹³;

m¹代表2或3;

p¹代表0或1;

m+p代表1-5;

其它基团的定义与式Ⅰ中定义相同;

及其药学上可接受的盐。

另一类较优选的式Ⅰa化合物，其中：m¹代表0;

其它基团定义见式Ⅰa。

最优选的式Ⅰa化合物也是在基团Q¹的α碳原子上具有低级烷基。

另一类较优选的式Ⅰ化合物由式Ⅰb代表：

其中：

R¹代表H，卤素，-CF₃，-CN;

R²²代表R³，CH₂OR³，或CH₂SR²;

m代表0，2或3;

p代表0或1;

p¹代表1-4;

m+p代表0-4;

其它基团的定义见式Ⅰ;

及其药学上可接受的盐。

本发明的药物组合物包括活性成份式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，并且也可含有药学上可接受的载体和任意的其它治疗成份。词“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性碱，包括有机碱和无机碱，所制备的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，三价锰盐，锰，钾，钠，锌盐及类似盐。特别优选的为铵，钙，镁，钾及钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯，仲，和叔胺，取代胺，包括自然存在的取代胺，环胺以及碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，1，2-二乙胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌嗪，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇及其类似碱的盐。

当本发明化合物呈碱性时，盐可由药学上可接受无毒性酸，包括无机和有机酸，制得。这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁挑酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，珀琥酸，硫酸，酒石酸，对一甲苯磺酸，及其类似酸。特别优选的为柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸及酒石酸。

不难理解，在下述的治疗方法论述中，所用的式Ⅰ化合物也包括其药学上可接受的盐。

式Ⅰ化合物对白细胞三烯的拮抗能力使得其可用于防治或逆转人体中白细胞三烯引起的症状。这种对白细胞三烯的拮抗作用表明式Ⅰ化合物及其药物组合物可用于治疗，预防，或改善哺乳动物，尤其是人类的1）肺病，包括如哮喘病，慢性支气管炎，以及与气管阻塞有关疾病。2）变及过敏性反应如过敏性鼻炎，接触性皮炎，过敏性结膜炎，及其它类似病。3）炎症，如关结炎或炎内症。4）疼痛。5）皮肤病，如牛皮癣，异位性皮炎，及其类似病症，6）心血管疾病，如心绞痛，心肌局部缺血，高血压，血小板凝聚，及其类似病，7）由免疫或化学（cyclosporin）病因学引起的局部缺血产生的肾机能不全，8）偏头痛或集束性头痛，9）眼疾，如眼色素层炎，10）由化学，免疫学或感染刺激引起的肝炎，11）创伤或休克症，如烧伤，内毒素血症，及其类似病症，12）同种异植排斥，13）治疗与胞质分裂中治疗中有关的付作用，如InterleukinⅡ和肿块坏死症，14）慢性肺炎，如膀胱纤维变性，支气管炎以及其它小和大气管疾病，以及15）胆囊炎。

这样，本发明化合物也可用于治疗或预防哺乳动物，（尤其是人类）下述病症，如侵蚀性胃炎;侵蚀性食管炎;腹泻;大脑性痉挛; 早产;自发流产;痛经;局部缺血;有害物诱发损伤或肝，胰，肾或心肌组织坏死;由肝毒剂如CCl₄和D-半乳糖氨引起的肝质损害;局部缺血肾衰竭;疾病引起的肝损害;胆汁盐引起的胰或胃损害;疼痛或压迫引起的细胞损伤;以及甘油诱发的肾机能不全。本发明化合物还显示出细胞保护作用。

通过记录胃肠粘膜对强刺激剂的有害作用，例如，阿司匹灵或消炎痛的致溃疡作用的抵抗力增加，从而化合物的细胞保护作用可以在动物和人体上观察到。除降低非甾类化合物消炎药对胃肠道作用外，动物研究表明细胞保护化合物可以预防由口服强酸，强碱，乙醇，高渗盐水溶液及其类似物引起的胃损伤。

两种测定可用于测试细胞保护能力。这些测定包括：A）乙醇诱导损伤测定和B）消炎痛诱导溃疡测定，并在EP140，684中已有叙述。

式Ⅰ化合物的预防或治疗剂量自然随着所治疗疾病的严重程度和特定的式Ⅰ化合物以及给药途径而改变。也随着各个病人的年龄，体重以及反应情况而变化。通常用于止喘，抗过敏或消炎，而不是用于细胞保护的日剂量范围为每千克哺乳动物体重约0.001mg至100mg，优选为每千克0.01mg至约10mg，最优选为每千克0.1至1mg，可以为一剂量或均分剂量。反之，在某些情况下，有必要使用超出上述范围的剂量。

当组合物用于静脉给药时，用于止喘，抗过敏或消炎的合适剂量范围为每天每千克体重约0.001mg至25mg（优选为0.01mg至1mg）式Ⅰ化合物，但对用于细胞保护为每天每千克体重0.1mg至100mg（优选约1mg至100mg，且较优选约1mg至10mg）式Ⅰ 化合物。

对于口服组合物的情况，用于止喘，抗过敏或消炎的合适剂量范围是，例如，每天每千克体重约0.01mg至100mg式Ⅰ化合物，优选约每千克0.1mg至10mg，但用于细胞保护为每天每千克体重0.1mg至约100mg（优选约1mg至100mg，且较优选约10mg至100mg）式Ⅰ化合物。

对于眼疾治疗，用于眼给药的眼制剂为含有0.001-1%重量比式Ⅰ化合物的溶液或悬浮液的可接受的眼制剂。

式Ⅰ化合物作为细胞保护剂的准确使用量依赖于，除了别的因素外，特别是依赖于是用于治愈损伤细胞还是用于防止将来损伤，损伤细胞（如，胃肠溃疡对肾坏死）性质，以及引发剂的性质。将式Ⅰ化合物用于防止将来损伤时，可以将式Ⅰ化合物与可能另外造成这种伤害的非甾类化合物消炎药（如消炎痛）共给药。这种给药方式，可以将式（Ⅰ）化合物在N SAI D给药前后30分钟内给药。优选的是在NSAID给药前给药或同时给药（例如，复合剂量形式）。

任何给药途径都可用于给哺乳动物，尤其是人类提供有效剂量本发明化合物。例如，可使用口服，直肠给药，表面给药，非肠道给药，眼给药，肺给药，鼻给药，及其它类似给药方式。剂型包括片剂，锭剂，胶体溶液，悬浮液，溶液胶囊，乳油，软膏剂，气雾剂及其它类似剂型。

本发明药物组合物包括活性成份式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的载体和其它任意治疗成份。“药物上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性碱或酸包括无机碱或酸和有机酸或碱制得的盐。

尽管各种给药情况下最合适途径依赖于所治病症的性质和严重程度及活性成份性质，但组合物仍可包括适合口服，直肠给药，表面给药，非肠道给药（包括皮下，肌肉，以及静脉给药），眼给药（眼给药），肺给药（鼻或颊吸入）或鼻给药的组合物。它们可以以合适的单位剂量形式存在，并由制药学上已知的任一方法制得。

对于吸入给药，本发明化合物可以很方便地以由压缩容器或喷雾器产生的气雾剂喷雾方式投递。化合物也可以粉末制剂形式投递，并且粉剂组合物可利用注气式粉末吸入装置吸入。优选的吸入法投递方式为计量剂量吸入（MDI）气雾剂，该剂型可将式Ⅰ化合物的悬浮液或溶液在合适的推进剂，如氟碳化合物或碳氢化合物中制剂得到。

适宜的式Ⅰ化合物表面剂型包括透过真皮装置，气雾剂，乳油，软膏剂，洗液，粉剂，及其它类似剂型。

实际使用中，式Ⅰ化合物作为活性成分与药物载体按照常规药学化合技术充分混合。载体依据所需要的给药方式，例如，口服或非肠道（包括静脉）给药，可以具有多种形式。制备口服形式的组合物时，任何常用的药物介质都可使用，例如，水，甘油，油，醇，增香剂，防腐剂，着色剂及其它口服液体剂型如悬浮液，酏剂，溶液中所用的类似介质;或如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，及其它口服固体剂型如粉剂，胶囊和片剂情况下的类似载体，且固体口服剂型比液体型优选。由于其易给药特性，片剂和胶囊为最便利的口服剂量单元形式，在这种情况下，固体药物载体很显然被使用。如果需要，可通过常规水溶或非水溶技术使片剂包衣。

除上所述的常规剂型外，式Ⅰ化合物也可通过控制释放方法和/或投递装置给药，如美国专利3，845，770;3，916，899; 3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中所述，参考上述专利公开内容并合并到此中。

适于口服的本发明药物组合物可以以每单元含有预定数量活性成份的分离单元剂型如胶囊，扁囊剂或片剂，粉剂或粒剂或液剂或水溶性液体，非水溶性液体，水包油型乳状液，油包水型乳状液悬浮剂来制得。这些组合物可通过任一制药方法但不是所有方法，包括将活性成份与含有一种或多种必要成份的载体混合步骤来制备。通常，组合物通过将活性成份与液体载体，或细碎固体载体或这两种载体均匀紧密混合来制备，然后，如果需要，将产物加工成所要形状。例如，片剂可通过选择性与一种或多种附加成份压缩或模压制得。压缩片剂的制备可通过在合适的机器内压缩自由流动形状如粉末或颗粒活性成分，任意地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混合。模压片剂的制备可通过在合适的机器内模压惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物混合体进行。适宜的是每片片剂含2.5mg至500mg活性成份以及每扁囊剂或胶囊含2.5至500mg活性成份。

下述例子为式Ⅰ化合物的典型药剂形式：

注射悬浮液（I.M.） mg/ml

式Ⅰ化合物 10

甲基纤维素 5.0

吐温80（Tween 80） 0.5

苄醇 9.0

洁尔灭 1.0

加注射用水至总体积为1ml

片剂 mg/片

式Ⅰ化合物 25

微晶纤维素 415

providone 14.0

胶化淀粉 43.5

硬脂酸镁 2.5

500

胶囊 mg/胶囊

式Ⅰ化合物 25

乳糖粉 573.5

硬脂酸镁 1.5

600

气雾剂每罐

式Ⅰ化合物 24mg

卵磷脂，NF液态浓缩物 1.2mg

三氯氟甲烷，NF 4.025mg

二氯二氟甲烷，NF 12.15mg

与其它药物结合

除式Ⅰ化合物外，本发明药物组合物也可包含其它活性成份，如环氧合酶抑制剂，非甾类化合物消炎药（NSAIDs），末梢止痛剂如苯酰吡酸钠，二氟苯水杨酸及其它类似药。式Ⅰ化合物与第二种活性成份的重量比可以变化，它依赖于每种成份的有效量。一般使用每种成份的有效量。这样，例如当式Ⅰ化合物与NSAID组合使用时，式Ⅰ化合物与NSAID重量比范围一般约1000∶1至1∶1000，优选约200∶1至1∶200。式Ⅰ化合物与其它活性成份组合时重量比一般也在上述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成份的有效量。

NSAIDs按照其性质，可分成五类：

（1）丙酸衍生物;

（2）乙酸衍生物;

（3）灭酸衍生物;

（4）噁噻衍生物（the oxicams）;以及

（5）联苯羧酸衍生物;

或其药学上可接受的盐。

可用的丙酸衍生物包括：烯氨苯丙酸，苯噁丙酸，氯环己苯酰丙酸，氯咔唑丙酸，联苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，茚酮苯丙酸，苯酮苯丙酸，miroprofen，甲氧萘丙酸，oxaprozin，吡丙芬，双吡苯丙酸，噻丙芬，苯噻丙酸，以及苯噁硫丙酸。具有类似止痛和消炎性质的结构相关的丙酸衍生物也应包括在该类中。

此中所定义的“丙酸衍生物”指具有游离-CH（CH₃）COOH或-CH₂CH₂COOH基团（可选择性地以药物上可接受的盐的基团形式存在，如-CH（CH₃）COO^-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺）典型地直接或通过酰基功能基与环系相联，优选为与芳环系相联的非麻醉性止痛药/非甾类化合物消炎药。

可用的乙酸衍生物包括：消炎痛，其中优选为NSAID，醋炎痛，烯氯苯乙酸，Clidanac，双氯高灭酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸，双苯噻酸，乙氧茚乙酸，异丁苯乙酸，氧

乙酸，Oxpinac，苏灵大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，叠氮吲酸和苯酰吡酸钠。具有类似止痛和消炎性质的结构相关的乙酸衍生物也应包括在该类化合物中。

因此，此中所定义的“乙酸衍生物”是指具有游离-CH₂COOH基团（可有选择地以药物上可接受的盐的基团形式存在，如-CH₂COO^-Na⁺），典型地直接与环系相连接，优选的是与芳环系或杂芳环系连接的非麻醉性止痛药/非甾类化合物消炎药。

可用的灭酸衍生物包括：氟灭酸，甲氯灭酸，甲灭酸，氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。具有类似止痛和消炎性质的结构相关的灭酸衍生物也应包括在该类化合物中。

因此，此中所定义的“灭酸”是指含有下述基本结构的非麻醉性止痛药/非甾类化合物消炎药：

上述结构中可带有各种取代基，并且其中游离的-COOH基团可以是药学上可接受的盐类基团形式，如-COO^-Na⁺可用的联苯羧酸衍生物包括：二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。具有类似止痛和消炎性质，结构相关的联苯羧酸衍生物也应包括在该类化合物中。

因此，此中所定义的“联苯羧酸衍生物”是指含有下述基本结构的非麻醉性止痛药/非甾类化合物消炎药：

上述结构中可带有各种取代基，并且其中游离的-COOH基团可以是药学上可接受的盐形式基团，如-COO^-Na⁺。

本发明中所用的噁噻酰胺（oxicams）包括：异噁噻酰胺，吡氧噻嗪，噻氧噻嗪和tenoxican。具有类似止痛和消炎性质，结构相关的噁噻酰胺也应包括在该类化合物中。

因此，此中所定义的“噁噻酰胺”是指含有通式：

其中R代表芳基或杂芳基环系，的非麻醉性止痛药/非甾类化合物消炎药。

下述NSAIDs也可使用：苯酰高灭酸钠，氨基苯丙酸（aminprofen），anitrazafen，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，苄吲酸溶素酯（bendazaclysinate），炎痛静，beprozin，溴四唑哌啶，丁苯唑酸，桂吲乙酸，环丙喹酮，氯苄叉胺酯，苄氨硫吲唑，甲吲醋脂肟酸，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，diacerein，di-fisalamine， difenpyrramide，amorfazone，苯乙氨茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，etersalate，etodolac，etofenamate fanetizole mesylate，氯环苯乙酸，苯吲柳酸，fanflumizole，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺烟酸，flunoxaprofen，苯氟喹酮，fopirtoline，fosfosal，furcloprofen葡炎痛，guaimesal，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羟烟甲苯胺，异丙茚乙酸，异噁噻酰胺，lefetamine HCL，leflunomide，氯苯甲咪唑，氯苯唑酸钙，苯噻唑氨酯，loxoprofen，赖氨酸氯胺烟酸盐，甲氯灭酸钠，甲氯唑噁酮，nabumetone，异丙吲吡酮，nimesulide，苯呋丙酸，oxametoacin，苯氧氮

唑，哌异噁唑柠檬酸盐，pimeprofen茚哌硫酯，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮，丙谷炎痛马来酸盐，丙喹酮，pyridoxiprofen，噻氧噻嗪，talmetacin，氟烟酞酯，tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavin B，羟哌苯噻酮盐酸盐，氟磺咪唑，timegadine，tolpadol，tryptamid和ufenamate。

下列用公司代码号（参见如pharmaprojects）表示的NSAIDs也可使用。

480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN 127，CN100，EB382，EL508，F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KWE4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901，（4-苯甲酰基-1-（2，3-二氢）茚羧酸），TVX2706，U60257， UR2301，和WY41770。

最后，可用的NSAIDs还可包括水杨酸盐，尤其是乙酰基水杨酸和保泰松，及其药学上可接受的盐。

除消炎痛之外，其它优选的NSAIDs为乙酰基水杨酸，双氯高灭酸，联苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，苯酮苯丙酸，甲氧萘丙酸，保泰松，吡氧噻嗪，苏灵大及甲苯酰吡酸。

包含式Ⅰ化合物的药物组合物也可含有如EP138，481（April 24，1985），EP115，394（August 8，1984）EP136，893（April 10，1985）及EP140，709（May 8，1985）中所公开的白细胞三烯衍生物生物合成抑制剂，且这些文献中所公开的抑制剂可并入本发明中。

式Ⅰ化合物可以与白细胞三烯拮抗物结合使用，这些拮抗物如EP106，565（April 25，1984）和EP104，885（April 4，1984）中所公开的拮抗物，并引入本发明中，以及其它本技术领域已知的如欧洲专利申请号56，172（July 21，1982）和61，800（June 10，1982）;以及英国专利公开号2，058，785（April 15，1981）中所公开的拮抗剂，并引入本发明中。

包括式Ⅰ化合物的药物组合物也可含有第二种活性成份如EP11，067（May 28，1980）中所公开的前列腺素拮抗物，或如美国专利US4，237，160中公开的血栓素拮抗物。它们还可含有如美国专利US4，325，961中所述的α-氟甲基组氨酸类组氨酸脱羧酶抑制剂。式Ⅰ化合物可以很好地与H₁或H₂-受体拮抗物结合使用，这些拮抗物如EP 40，696（December 2，1981）中公开的acetamazole，氨基噻二唑（aminothiadiazoles），以及如美国专利4，283，408;4，362736;和4，394，508中公开的苯海拉明，甲氰咪呱，famotidine framamine，噻吡二胺，盐酸异丙嗪，糖硝烯二胺，丁苯哌丁醇及其它类似化合物。药物组合物还可含如美国专利4，255，431公开的omeprazole，及其类似物的K⁺/H⁺ATP酶抑制剂。式Ⅰ化合物还可以十分有效地与大多数细胞稳定剂结合使用，这些稳定剂如1，3-二（2-羧基色酮-5-基氧代）-2-羟基丙烷以及英国专利说明书1，144，905和1，144，906中所述的有关化合物。另一类有用的药物组合物包括与血清素拮抗物结合的式Ⅰ化合物，如Nature，Vol.316 Page 126-131，1985中所述的血清素拮抗物二甲麦角新碱及其类似物。本段中所参考的一切都可并入本发明中。

其它有效的药物组合物包括与抗胆碱能药如溴化异丙托品，支气管扩张药如β-兴奋剂舒喘宁，异丙喘宁，叔丁喘宁，酚丙喘宁及其类似物，以及止喘药茶碱，胆茶碱和enprofylline，钙拮抗物利心平，硫氮

酮，硝吡乙甲酯，戊脉安，硝苯吡酯，felodipine等，和皮质类甾醇，氢化可的松，甲强龙，倍氟美松，氟美松，倍氯美松，及其类似药结合使用的式Ⅰ化合物。

表Ⅰ是本发明代表性化合物实例。表Ⅱ提供了表Ⅰ化合物的元素分析数据。

本发明化合物可按照下述的方法制备，温度用摄氏度数表示。

方法A

在-100℃，用2当量碱如正丁基锂在合适溶液中如THF处理溴代酸Ⅱ，然后在-78℃反应得到Ⅲ，Ⅲ与Ⅳ反应（参见EP206，751，Dec.30，1986;EP318，093，May31，1989和美国专利4，851，409，July 25，1989）得到羟基酸Ⅴ。（当Y＝-C≡C-时，化合物Ⅳ也可按照Yamanaka.et al.，Chem.Pharm.Bull.，27，270-273（1979）和Crisp et al.，Aust.J.Chem.，42，279-285（1989）;所述的方法制备。）

然后，V用如甲醇/HCl，CH₂N₂或MeI/K₂CO₃试剂酯化，随后加入有机金属试剂，得到二醇Ⅵ。苄醇Ⅵ然后与硫醇Ⅸ反应经过（1）在三乙胺存在下用甲磺酰氯反应制备氯化物，和（2）在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，用硫醇Ⅸ取代氯化物。得到Ⅶ。当Q¹代表酯时，用碱如NaOH，LiOH或K₂CO₃水解（随后酸化）得到酸Ⅷ。Ⅶ及Ⅷ均用结构式Ⅰ表示。

方法B

利用如NaBH₄试剂将酮Ⅳ还原为苄醇。利用如四溴化碳/1，2-二（二苯膦基）乙烷类试剂将苄醇转换成苄基溴化物，并用三苯膦处理，得到磷鎓盐X。利用碱如六甲基二硅氮烷基钾（Potassium hexamethyldisilazide），产生膦内鎓盐X，并加到乳醇中。使用如（1）EtOAc中的MnO₂，和（2）MnO₂/HCN/MeOH条件氧化由上得到的苄醇产生酯Ⅺ。然后将硫醇Ⅸ加到Ⅺ中，利用路易斯酸如AlCl₃或TiCl₄，得到硫醚Ⅻ。将Ⅻ与有机金属化合物如锂或镁盐反应，在这种条件下反应是稳定的，得到叔醇ⅩⅢ，由结构式Ⅰ表示。

方法C

将由方法E得到的酯ⅩⅩⅦ用碱如NaOH水解得到ⅩⅣ。ⅩⅣ与有机金属反应并将反应混合物用氯代三甲基硅烷淬灭，产生羟基酮ⅩⅤ。然后苄醇在碱如三乙胺存在下与甲磺酰氯反应。将所得到的甲磺酰酯用Ⅸ的硫醇盐衍生物取代得到ⅩⅥ。最后，利用如NaBH₄试剂对ⅩⅥ进行有机金属反应或还原反应，产生醇ⅩⅧ。按照这种方法，可以加成上两类不同的R基团，得到仲醇或不对称叔醇。

方法D

利用2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物类试剂环化羟基酸ⅩⅦ（包含在ⅩⅣ的定义中）成内酯ⅩⅪ。然后向ⅩⅪ中加入有机金属试剂，产生二醇ⅩⅫ。最后，仲醇用硫醇Ⅸ按照方法C取代，得到硫醚ⅩⅩ。

方法E

将Ⅳ衍生物醛ⅩⅩⅢ与有机金属试剂反应，并将所得到的苄基醇用如活性二氧化锰类氧化剂氧化成ⅩⅩⅣ。然后ⅩⅩⅣ在碱如二异丙基氨基锂存在下，与碘化物ⅩⅩⅤ反应，产生烷基化产物ⅩⅩⅥ。用硼氢化钠或有机金属试剂附加物还原，生成羟基酯ⅩⅩⅦ，然后按照方法D中内酯ⅩⅪ的处理方法处理，得到硫醚ⅩⅩⅧ。

方法F

酮ⅩⅩⅨ的烯醇酯，通过用碱如KH或NaH处理ⅩⅩⅨ得到。与碳酸二甲酯反应生成酮酯ⅩⅩⅩ。ⅩⅩⅩ用碱如NaH烯醇化ⅩⅩⅩ，并用碘化物ⅩⅩⅪ，ⅩⅩⅤ的甲基酯处理，这里得到的加成物然后用如在乙酸中和HCl共同加热的条件脱羧，得到酯ⅩⅩⅫ及相应的酸的混合物。利用如重氮甲烷或碘甲烷和K₂CO₃试剂，酯化混合物，生成ⅩⅩⅫ，然后按照方法G中所述的方法将其转换成ⅩⅩⅩⅢ或其立体异构体。

方法G

羟基酸ⅩⅦ利用如与MeI和K₂CO₃加热或与重氮甲烷反应的方法酯化。用氧化剂如活性二氧化锰处理这种羟基酯，生成酮酯ⅩⅩⅩⅣ。然后在硼烷/THF复合体存在下，用手性oxazaboro-lidine ⅩⅩⅩⅤ还原该酮。将所得酯与有机金属反应得到二醇ⅩⅩⅩⅥ，也就是手性ⅩⅫ。在碱如4-（二甲氨基）吡啶存在下，用叔丁基氯代二苯基硅烷（tertbutylchlorodiphenylsilane）保护仲醇，叔醇保护成2-四氢吡喃醚，并移去甲硅烷基醚，得到ⅩⅩⅩⅦ。利用如（1）用三苯膦，偶氮二甲酸二乙酯和酸如R-（-）α-甲氧基苯乙酸（手性酸改进拆分能力）处理，和（2）用碱如NaOH水解所得到的酯的方法转化ⅩⅩⅩⅦ手性中心，得到ⅩⅩⅩⅧ。按照方法C中所述的方法形成甲磺酰酯并用硫醇Ⅸ取代，随后通过利用如甲醇中的对-甲苯磺酸吡啶试剂水解2-四氢吡喃醚，得到硫醚ⅩⅩⅩⅨ和ⅩL。

方法H

溴代醛ⅩLⅠ用试剂如硼氢化钠还原，并将生成的苄基醇保护成2-四氢吡喃醚。ⅩLⅠⅠ与ⅩV的格利雅反应生成羟基酸，然后按照方法C的方法转换成酮ⅩLⅠⅠⅠ。然后，由硫醇Ⅸ取代（按照方法C），得到ⅩLⅣ。随后，向该酮中加入有机金属试剂，形成叔醇。当Q¹代表酸时，利用如CH₂N₂试剂，将其保护成甲酯。将苄基醇去保护，随后利用如MnO₂试剂氧化，得到醛ⅩLⅤ。与取代的2-（溴甲基）喹啉的鏻鎓盐衍生物进行维悌希反应，当Q¹代表酯时，随后进行水解步骤，得到苯乙烯基喹啉ⅩLⅥ。

方法I

利用如处于四氢呋喃中的硼烷试剂，将苯乙酸XLⅦ还原成醇ⅩLⅧ。利用1当量格利雅试剂形成醇盐，随后用镁处理，生成ⅩLⅧ的二镁盐，将盐加到酮或醛中，生成醇ⅩLⅠⅩ。然后利用如（1）用甲磺酰氯和三乙胺来形成甲磺酰酯，和（2）用溴化钠在N，N-二甲基甲酰胺中取代甲磺酰酯的方法生成溴化物L。随后按照前述方法生成L的二镁盐并加到酮Ⅳ中。然后加合物LⅠ与硫醇Ⅸ按照方法C的方法反应生成LⅡ。

方法J

按照方法F用碘化物LⅡI处理酮酯ⅩⅩⅩ并脱羧。用如NaBH₄试剂还原酮产生醇LⅣ。通过在甲苯中与有机金属反应，腈LⅣ转变成胺LⅤ。然后按照方法C加入硫醇Ⅸ产生LⅥ。碘化物与胺LⅥ反应，生成仲或叔胺LⅦ。LⅥ和LⅦ均由结构式Ⅰ表示。

方法K

将乙烯基溴化镁或烷基溴化镁加到Ⅳ的醛衍生物中，产生LⅧ。利用R.C.Larock et al（Tetrahedron Letters，30，6629（1989））的方法，芳基卤LⅨ与醇LⅧ偶联得到LⅩ。当Q³表示酯或醇时，利用方法G的方法，将LⅩ转变成LⅪ或其具有结构式Ⅰa的立体异构体。同样，当Q³代表Q¹时，按照方法G用ⅩⅩⅩⅤ将酮LⅩ手性还原，随后通过形成甲磺酰基酯以及用硫醇LⅫ取代，得到LⅩⅢ，结构由Ⅰb表示。

方法L

碘化物LⅩⅣ转变成混合的锌铜有机金属化合物并在BF₃·Et₂O存在下加到ⅩⅩⅢ中。醇LⅩⅤ转变成甲磺酰基酯并在碱如Cs₂CO₃存在下，用LⅫ取代。或者，在甲磺酰酯化和取代得到LⅩⅦ或者对映体之前氧化（Swern型）该醇并用催化剂如B-Chlorodiisopinvcampheylborane还原（HC.73.Brown et al.，J.Am.Soc.，1988，110，1539）。

方法M

LⅩ的叔醇首先用二氢吡喃（DHP）保护，然后将酮用（-）-B-Chlorodiisopinvcampheylborane还原或方法G还原，得到LⅩⅧ。然后利用Volante试剂（Tetrahedron Lett.，22，3119，（1981））将仲苄基醇转变成羟硫乙酸酯LⅩⅨ。硫羟酯用肼或烷醇盐断裂，并且在碱如Cs₂CO₃存在下，通过亲核取代加上侧链。将叔醇去保护，得到LⅩⅩ，LⅪ的异构体。

方法N，P和Q和R叙述了对本发明实际应用有用的1-（巯甲基）环丙烷乙酸及其酯，衍生物的制备。方法R的更详细内容见实施例161所述。

方法N

衣康酸二酯利用CH₂N₂/Pd（OAC）₂（Syn-thesis，1981，714）或利用Me₃SI/n-BuLi（J.Org.Chem.，（1973），38，3942）或利用MeSOI/NaH（J.Am.Chem.Soc.，（1965），87，1353）或利用Simmans-Smith方法（J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition，1985，P772-773）环丙烷化。环丙烷环也可通过加成二卤卡宾并还原所得的二卤代环丙烷来制备。水解二酯并将二酸脱水得到环丙烷化琥珀酐。或者这种酐可通过衣康酸酐的环丙烷作用直接制得。用LiAlH₄NaBH₄还原（Can.J.Chem.，56，1524（1978））并酸化，得到内酯。内酯用HBr打开得到溴酯（Helv.Chim.Acta.，63，2508（1980））并将溴化物用KSH（Chem.Abstr.58 P11490b）或AcSNa取代。用KOH水解得到巯基酸。

方法P

铜酸盐试剂由溴甲基硫化物如溴甲基苄基硫醚通过与丁基锂和铜盐反应制得。这种试剂或者由如所列的三丁基锡衍生物制得。这种铜酸盐与α，β-不饱和亚环丙基酯进行1，4-加成反应产生受保护的（1-巯甲基）环丙烷乙酸酯。当Z代表苄基时，用Na/NH₃去保护，并水解，生成巯基酸。

方法Q

2-（溴甲基）丙烯酸酯与硫醇如苄硫醇反应。用试剂如二异丁基氢化铝还原所得酯得到伯醇。按方法N将双键环丙烷化，得到1-（羟甲基）环丙烷甲基硫醚。如果酯先被还原，然后，最好用CH₂N₂或Simmans-Smith方法进行环丙烷作用。如果酯先环丙烷化，最好使用一种方法N中的锍试剂。伯醇甲磺酰化，用氰化物取代，水解腈并移去基团Z（当Z代表苄基时，使用Na/NH₃），生成所要的巯基酸。

方法R

1，1-环丙烷二羧酸二乙酯用还原剂如LiAlH₄还原成二醇，并单保护，例如，保护成苯甲酰酯。将醇甲磺酰化并用氰化物取代。水解并酯化得到1-（羟甲基）环丙烷乙酸甲酯。该羟基酯也可由方法N的内酯制备。醇经甲磺酰化并用硫羟乙酸酯基团取代。这种基团或者通过硫羟乙酸/三苯膦/偶氮二羧酸二异丙酯的作用进入羟基位置（Tetrahedron Lett.，22，3119（1981））。然后用肼处理，在原位置形成硫醇。

下列图解中：

方法A（续）

确定生物活性的鉴定

式Ⅰ化合物可用下述鉴定试验以确定它们的哺乳动物白细胞三烯拮抗活性和其抑制白细胞三烯生物合成的能力。

本发明化合物的白细胞三烯拮抗性质用下述鉴定评价。

豚鼠肺膜中的LTD₄受体结合研究，豚鼠气管和麻醉的豚鼠的体内研究

这三种试验的完整叙述在T.R.Jones et al.，Can，J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28（1989）中给出。

式Ⅰ化合物用下述鉴定试验以确定其哺乳动物的白细胞三烯生物合成抑制活性。

5-脂氧合酶抑制的确定

5-脂氧合酶的活性用Riendeau和Leblanc（Biochem.Biophys.Res.Commun.，141，534-540，（1986））的方法以很小的修改，从用鼠的PMN白细胞的10，000×g上层清液催化下，[¹⁴C]-花生四烯酸向5-HETE和5，12-diHETEs的转化测定。温育混合物含有25mMNa⁺/K⁺磷酸盐缓冲液，pH7.3，/mMATP，0.5mMCaCl₂，0.5mM巯基乙醇和一除得尽数的，制成最终体积为0.2ml的酶。此酶在加入2ml[¹⁴C]-花生四烯酸（25000DPM）乙醇溶液启动反应之前，与抑制体在37℃预先温育2分钟得最终浓度10mM。抑制体以500倍浓缩的DMSO溶液加入。在37℃温育10分钟后，反应通过加入0.8ml乙醚/甲醇/1M柠檬酸（30∶4∶1）停止。样品在1000×g离心5分钟，有机相在Baker Si250F-PA或Whatman硅胶60A LKGF板上用乙醚/石油醚/乙酸（50∶50∶1）作溶剂进行薄层色谱分析（TLC）。在花生四烯酸，5-HETE和5，12-diHETEs位置的放射活性迁移的量用Berthold TLC分析仪LB2842确定。10分钟温育之后，5-脂氧合酶的活性从花生四烯酸向5-HETE和5，12-diHETEs的转化百分数计算。

人体多形核（PMN）白细胞LTB₄鉴定

A.人体PMN的制备

人血通过对最近7天没有服药的自愿者进行肘前静脉穿刺获得。血液立即加到10%（V/V）柠檬酸三钠（0.13M）或5%（V/V）肝素钠（1000IU/ml）中。PMNs从抗凝的血液通过葡聚糖的红细胞沉降，接着用Ficoll-Hypaque（特定重力1.077）离心而分离出来，如Boyum¹所述的。污染的红细胞通过血液溶解接着在三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH7.65）中向氯化铵（0.16M）暴露而除去，而PMN以5×10⁵细胞/ml再悬浮于含有Ca （1.4mM）和Mg （0.7mM），pH7.4的HEPES（15mM）-缓冲的Hanks平衡盐溶液中。生活力通过Trypan蓝排除确定，并典型地大于98%。

B.LTB₄的产生和放射免疫鉴定

将PMN（0.5ml;2.5×10⁵细胞）置于塑料试管中，并在所需浓度或作为对照的载体（DMSO，最终浓度0.2%）与试验化合物温育（37℃，2分钟）。LTB₄的合成通过加入钙离子载体A23187（最终浓度10mM）或对照样品中的载体而引发，并在37℃进行5分钟。反应然后通过加入冷甲醇（0.25ml）结束，整个PMN反应混合物样品移走用于LTB₄的放射免疫鉴定。

将在放射免疫鉴定缓冲液（RIA）缓冲液（磷酸钾/mM;EDTA二钠0.1mM;乙基汞硫代水杨酸钠0.025mM;明胶0.1%，pH7.3）中已知浓度的确定的LTB₄样品（50ml或用RIA缓冲液1∶1稀释的PMN反应混合物加到反应管中。此后加入[³H]-LTB₄（10nCi于100ml RIA缓冲液中）和LTB₄-抗血清（100ml于RIA缓冲液中1∶3000的稀释液）并将管涡旋。反应物通过在4℃温育过夜使其平衡。为了将游离LTB₄与抗体结合的分开，加入等分（50ml）的活性碳（在含有0.25%葡聚糖T-70的RIA缓冲液中3%的活性碳），将管涡旋，在离心（1500×g;10分钟，4℃）之前使其在室温放置10分钟。将含有抗体-结合的LTB₄的上层清液倾入小瓶中，并加入Aquasol 2（4ml）。放射活性由液体闪烁分光计确定。初步研究确定载入放射免疫鉴定中甲醇的量不影响结果。抗血清的特性和过程的灵敏性已由Rokach等²叙述。在试验和对照（约20ng/10⁶细胞）样品中产生的LTB₄的量被计算出来。抑制剂量-对应曲线用四-参数算法导出。并从其确定IC₅₀值。

将式Ⅰ化合物进行下述鉴定以确定其作为白细胞三烯拮抗剂和白细胞三烯生物合成抑制剂的体内活性。

（1）Boyum，A.Scand.J.Chin.Lab.Invest.，21（Supp 97），77（1968）。

（2）Rokach，J.;Hayes，E.C.;Girard，y.;

Lombardo，D.L.;Maycock，A.L.;Rosenthal，A.S.;Young，R.N.;Zamboni，R.;Zweerink，H.J.Prostaglandins Leukotrienes and Medicine，13， 21（1984）。

哮喘鼠鉴定

鼠从哮喘鼠的近交系得来。雌性（190-250g）和雄性（260-400g）鼠都被使用。

结晶化和冻干的第五级蛋白朊（EA）从Sigma化学试剂公司，St.Louis获得。氢氧化铝从Regis化学试剂公司Chicago获得。二马来酸二甲麦角新碱由Sandoz有限公司，Basel提供。

激发或随后的呼吸记录在一洁净的，内部尺度10×6×4英吋的塑料盒内进行。盒的顶是可移动的;使用时，它被四个夹子固定在地方，密封圈由一软橡胶垫保持。经过每个室底部的中央通过密封圈插入一Devilbiss喷洒器（第40号），而每个盒的底部也有一出口。将一Fleisch0000号呼吸速度描记器插入盒的一面，并与一Grass测容积的压力转换器（PT5-A）连接，转换器再通过合适的连接器与Beckman型R测力计连接。当气雾化抗原时，将出口打开且将呼吸速度描记器与小室分离。在记录呼吸样品时将出口关闭并将呼吸速度描记器与小室连上。为了激发，将2ml于盐水中3%的抗原溶液置入每个喷洒器中，而气雾通过一小Potter膜片泵以10psi和8升/分的流量鼓动空气而产生。

大鼠通过注射（皮下）1ml盐水中含有1mgEA和200mg氢氧化铝的悬浮液而敏化。它们在敏化后12至24天内使用。为了消除应答的血清素部分，大鼠在气雾激发之前用3.0mg/Kg二甲麦角新碱静脉内预处理5分钟。然后将大鼠暴露于盐水中的3%EA的气雾刚好1分钟，然后其呼吸图再记录30分钟。连续呼吸困难的持续时间从呼吸记录测出。

化合物通常在激发前1-4小时口服给药或激发前2分钟静脉内给药。它们可溶于盐水或1%甲基纤维素中，或悬浮于1%甲基纤维素中。注射的体积1ml/Kg（静脉内）或10ml/Kg（口服）。在口服处理之前大鼠饿一夜。其活性用其与用载体处理的对照组相比呼吸困难症状持续时间的减少来确定。通常，一种化合物用一系列剂量来评价，并确定ED₅₀。它的定义是抑制症状持续时间的50%的剂量（mg/Kg）。

训练过的清醒鼠猴的肺力学

试验步骤包括将训练过的鼠猴放置在气雾暴露室的椅子上。作为对照，将肺力学测量的呼吸参数记录约30分钟的周期以确定每个猴的当天正常对照值。用于口服给药，化合物溶解或悬浮于1%甲基纤维素溶液（甲基纤维素，65HG，400CPS），并以1ml/Kg体重的体积给出。为了化合物的气雾给药，使用一Devilbiss超声喷洒器。在猴用白细胞三烯D₄（LTD₄）或蛔虫抗原气雾剂激发之前，预处理期为5分钟至4小时。

激发后，每分钟的数据由计算机从包括气通阻力（R_L）和动力学依从（Cdyn）的每个呼吸参数对照值以百分变化而计算。每种试验化合物的结果在激发后至少60分钟后随后得到，然后与对猴先得到的历来的基准对照值比较。另外，对每只猴60分钟激发后的综合值（历来基准值和试验值）被分开平均并用于计算由试验化合物抑制LTD₄或蛔虫抗原应答的综合百分数。为了统计分析，使用成对的t-试验。（参考文献：McFarlane，C.S.et al.，Prostaglandins，28，173-182（1984）和McFarlane，C.S.et al.，Agents Actions 22，63-68（1987））。

变应性羊诱发性支气管缩小的预防

A.基本原理

对特定抗原（猪蛔虫）具有已知灵感度的特定变应性羊对吸入激发的反应是急性和慢性支气管反应。急性或慢性支气管反应的时间过程接近在哮喘中观察到的时间过程，两种反应的药理学修正与对人所发现的相似。抗原在这些羊中的效果在大气道中被大量地观察，并被方便地作为肺部阻力或特定肺部阻力的改变而检验。

B.方法：

动物准备：使用平均重35Kg（范围18至50Kg）的成年羊。所有使用的动物符合两个标准：（a）它们具有对1∶1000或1∶10000稀释的猪蛔虫提取液（Greer Diagnostics，Lenois，NC）的自然皮肤反应和（b）它们对用猪蛔虫吸入激发的前述反应为急性支气管缩小和慢性支气管梗阻（Abraham，W.M.，Delehunt，J.C.，Yenger，L.和Marchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44（1983））。

气道力学测量：将未服镇静剂的羊限制在手推车向下的位置上使其头固定。在通过鼻道用2%利度卡因盐酸盐溶液局部麻醉后，一气球导管通过一个鼻孔推进到底部食管。然后将此动物通过另一鼻孔用可固定的光纤支气管镜作引导插入一带套的支气管内管。胸压由良管内的气球导管（充有一ml空气）确定，将其定位在无呼吸产生负压偏差，伴随清晰的心原性振动。支气管外侧的压力用推进并固定在鼻支气管管末端的侧孔导管（内径2.5mm）测量。转肺压，支气管压和胸压之间的差别用差压换解器（DP45;Validyne Corp，Northridge，CA）测量。试验压力换解器导管体系显示压力和流量之间至频率9Hz 无相改变。为了测量肺部阻力（RL），鼻支气管管的最高端连接-呼吸速度描记器（Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA）。流量和转肺压记录在示波器（Model DR-12;Electronics for Medicine，White Plains，NY）上，示波器与-PDP-11数字计算机（数字设备公司，Maynard，MA）连接，用以从转肺压，通过积分和流量得到的呼吸体积对R_L进行在线计算。10-15次呼吸的分析用于确定R_L。胸气体积（Vtg）在体积描记图中测量，得到特定的肺部阻力（SR_L＝R_L·Vtg）。

气雾发送体系：猪蛔虫提取液（1∶20）的气雾用-可任意使用的医用喷洒器（Raindrop

，Puritan Bennett）产生，它产生由电子粒度分析仪（3030型，Thermal Systems，Sf.Panl，MN）测定其质量中值气动力学直径为6.2μm（几何标准偏差，2.1）。从喷雾器输出的被导入一塑料t-片，其一端接触鼻支气管管，其另一端与Harvard呼吸器的非呼吸部分连接。气雾的发送为一次呼吸量500ml，速率为每分钟20。这样，每只羊在对照和药物处理中都接受相当剂量的抗原。

实验方案：在抗原激发之前，得到SR_L的基线测量值，试验化合物的输注在激发前1小时开始，重复SR_L的测量，然后将羊用猪蛔虫抗原进行吸入激发。抗原激发后马上得到SR_L测量值，并在抗原激发后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小时测量。对照和药物试验间隔至少14天。进一步的研究中，给羊喂试验化合物食团剂，接着在蛔虫抗原激发前0.5-1小时及如上所述激发后8小时输注试验化合物。

统计分析：Kruskal-Wallis单道ANOVA试验被用于比较对照和药物处理的动物对抗原的急性反应和慢性反应。

本发明由作为参考的下述实施例进一步解释，它们用于举例说明绝非限制。所有温度都是摄氏度。

实施例4

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-1-（3-（2-羟基-2-丙基）苯基）甲基）硫基）-2-甲基丙酸钠

步骤1：3-（（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）羟甲基）苯甲酸

往从3-溴苯甲酸（W.E.Parham和Y.A.Sayed，J.Org.Chem，39，2051（1974））得到的二锂盐（5.92mmol）中于-78℃滴加3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯甲醛（1.503g，5.12mmol）（美国专利4851409，1989年7月25日，实施例24。步骤1）的THE（25ml）溶液。混合物在-78℃搅拌2小时，用25%NH₄OAc水溶液猝灭。混合物用AcOH酸化至pH5，并用EtOAc萃取。有机部分用Na₂SO₄干燥并蒸发。在硅胶上用EtOAc∶甲苯∶AcOH30∶70∶1将残余物进行快速色谱处理产生标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃）：δ5.90（1H，s），6.00（1H，s，OH），7.36-7.58（5H，m），7.62（1H，d），7.73（1H，d），7.82-8.02（6H，m），8.13（1H，s），8.37（1H，d）.

步骤2：3-（（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）羟甲基）苯甲酸甲酯

往在0℃下由乙酰氯（10.0ml，141mmol）溶于80mlMeOH所制得的HCl甲醇溶液中加入步骤1的羟基酸（1.96g，4.71mmol），并将混合物在室温搅拌4天。然后将其注入400ml冷的25%NH₄OAc水溶液和100mlTHF中。将酯用EtOAc∶THF 1∶1提取，Na₂SO₄干燥，并硅胶上用EtOAc∶甲苯 10∶90和20∶80快速色谱纯化，产率：

1.653g，82%.

¹H NMR（CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃）：δ3.85（3H，s），5.92（1H，d），6.09（1H，d，OH），7.36-7.53（4H，m），7.56（1H，d），7.62（1H，d），7.75（1H，d），7.82-8.03（6H，m），8.13（1H，br s），8.37（1H，d）.

步骤3：3-（（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）羟甲基）-α，α-二甲基苯甲醇

在0℃，往步骤2的酯的甲苯溶液中滴加MeMgCl（3当量）。反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后用25%NH₄OAc猝灭。用EtOAc提取，剩余物快速色谱处理产生86%产率的标题叔醇。

¹H NMR（CDCl₃/CD₃SOCD₃）：δ1.50（6H，s），4.70（1H，s，OH），5.72（1H，d，OH），5.80（1H，d），7.27（1H，d），7.32-7.56（6H，m），7.64（1H，s），7.71-7.87（5H，m），8.02（1H，s），8.22（1H，d）.

步骤4：3-（（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）

氯甲基）-α，α-二甲基苯甲醇

在-40℃，往步骤3的二醇（508mg，1.182mmol）溶于16mlCH₂Cl₂∶THF 1∶1的溶液中加入Et₃N（250μl，1.80mmol）和甲磺酰氯（110μl，1.42μmol），混合物在-40℃搅拌30分钟，然后0℃2小时，室温3小时。加入5%NaHCO₃水溶液，产物用CH₂Cl₂提取，Na₂SO₄干燥并蒸发至干产生标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.57（6H，s），6.20（1H，s），7.25-7.52（7H，m），7.52-7.78（6H，m），8.10（1H，s），8.14（1H，d）.

步骤5：3-（乙酰硫基）-2-甲基丙酸乙酯

2-甲基丙酸乙酯（39mmol）用5.6ml（78mmol）巯基乙酸冲稀并在65℃搅拌36小时。混合物然后用醚稀释，水洗，有机相用Na₂SO₄干燥。蒸发至干得橙色油状标题物质，将其在下一步中使用。

步骤6：3-巯基-2-甲基丙酸乙酯

在-20℃，将3N NaOH（150ml，450mmol）滴加到3-（乙酰硫基）-2-甲基丙酸乙酯（66.47g，349mmol，步骤5）于700ml MeOH中的溶液中，混合物在该温度下搅拌30分钟。然后加入25%NH₄OAc水溶液，并将标题硫醇用EtOAc提取，MgSO₄干燥，蒸馏浓缩产生42.52g（82%）油状标题化合物;bp：96-98℃/15mmHg。

1H NMR（CDCl₃）：δ1.21-1.36（6H，m），1.50（1H，t，SH），2.66（2H，m），2.81（1H，m），4.19（2H，q）.

步骤7：3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-1-（3-（2-羟基-2-丙基）苯基）甲基）硫基）-2-甲基丙酸乙酯

将步骤4的粗氯化物溶于10mlDMF中，往其中加入3-巯基-2-甲基丙酸乙酯（步骤6;350μl，约2.4mmol）和Cs₂CO₃（1.61g，4.9mmol），并将混合物在室温搅拌3.5小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，反应混合物用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，并在硅胶上用EtOAc∶甲苯 7.5∶92.5和10∶90快速色谱纯化产生347mg油状标题化合物（对步骤6和7，52%产率）。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.20（3H，d），1.25（3H，t），1.58（6H，s），1.96（1H，s，OH），2.47（1H，m），2.62（1H，td），2.74（1H，m），4.15（2H，q），5.23（1H，s），7.27-7.57（8H，m），7.57-7.79（5H，m），8.09（1H，s），8.12（1H，d）.

步骤8

步骤7的酯（6.67mmol）和1.0N NaOH（13ml）于55mlMeOH∶THF 3∶2中的混合物在室温下搅24小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，混合物用HOAc酸化。标题酸用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，在硅胶上用丙酮∶甲苯∶HoAc快速色谱纯化。产率74%。

往此酸的10mlEtOH溶液中加入1.0N NaOH（1.0当量）。蒸去溶剂将产品冻干给出黄色固体标题化合物。

C₃₁H₂₉ClNO₃SNa·H₂O的计算值：C，65.08;H，5.46;N，2.45

实测值：C，64.85;H，5.09;N，2.38。

实施例12

2（S）-（（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-4-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丁基）硫基）甲基）丁酸

步骤1：1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-丁烯-1-醇

使用实施例80步骤1的方法，但用溴化烯丙基镁代替溴化乙烯基镁，得到标题醇。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ2.52（2H，t），4.36（1H，d），4.78（1H，m）4.95-5.15（2H，m），5.75-6.00（1H，m），7.30-7.65（5H，m）7.70-8.10（5H，m）.8.32（1H.d）.

步骤2：2-（2-（2-碘苯基）-2-丙氧基）四氢吡喃

在-20℃，往2-碘苯甲酸甲酯（7.33g，28mmol）的甲苯（70ml）溶液中滴加1.5M MeMgBt（56ml，3当量）。滴加完后，移去冰浴，将混合物再搅1小时。在0℃用NH₄Cl水溶液猝灭。用EtOAc提取并蒸去溶剂得到油，将其用EtOAc/己烷（1∶20和1∶15）快速色谱纯化得2-碘-α，α-二甲基苯甲醇（2.40g），就此使用。在0℃，往此叔醇（2.40g 9.16mmol）于含有3.4-二氢-2H-吡喃（4.17ml，5当量）的CH₂Cl₂（20ml）的溶液中加入氢溴化三苯基膦（313mg，0.1当量），混合物在室温搅拌0.5小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，标题产品用CH₂Cl₂提取，Na₂SO₄干燥，并在硅胶上用EtOAc∶己烷1∶20快速色谱纯化给出2.69g油状物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.4-2.0（6H，m），1.72（3H，s），1.79（3H，s），3.38（1H，m），3.90（1H，m），4.58（1H，m），6.98（1H，dt），7.38（1H，dt），7.58（1H，dd），8.03（1H，dd）。

步骤3：1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-4-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）-1-丁酮

应用实施例80，步骤2的方法，将步骤2的碘化物（2.69g，7.78mmol）与步骤1的高烯丙醇（2.11g，7.0mmol）在100℃偶合4小时得到1.50g标题化合物和1.04g2-（2-（4-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-4-氧代丁基）苯基）-2-丙醇，它可用步骤2的方法转化成标题产物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.35-1.85（6H，m），1.53（3H，s），1.72（3H，s）2.12（2H，m），2.99（1H，m），3.19-3.40（4H，m），3.88（1H，s）4.50（1H，m），7.05-8.40（15H，m）.

步骤4：1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-4-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）-1-丁醇

应用实施例16步骤4的方法，步骤3的酮被还原成标题的（R）-醇。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.35-2.00（10H，m），1.55（3H，s），1.68（3H，s），2.80-3.40（3H，m），3.85（1H，m），4.44（1H，m），4.80（1H，m），7.00-8.05（14H，m），8.34（1H，d）.

步骤5：应用实施例15，步骤7的方法制备步骤4醇的甲磺酸酯。

在水浴上往实施例32，步骤10的硫醇（144mg，1.1mmol）的DMSO（1ml）溶液中加入97%NaH（56mg，2.26mmol）。15分钟后，滴加上述甲磺酸酯（523mg，0.82mmol）的DMSO（2ml）溶液。搅拌1小时后，反应混合物在0℃用25%NH₄OAc水溶液猝灭。用HOAc酸化，用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，剩余物在硅胶上用EtOAc∶己烷∶HOAc 20∶80∶1快速色谱给出粗硫醚。

最后，四氢吡喃基醚象实施例15步骤10那样水解给出标题酸。¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ0.82（3H，t），1.40-1.85（4H，m），1.55（6H，s），2.00（2H，m），2.38-2.65（3H，m），3.00（2H，t），4.06（1H，t），7.08（3H，m），7.35-7.69（6H，m），7.70-8.05（5H，m）8.35（1H，d）.

实施例15

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸钠

步骤1：3-溴苯甲醇

将3-溴苯甲醛（157mmol）溶于300mlTHF中。在0℃下，加入800mlEtOH，接着加入NaBH₄（5.93g，157mmol）。混合物然后在室温搅拌1小时，倒入冷的25%NH₄OAc水溶液中。将有机溶剂蒸发，剩余物用甲苯∶THF 1∶1提取，Na₂SO₄干燥并经硅胶过滤得到标题化合物。

步骤2：2-（（3-溴苯基）甲氧基）四氢吡喃

步骤1的醇（41.23mmol）、二氢吡喃（12.5ml，137mmol）和氢溴化三苯基膦（725mg，2.11mmol）一起混合在200ml CH₂CL₂中并搅拌2天。然后蒸发溶剂，标题化合物在硅胶上用EtOAc∶甲苯快速色谱纯化。

步骤3：乙酸3，4-二氢-1-萘基酯

α-四氢萘酮（200ml，1.5mmol）和浓H₂SO₄（4ml）在乙酸异丙烯酯（1.0l，9.08mol）中的混合物加热回流过夜。将其冷到室温并与EtOAc一起通过硅藻土，NaHCO₃和硅胶（约1∶1∶0.2）的混合物过滤并浓缩产生317.1g粗的标题产品;bp∶90℃/0.5mmHg，¹H NMR（CDCl₃）：δ2.30（3H，S），2.44（2H，td），2.87（2H，t），5.70（1H，t），7.10（1H，m），7.13-7.20（3H，m）。

步骤4：2-（3-氧代丙基）苯甲酸

在-50℃，将200mlMeOH加到步骤3的烯醇乙酸酯（214g，约1.04mol）于800ml丙酮的溶液中。在-78℃，将臭氧通入溶液7小时（或直到过量的O₃产生绿色）。过量的O₃用N₂气流吹走，然后在-78℃缓慢加入三苯膦（327g，1.25mol）于1L丙酮中的溶液。温度在30分钟内慢慢升到-10℃。慢慢加入1N HCl（700ml），混合物在3℃搅拌16小时。蒸去有机溶剂，加入500mlEtOAc，混合物用过量NaHCO₃（约270g）碱化。水相用EtOAc（2×1L）洗涤，而有机层用1L饱和NaHCO₃搅动2小时再提取。合并的水提取液用浓HCl酸化，用EtOAc提取。提取液用Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，而乙酸用甲苯共蒸发产生139.6g标题化合物（对步骤3和4为75%）白色固体。

¹H NMR（CDCl₃）：δ2.88（2H，t），3.36（2H，t），7.35（2H，dd），7.53（1H，dd），8.11（1H，d），9.86（1H，s）.

步骤5：2-（3-羟基-3-（3-（（2-四氢吡喃氧基）甲基）苯基）丙基）苯甲酸

在-10℃，将步骤4的醛（5.045g，28.3mmol）于50ml THF中的溶液滴加到0.57M3-（（2-四氢吡喃氧基）甲基）苯基镁溴化物的THF（120ml，68.4mmol，由步骤2的溴化物和镁在THF中制备，滤除过量的镁）溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。0℃下加入NH₄OAc水溶液。标题产物用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，在硅胶上用丙酮∶甲苯∶HOAc 5∶95∶1和15∶85∶1快速色谱纯化。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.41-1.86（8H，m），1.93-2.08（2H，m），3.11（2H，m），3.45（1H，m），3.83（1H，m），4.45（1H，d），4.66（2H，m），7.10-7.53（7H，m），7.91（1H，d）.

步骤6：3-（2-乙酰苯基）-1-（3-（（2-四氢吡喃氧基）甲基）苯基）丙醇

在0℃，将1.5MMeLi（7.5ml，11.25mmol）滴加到步骤5的羟基酸（2.65mmol）于30mlTHF中的溶液中，混合物在0℃搅拌1小时。在0℃，加入新蒸的TMSC1（氯代三甲基硅烷，2.8ml，22.1mmol），混合物在室温搅拌1小时。0℃下，再加入25%NH₄OAc水溶液，溶液在室温搅拌1.5小时。标题产品用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，并用硅胶快速色谱纯化。

步骤7：3-（（3-（2-乙酰苯基）-1-（3-（（2-四氢吡喃氧基）甲基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸乙酯

在-40℃，将Et₃N（三乙胺）（1.60ml，11.5mmol）和甲磺酰氯（750μl，9.69mmol）加到步骤6的醇（7.39mmol）于74mlCH₂Cl₂的溶液中，混合物在-40℃搅1小时，在-10℃搅45分钟。然后加入饱和NaHCO₃水溶液，甲磺酸酯用CH₂Cl₂提取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。注150ml无水CH₃CN中的此甲磺酸酯中加入3-巯基-2-甲基丙酸乙酯（实施例4，步骤6;2.20ml，约15mmol）和Cs₂CO₃（7.57g，23.2mmol），混合物在氮气流中搅拌2小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，标题产品用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥并在硅胶上用EtOAc∶甲苯快速色谱纯化。

步骤8：3-（（3-（2-乙酰苯基）-1-（3-（（2-四氢吡喃氧基）甲基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸

步骤7的酯（6.67mmol）和1.0N NaOH（13ml）于55mlMeOH∶THF 3∶2中的混合物在室温下搅拌24小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，混合物用HOAc酸化。标题酸用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥并在硅胶上用丙酮∶甲苯∶HOAc作快速色谱纯化。

步骤9：3-（（3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基-1-（3-（（2-四氢吡喃氧基）甲基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸甲酯

在-10℃，往充分搅拌好的步骤8的甲基酮（5.39mmol）于100ml无水甲苯的溶液中滴加1.5M MeMgBr（9.0ml，13.5mmol），此悬浮液在0℃搅拌30分钟。然后加入饱和氯化铵水溶液，产品用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，并在硅胶上用丙酮∶甲苯∶HOAc 4∶96∶1快速色谱纯化。将不纯的酸溶于乙醚，并在0℃加入重氮甲烷。反应完成后，加入HOAc，接着加入25%NH₄OAc水溶液。标题酯用EtOAc提取，用5%NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，并在硅胶上快速色谱纯化。

步骤10：3-（（3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）-1-（3-羟甲基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸甲酯

步骤9的酯（5.019mmol）和对甲苯磺酸吡啶盐（500mg，1.99mmol）于30mlMeOH中的混合物在室温搅拌16小时，然后蒸发至干。在硅胶上将剩余物作快速色谱得出标题化合物。

步骤11：3-（（1-（3-甲酰苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸甲酯

往步骤10的苄基醇（6.20mmol）于EtOAc（120ml）的溶液中分批加入活性MnO₂（10.15g，114mmol），反应用TLC跟踪。反应完成后（约2小时），混合物滤过硅胶，浓缩，标题产品在硅胶上快速色谱纯化。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.11（3H，2d），1.58（6H，s），2.25（2H，m），2.45（1H，m），2.61（2H，m），2.90（1H，m），3.16（1H，m），3.61 and 3.65（3H，2s），4.00（1H，2s），4.15（1H，2t），7.13（3H，m），7.41（1H，d），7.60（1H，t），7.93（2H，m），8.00（1H，s），10.10（1H，s）.

步骤12：3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丙酸甲酯

在-78℃，往溴化（（7-氯-2-喹啉基）甲基）三苯基鏻（525mg，1.01mmol，美国专利4851409，实施例4，步骤2）的THF（2ml）溶液中滴加1.6MnBuLi（472ml，0.945mmol）。几分钟后，再加入步骤11的醛（140mg，0.338mmol），产生的混合物在-78℃搅拌30分钟。然后反应混合物在30分钟温热至室温，并通过加入25%NH₄OAc水溶液猝灭。标题产品用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥并减压蒸发。快速色谱（20%EtOAc于甲苯中）纯化后，得油状标题化合物（170mg，89%）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.10（3H，2d），1.53（6H，s），2.25（2H，m），2.41（1H，m），2.66（2H，m），2.90（1H，m），3.16（1H，m），3.58 and 3.60（3H，2s），4.02（1H，2s），4.08（1H，m），7.08（3H，m），7.33-7.55（5H，m），7.61（1H，m），7.75-8.00（5H，m），8.28（1H，d）.

步骤13

用实施例4步骤8的方法将步骤12的酯水解成标题钠盐。

元素分析，

C₃₃H₃₃ClNO₃Na·2H₂O的计算值：C，64.12;H，6.03;N，2.27

实测值：C，64.02;H 5.91;N，2.34。

实施例16

3-（（1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（S）-甲基丙酸钠

步骤1：1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）乙酮

往3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯甲醛中加入MeMgBr（在0℃，THF中）给出乙醇衍生物，它被如实施例15步骤11那样氧化成标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ2.68（3H，s），7.55-7.68（3H，m），7.89-8.05（6H，m），8.36（2H，m）.

步骤2：2-（碘甲基）苯甲酸甲酯

根据实施例32，步骤1制备标题化合物。

步骤3：2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙基）苯甲酸甲酯

往步骤1的酮（10.0g，32.6mmol）和步骤2的碘化物（2.7g47.7mmol）于THF中的悬浮液里加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（4ml）。加热将酮溶解，所得溶液冷却至-60℃。然后滴加0.35M二异丙基氨化锂溶液（89.7ml，30.9mmol）。滴加完后，移走干冰浴，将反应温热至+10℃。反应通过加入25%NH₄OAc水溶液猝灭，所需产物用EtOAc提取，用Na₂SO₄干燥，减压蒸发。产生的混合物快速色谱纯化（甲苯至甲苯中有5%EtOAc）产生8g（55%）标题产品。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ3.40（4H，m），3.87（3H，s），7.35（1H，t），7.40-7.65（5H，m），7.80-8.05（7H，m），8.30（1H，d），8.39（1H，s）.

步骤4：2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3（R）-3-羟基丙基）-苯甲酸甲酯

在-20℃，将（S）-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并（1，2-C）（1，3，2）氧氮杂硼唑（J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553（1987），3.82g，0.014mol）加到步骤3的酮（30.0g，66mmol）的THF（556ml）溶液中。在10分钟内往此混合物中缓慢加入1.0MBH₃·THF（111ml）。15分钟后，反应用2M HCl（250ml）淬灭。用EtOAc提取后，有机相用25%NH₄OAc水溶液洗，接着用饱和NaCl洗。减压除去溶剂得一油状物，将其快速色谱纯化给出标题化合物。

步骤5：α，α-二甲基-2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3（R）-3-羟丙基）苯甲醇

在0℃，将3.0M MeMgCl（90ml，270mmol）缓慢加到步骤4的酯（61mmol）于350ml甲苯的溶液中，混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃，加入25%NH₄OAc水溶液，标题产物用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，并在硅胶上快速色谱纯化。

步骤6：2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3（R）-3-（二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）丙基）-α，α-二甲基苯甲醇

步骤5的二醇（24.37g，52.75mmol），Et₃N（22.0ml，158mmol），4-（二甲基氨基）吡啶（10.96g，89.7mmol）和叔丁基氯代二苯基硅烷（28.0ml，108mmol）于260mlCH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌18小时并回流4小时。0℃加入25%NH₄OAc水溶液并分相。水相用EtOAc提取，合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。剩余物在硅胶上用EtOAc∶甲苯 2.5∶97.5和5∶95快速纯化两次产生28.92g（79%）标题硅甲基醚。

步骤7：7-氯-2-（2-（3-（3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）-1-（R）-二苯基（2-甲基-2-丙基）甲硅烷氧基）丙基）苯基）乙烯基）喹啉

步骤6的叔醇（28.88g，41.23mmol），二氢吡喃（12.5ml，137mmol）和氢溴化三苯基膦（725mg，2.11mmol）一起混合于200mlCH₂Cl₂中并搅拌2天。然后将溶剂蒸发，标题产物在硅胶上用甲苯和EtOAc∶甲苯 1.5∶98.5和2.5∶97.5快速色谱纯化，产率：29.90g，92%。

步骤8：1-（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）丙醇

往步骤7的硅甲基醚（29.89g，38.11mmol）于130ml无水THF中的溶液中加入1.0M Bu₄NF的THF（100ml）溶液，产生的溶液在8℃保持15小时，然后再于室温搅2小时。在0℃加入25%NH₄OAc水溶液，标题醇用EtOAc提取，Na₂SO₄干燥，在硅胶上用EtOAc∶甲苯 10∶90，15∶85和20∶80快速色谱纯化。

步骤9：3-（（1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（S）-甲基丙酸

用实施例15步骤7的方法制备步骤8的醇（1.58mmol）的甲磺酸酯。往此粗的甲磺酸酯和2（S）-3-巯基-2-甲基丙酸（3.35mmol），如实施例4步骤6由商品3-（乙酰硫基）-2-（S）-甲基丙酸制备）于15ml无水DMF的溶液中在0℃加入在油中的60%NaH（530mg，13.3mmol），混合物在室温搅拌2小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，溶液用AcOH酸化并且EtOAc∶THF 1∶1提取。有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发。在硅胶上将剩余物快速色谱得出标题化合物。

步骤10：

步骤10的酸（3.254g，5.019mmol）和对甲苯磺酸吡啶盐（500mg，1.99mmol）于30ml甲醇中的混合物在室温搅拌16小时，并蒸发至干。将残余物在硅胶上用EtOAc∶己烷∶HOAC 25∶75∶1和30∶70∶1快速色谱得出2.453g（87%）叔醇。然后如实施例4步骤8那样形成标题钠盐。

[α]_D＝-86.0°（C1.00，THF）

元素分析，

C₃₃H₃₃ClNO₃SNa·2H₂O的计算值：C，64.12;H，6.03;N，2.27

实测值：C，63.90;H 5.73;N，2.17。

实施例17

3-（（1-（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（S）-甲基丙酸钠

步骤1：1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）苯基）丙醇

在0℃，将偶氮二羧酸二乙酯（7.6ml，48.3mmol）滴加到实施例16步骤8的醇（17.47g，31.97mmol），三苯膦（12.60g，48.04mmol）和R-（-）-α-甲氧基苯基乙酸（8.07g，48.6mmol）于320ml无水THF的溶液中。混合物在0℃搅拌30分钟，将溶剂蒸发。在硅胶上用EtOAc∶甲苯2.5∶97.5，5∶95和7.5∶92.5将剩余物快速色谱得出21.84g（98%）为偏桃酸酯的转化的醇。将此酯如实施例4步骤8水解成标题醇。

步骤2：

用实施例16步骤9-10的方法，将步骤1的苄基醇转化成标题钠盐。

[α]_D＝+116.6°（C1.08，THF）

元素分析

C₃₃H₃₃ClNO₃SNa.2H₂O的计算值：C，66.04;H，5.88;N，2.33

实测值：C，65.74;H 5.84;N，2.22。

实施例18

3-（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-1-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）甲基）硫基）丙酸钠

元素分析

C₂₆H₂₇ClNO₃S₂Na·1.5H₂O的计算值：C，56.67;H，5.49;N，2.54

实测值：C，56.97;H 5.48;N，2.55。

实施例27

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-乙基丙酸

mp：124-6℃

元素分析

C₃₄H₃₅ClNO₃S的计算值：C，71.12;H，6.32;N，2.44

实测值：C，71.10;H，6.75;N，2.42。

实施例28

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-甲氧基丙酸

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.55（6H，S），2.15 -2.35（2H，m），2.65-2.95（3H，m），3.10-3.25（1H，m），3.35（3H，d），3.80-3.95（1H，m），4.20（1H，t），7.05-7.20（3H，m），7.35-7.70（6H，m），7.80-8.00（5H，m）8.30（1H，d）。

实施例29

3-（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2（R）-乙基丙酸钠

元素分析

C₃₄H₃₅ClNO₃SNa₃·2H₂O的计算值：C，64.60;H，6.17;N，2.21

实测值：C，64.76;H，6.01;N，2.14。

实施例31

3-（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2（R）-甲基丙酸钠

元素分析

C₃₃H₃₃ClNO₃SNa·2H₂O的计算值：C，64.18;H，5.99;N，2.26

实测值：C，63.84;H，6.09;N，2.31。

实施例32

3-（（1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（S）-乙基丙酸

步骤1：2-（碘甲基）苯甲酸甲酯

按Tetrahedron，22，2107（1966）中的过程，2-苯并[C]呋喃酮用HOAC中的HBr转化成2-（溴甲基）苯甲酸。甲基酯用草酰氯和甲醇处理制备。

NaI（180g）和2-（溴甲基）苯甲酸甲酯（82.44g，360mmol）于丙酮（500ml）中的混合物在室温搅拌2小时。蒸去丙酮，产品再溶于EtOAc。用25%NH₄OAc水溶液，随后为10%NaHCO₃水溶液，硫酸氢钠溶液和食盐水洗涤。蒸发至干得出100g（100%产率）标题碘化物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ3.95（3H，S），4.93（2H，S），7.32（1H，m），7.43（2H，m）7.94（1H，d）。

步骤2：1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）乙酮

往3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯甲醛（美国专利4851409，1989年7月25日，实施例24，步骤1）中加入MeMgBr（在0℃THF中）给出乙醇衍生物，将其如实施例15，步骤11那样氧化成标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ2.68（3H，S），7.55-7.68（3H，m），7.89-8.05（6H，m），8.36（2H，m）。

步骤3：3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙酸甲酯

在一装有冷凝管的500ml烧瓶中，将步骤2的酮（57.05g，185mmol）和碳酸二甲酯（13.70ml，2.5当量）悬浮于THF（230ml）中。在几分钟内分批加入80%NaH（16.70g，3当量），反应通过加入MeOH（370μl）而引发。混合物在室温搅拌。固体逐渐溶解，当氢的放出平息下来时，混合物在70℃加热1小时。冷却到室温后，将其倒入冷的25%NH₄OAc水溶液中。收集固体，空气干燥并在含有EtOAc（50ml）的EtOH（600ml）中涮洗18小时。收集标题化合物为一浅米色固体（60.3g，89%产率）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ3.70（S，3H），3.73（小峰，烯醇型的OCH₃）;7.45-7.70（m，6H），7.80-8.10（m，3H），8.36（d，2H）。

步骤4：2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙基）苯甲酸甲酯

在0℃，往步骤3的β-酮酯（50.0g，0.136mol）和步骤1的碘化物（41.5g，1.1当量）

的DMF溶液中加入80%N_aH（4.51g，1.1当量）移走冰浴，反应混合物在室温搅拌。2小时后，当没有原料得留时，反应混合物倒入冷的 25%NH₄OAc水溶液中。收集的固体在EtOH（60ml）中涮洗过夜得出60.0g纯加合物（97%）。

上述物质悬浮于HOAC/浓HCl混合物（1.2l/240ml）并在90℃加热4小时。冷却到室温后，将其倒入冷的NH₄Cl水溶液中。收集固体并空气干燥。

上述混合物（含标题酯和其酸）悬浮于含有MeI（4.25ml）和粉状K₂CO₃（18g）的丙酮（500ml）中。混合物在50℃加热3小时直到甲基化完成。将反应混合物分配于EtOAc和H₂O之间。水相用EtOAc提取（X2），合并的有机相用食盐水洗并干燥，浓缩。产生的残渣从EtOAc∶己烷 1∶1中重结晶得出37.7g（53%产率）标题化合物。

步骤5：4-（S）-（1-甲基乙基）-2-噁唑烷酮

标题化合物根据Evans，Mathre和Scott的方法（J.Org.Chem.，50，1830（1985））由（S）-（+）-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和碳酸二乙酯在K₂CO₃存在下制备。

步骤6：3-（1-氧代丁基）-4-（S）-（1-甲基乙基）-2-噁唑烷酮

在冷却（-78℃），机械搅拌下，步骤5的噁唑烷酮（32.3g，250mmol）的无水THF（830ml）溶液用163ml（1.6M于己烷中，261mmol）n-BuLi金属化，并用新蒸的丁酰氯（28.1ml，271mmol）处理。反应混合物温热至0℃并搅拌0.5小时。过量的酰氯通过加入1MK₂CO₃水溶液（165ml）接着将产生的两相混合物在室温搅拌1小时而水解。真空除去挥发物，产品用CH₂Cl₂（3X）提取。合并的有机提取液连续用H₂O和食盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩给出浅黄色油状标题化合物（52.1g，定量）。此粗产品的一部分在硅胶上用EtOAc∶己烷 1∶4快速色谱纯化给出无色液体。

¹H NMR（CDCl₃）：δ0.88（3H，d），0.92（3H，d），0.99（3H，t），1.70（2H，m），2.38（1H，m），2.77-3.04（2H，m），4.18-4.31（2H，m），4.44（1H，m）。

步骤7：3-（1-氧代-2-（S）-（（（苯甲基）硫基）甲基）丁基）-4-（S）-（1-甲基乙基）-2-噁唑烷酮

在冷却（-78℃），磁力搅拌下，往LDA（二异丙基氨化锂）（由28.6ml（20.6g，204mmol）二异丙基胺和127.5ml（在己烷中1.6M，204mmol）正丁基锂制备）的无水THF（240ml）溶液中加入步骤6的N-乙酰化产物（36.9g，185mmol）的无水THF（70ml）溶液。在-78℃搅拌0.5小时后，产生的烯醇锂盐在-20℃用苄基溴代甲基硫化物（52.3g，241mmol）处理2小时。反应通过加入半饱和的NH₄Cl（200ml）水溶液猝灭。真空除去挥发物，产品用CH₂Cl₂提取（3X）。合并的有机提取液连续用1M硫酸氢钠水溶液（2X），1MKHCO₃水溶液（2X）和食盐水洗涤，MgSO₄干燥并真空浓缩给出76.5g黄色液体。此粗物质在硅胶上用EtOAc∶己烷 1∶99，2∶98，5∶95，10∶90和15∶85快速色谱粗略纯化给出无色液态标题化合物（48.9g），就这样在下一步中使用。

步骤8：2-（S）-（（（苯甲基）硫基）甲基）丁酸苄酯

在冷却（-10℃），磁力搅拌下，往由新蒸的苄基醇（28.7ml， 30.0g，277mmol）和127.5ml（1.6M于己烷中，204mmol）n-BuLi制得的苄氧基锂的无水THF（400ml）溶液中，在0.5小时的时间里加入步骤7的产物（48.9g，约146mmol）的无水THF（170ml）溶液。-10℃下15分钟后，反应混合物温热至0℃，搅拌2小时然后通过加入半饱和的NH₄Cl水溶液（300ml）而猝灭。真空除去挥发物，产品提取到CH₂Cl₂（3X）中。合并的有机提取液连续用H₂O（3X）和食盐水洗涤，MgSO₄干燥并真空浓缩给出74g浅黄色油状物。此粗物在硅胶上用甲苯快速色谱分两批纯化给出标题化合物无色液体（32.8g），含有少量丁酸苄酯和不确定的杂质。此产物就这样在下一步中使用。

¹H NMR（CDCl₃）：δ0.87（3H，t），1.63（2H，m），2.48-2.61（2H，m），2.64-2.76（1H，M），3.68（2H，S），5.16（2H，S），7.28（5H，br S），7.37（5H，br S）。

步骤9：2-（S）-（（（苯甲基）硫基）甲基）丁酸

将冰HOAC（120ml）加到步骤8的产品（32.4g，约103mmol）于210ml含30-32%无水HBr的冰HOAC（约1.03mol）的悬浮液中以完成溶解作用。产生的溶液在70℃搅拌6小时，在50℃搅拌过夜。反应混合物然后冷却到室温，用H₂O（750ml）冲稀并用CH₂Cl₂（7X）提取。将合并的有机提取液真空浓缩。剩余物用甲苯（500ml）冲稀，并真空浓缩5次以除去HOAC。残余物溶于1MKOH水溶液（750ml）中，用CH₂Cl₂（4X）洗涤。用浓HCl酸化至pH1，用CH₂Cl₂（6X）提取。合并的有机提取液用Na₂SO₄干燥并真空浓缩给出17.6g标题化合物浅黄色液体，就这样在下一步中使用。

¹H NMR（CDCl₃）：δ0.91（3H，t），1.66（2H，m），2.44-2.56（2H，m），2.65-2.75（1H，M），3.73（2H，S），7.31（5H，br S）。

步骤10：2-（S）-（巯甲基）丁酸

在-78℃，将步骤9羧酸（17.4g，77.6mmol）的干燥THF（30ml）溶液加到约200ml氨（从钢瓶中出来在烧瓶中冷凝）中。溶液温热至-50℃，然后在0.5小时以小批量的加入钠（5.2g，226mmol）。反应混合物保持黑-兰色0.5小时后，反应通过加入NH₄Cl（10g）淬灭。氨在氮气流中蒸发，真空除去THF。剩余物溶于1MKOH水溶液（400ml），用Et₂O洗涤（3X）。水溶液冷却至0℃并用浓HCl酸化至pH1，产物提取到Et₂O（4X）中。有机提取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得出11.0g粗产品，将其减压蒸馏（短维式分馏柱）给出标题产物无色液体，冷却后固化（8.43g，81%）;bp：102-104℃/约2mmHg。

[α]_D＝-20.3°（C1.96，CHCl₃）。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.98（3H，t），1.54（1H，t），1.64-1.82（2H，m），2.50-2.87（3H，M）。

步骤11

用实施例16步骤4-10的方法，但用2-（S）-（巯基甲基）丁酸（步骤10的硫醇）代替3-巯基-2-（S）-甲基丙酸，标题产物从步骤4的酮酯得到，m.p115-7℃。

酸的[α]_D＝-115°（C2.00，CHCl₃）

元素分析

C₃₄H₃₆ClNO₃S计算值：C，71.12;H，6.32;N，2.44

实测值：C，70.69;H，6.58;N，2.38

实施例33

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2，2-二甲基丙酸

mp：123-6℃

元素分析

C₃₄H₃₆ClNO₃S的计算值：C，71.12;H，6.32;N，2.44

实测值：C，71.24;H，6.64;N，2.29。

实施例34

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（3-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-乙基丙酸钠

元素分析

C₃₄H₃₅ClNO₃SNa·H₂O的计算值：

C，66.49;H，6.07;N，2.28，

实测值：C，66.69;H，5.64;N，1.98

实施例35

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-乙基丙酸钠

元素分析

C₃₄H₂₉ClNO₃SF₆Na·2H₂O的计算值：

C，55.18;H，4.49;N，1.89，F，15.40。

实测值：C，55.07;H，4.03;N，1.85 F，14.75。

实施例60

3-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2（S）-乙基丙酸钠

[α]_D（游离酸）＝+85.6°（C1.64，CHCl₃）。

元素分析

C₃₄H₃₅ClNO₃SNa·1.8H₂O的计算值：

C，64.97;H，6.19;N，2.23，

实测值：C，64.97;H，5.84;N，2.24。

实施例61

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-甲基丙基）苯基）丙基）硫基）丙酸钠

元素分析

C₃₃H₃₃ClNO₃SNa·2H₂O的计算值：

C，64.12;H，6.03;N，2.27，

实测值：C，64.78;H，6.14;N，2.12。

实施例63

2-（（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）甲基）戊酸

m.p：127-130℃

实施例73

2（S）-（（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-甲基丙基）苯基）丙基）硫基）甲基）丁酸钠

步骤1：1-（2-碘苯基）-2-甲基-2-丙醇

将100ml圆底烧瓶中装入2-碘苯基乙酸甲酯（2.6g，9.4mmol），THF（10ml）和甲苯（30ml）并保持在氩气氛中。溶液冷却至-10℃并在15分钟滴加甲基溴化镁（在THF/甲苯（1∶3）中1.5M，14.4ml）。反应室温进行3小时。反应通过加入25%NH₄OAc水溶液（100ml）终止，产品用EtOAc（2×100ml）提取。合并的有机层用MgSO₄干燥，减压浓缩。产生的剩余物快速色谱纯化，用EtOAc/己烷15%V/V，洗脱给出1.38g（53%）标题化合物无色油状物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ1.20（6H，S），2.95 （2H，S），3.40（1H，S，OH），6.90（1H，dt），7.30（1H，dt），7.50（1H，dd），7.80ppm（1H，dd）。

步骤2：1-（2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙基）苯基）-2-甲基-2-丙醇

用实施例80步骤2的方法，但用1-（2-碘苯基）-2-甲基-2-丙醇（步骤1）代替2-（2-碘苯基）丙酸甲酯，制备标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.30（6H，s），2.90（2H，s），3.20（2H，t），3.35（2H，t），7.17-7.30（4H，m），7.38-7.55（3H，m），7.65（1H，d），7.70-7.85（3H，m），7.93（1H，d），8.08-8.18（2H，m），8.25（1H，s）.

步骤3：1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-甲基丙基）苯基）-1-丙酮

步骤2的醇（390g，8.29mmol），3，4-二氢-2H-吡喃（7.4ml，81mmol）和对甲苯磺酸吡啶盐（684mg，2.7mmol）于44mlCH₂Cl₂中的溶液加热回流23小时。反应混合物冷却至室温并加入10% NaHCO₃水溶液。标题产物用CH₂Cl₂提取，用Na₂SO₄干燥，在硅胶上用EtOAc∶甲苯 5∶95快速色谱纯化，产率4.22g，92%。

步骤4：

用实施例16，步骤4的方法，将步骤3的酮还原成（R）-醇。然后如实施例15，步骤7那样形成甲磺酸酯，并用实施例12，步骤5的方法用实施例32，步骤10的硫醇取代。最后，四氢吡喃基醚象实施例15步骤10那样水解，酸的钠盐如实施例4步骤8那样制备。

元素分析

C₃₅H₃₇ClNO₃SNa·4H₂O的

计算值：C，61.62;H，6.65;N，2.05

实测值：C，61.46;H，6.60;N，2.09。

实施例78

2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（3-羟基-3-甲基）丁基）硫基）丙基）苯甲酸

元素分析

C₃₂H₃₂ClNO₃S的计算值：C，70.38;H，5.91;N，2.56

实测值：C，70.17;H，5.96;N，2.38。

实施例80

2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）丙基）苯基）丙酸

步骤1：1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-2-丙烯-1-醇

在0℃，排除气体的情况下，往3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯甲醛（美国专利4851409，实施例24，步骤1）（100g，0.34mol）于甲苯（700ml）的悬浮液中缓慢加入1.0M溴化乙烯基镁的甲苯/THF（370ml，0.37mol）溶液。0℃搅拌1小时后，反应通过缓慢加入饱和NH₄Cl溶液（150ml）淬灭，接着加入H₂O（500ml）和HOAc（50ml）。产物用EtOAc提取，将两相体系滤过硅藻土以除去不溶沉淀。水相然后用EtOAc（100ml）再提取，合并的有机层用H₂O接着用食盐水洗涤。将溶液干燥（MgSO₄），蒸发给出黑黄色残渣，将其快速色谱（EtOAc∶己烷 1∶5，然后1∶3）纯化。从柱收集液过滤产品给出米色固体（67.6g，mp110-112℃）。将滤液浓缩，产生的残渣从EtOAc/己烷1∶4重结晶给出第二批15.1g。

步骤2：2-（2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙基）苯基）丙酸甲酯

在100℃，排除气体的条件下，将步骤1的产物（15.0g，46.6mmol），n-Bu₄NCl（25.9g，93mmol），LiOAc·H₂O（7.7g，115mmol），LiCl（1.98g，93mmol）Pd（OAc）₂（0.315g，1.4mmol），和2-（2-碘苯基）丙酸甲酯于DMF（90ml）中的悬浮液搅拌2小时。然后将暗红色溶液冷却至0℃，倒入饱和NaHCO₃溶液（500ml）中。产物用EtOAc提取，有机层用水，接着用食盐水洗涤。真空除去溶剂，残余物快速色谱（EtOAc∶己烷 1∶10，1∶5和3∶10）纯化给出浅黄色泡沫体（18.9g）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ1.46（3H，d，J＝7.0Hz），3.10-3.20（2H，m），3.43-3.53（2H，m），3.62（3H，s），4.17（1H，q，J＝7.0Hz），7.17-7.38（4H，m），7.51-7.64（3H，m），7.85（1H，d，J＝8.6Hz），7.92-8.08（5H，m），8.31-8.40（2H，m）.

步骤3：2-（2-（3（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-羟基丙基）苯基）丙酸甲酯

用实施例16，步骤4的方法，将步骤2的酮还原成标题化合物。

步骤4：4-巯基-2-甲基-2-丁醇

在0℃，往3-巯基丙酸甲酯（20.0g，166mmol）的干燥甲苯（100ml）溶液中缓慢加入1.5M甲苯/THF中的MeMgBr溶液（388ml，583mmol）。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。冷却至0℃后，反应通过小心地加入饱和NH₄Cl溶液（100ml），接着加入H₂O（100ml）而淬灭。产生的盐通过小心地加入2M HCL而溶解。产物用EtOAc提取。有机层用H₂O和食盐水洗。真空除去溶液溶剂，剩余物蒸馏给出无色油状标题化合物（10.1g，bp85-93℃，～0.2mmHg）。

步骤5：2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）丙基）苯基）丙酸甲酯

用实施例15，步骤7的方法制备步骤3醇（0.65g，1.3mmol）的甲磺酸酯。这样得到的粗甲磺酸酯与Cs₂CO₃（1.39，4.0mmol）悬浮于干燥的CH₃CN（7ml）中。悬浮液冷却到0℃，并加入4-巯基-2-甲基-2-丁醇（步骤4）（0.32g，2.7mmol）。反应混合物在0℃搅拌2小时，接着在室温搅1小时。然后将悬浮液过滤，滤液在20℃浓缩。剩余物溶于EtOAc，有机层用1M NaOH，接着用水和食盐水洗涤。真空除去溶剂，剩余物快速色谱（EtOAc∶己烷 1∶10和1∶5）纯化给出浅黄色糖浆状标题化合物（～0.7g）。

步骤6：

步骤5的酯（约0.7g，约1.3mmol）用实施例4步骤8的方法水解给出标题化合物浅黄色泡沫体（0.32g）。

元素分析

C₃₄H₃₆O₃SNCl的计算值：C，71.12;H，6.32;N，2.44

实测值：C，71.41;H，6.47;N，2.25。：

实施例86

4-（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）

丁酸

根据实施例87的方法，用4-巯基丁酸乙酯（Chem.Abstr.58 P11490C）代替2-甲基-4-巯基丁酸酯制备该化合物。

实施例87

4-（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）- 2-甲基丁酸

根据实施例131的方法，但用2-甲基-4-巯基丁酸甲酯（Helv.Chim.Acta，1980，63，2508）代替其中的硫醇制备此化合物。

实施例89

3-（（1（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（甲氧基甲基）丙酸

从实施例146步骤7的甲磺酸酯，和3-巯基-2-（甲氧甲基）丙酸甲酯，用方法K制备此化合物。硫醇从2-（溴甲基）丙烯酸先用甲醇Fisher酯化，接着用三苯甲基硫醇加成得到。在甲醇/THF中的的甲醇钠处理10天给出第二步Michael加成产物。用MeOH/乙醚中的I₂去保护硫醇得出二硫化物，将其用ph₃P还原给出游离的硫醇。

实施例90

2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）丙基）-苯甲酸

从实施例16步骤4的醇和实施例80步骤4的硫醇，用方法K制备标题化合物。

实施例91

2-（3（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）丙基）-苯甲酸

根据实施例90的方法，但用实施例16步骤4的对映体催化剂制备标题化合物。

实施例92

3-（（1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（3-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2（S）-乙基丙酸

从3-碘苯甲酸甲酯，实施例80步骤1的醇，实施例32，步骤10的硫醇，用方法G的硅甲烷基化-THP-去硅甲烷基化保护顺序，用方法K制备此化合物。

实施例94

2-（4-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-4-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）丁基）苯甲酸

从实施例12，步骤1的醇和实施例80，步骤4的硫醇用方法K制备标题化合物。

实施例97

2-（3-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫基）丙基）-5-氯苯甲酸

从实施例32，步骤3的酮酯和5-氯-2-（碘甲基）苯甲酸甲酯，用方法F制备标题化合物。此碘化物如实施例32，步骤1所述的，但用6-氯-2-苯并[C]呋喃酮（E.P.399818，1990年11月28日）代替2-苯并[C]呋喃酮得到。

实施例102

2-（3-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）苯甲酸

用实施例90的方法，但用实施例138，步骤7的硫醇，得到标题化合物。

实施例103

3-（（1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（4-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2（S）-乙基丙酸

从4-溴苯甲酸甲酯，先用甲基溴化镁处理它，得叔醇，来制备该化合物。然后此醇以四氢吡喃基醚保护。金属化后接普碘淬灭给出相应碘化物，将其用实施例32步骤10的硫醇以方法K转化成标题化合物。

实施例105

2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）苯基）丙酸

如实施例138步骤1所述，但用碘代甲烷代替碘代乙烷制备2-（2-碘代苯基）丙酸。然后将其用方法K与实施例80的步骤1的醇，和实施例138步骤7的硫醇结合起来产生标题化合物。

实施例106

N-甲磺酰基 2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）苯基）丙酰胺

实施例105的产品用甲磺酰胺和1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理给出标题化合物。

实施例112

2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）-5-氯苯甲酸

根据实施例97的方法，但用实施例138步骤7的硫醇制备此化合物。

实施例114

2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）苯基）-2-甲基丙酸

2-（2-碘苯基）乙酸先用2-（三甲基硅甲烷基）乙醇酯化。双烷基化（LDA/MeI）给出2-（2-碘苯基）-2-甲基丙酸2-（三甲基硅甲烷基）乙基酯。然后用方法K将其与实施例80，步骤1的醇偶合，硫醇为实施例138步骤7的。

实施例118

3-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）丁酸

根据方法K，用实施例146步骤7甲磺酸酯制备标题化合物。硫醇从巯基乙酸在巴豆酸甲酯上加成，接着用K₂CO₃/MeOH水解产生的硫醇酯而得到。

实施例122

3-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-甲基丁酸

根据方法K，用实施例146步骤7的甲磺酸酯制备标题化合物。硫醇通过惕各酸与苄基硫醇和哌啶的反应，接着用Na/NH₃去苄基化而制备。

实施例126

2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-戊基）硫基）丙基）苯基）丙酸

用实施例105的方法得到甲磺酸酯，然后将其与5-巯基-2-戊酮偶合。将酮用NaBH₄还原，再将甲基酯水解制备该化合物。

实施例127

3（S）-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）丁酸

根据方法K，用实施例146步骤7的甲磺酸酯，和3（S）-巯基丁酸甲酯制备标题化合物。该硫醇通过用肼将下述硫醇酯去保护而得到。3（S）-（乙酰硫基）丁酸甲酯

在-23℃，往PPh₃（40mmol，10.48g）的THF（100ml）溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯（40mmol，6.28ml），混合物在-23℃搅拌16小时，得一白色沉淀。慢慢加入3（R）-羟基丁酸甲酯（20mmol，2.36g）和巯基乙酸（20mmol，2.85ml）的THF（30ml）溶液，混合物慢慢温热至25℃，并在25℃搅拌16小时。大部分THF被真空除去，加入EtOAc（10ml）和己烷（100ml）。过滤除去不溶物，剩余物在硅胶上层析给出标题化合物。

[α]²⁵ _D＝-21°（C＝3，CHCl₃）

¹H NMR（丙酸d⁸）δ1.30（3H，d），2.25（3H， S），2.45-2.80（2H，m），3.62（3H，S），3.75-3.95（1H，m）。

实施例128

3（R）-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）丁酸

根据方法K，用实施例146，步骤7的甲磺酸酯和3（R）-巯基丁酸甲酯制备标题化合物。该硫醇通过用肼将下述硫醇酯去保护得到。3（R）-乙酰硫基丁酸甲酯

用与实施例127的（S）-异构体所述相同的方法由3（S）-羟基丁酸甲酯制备标题化合物。

[α]²⁵ _D＝+20.7°（C＝3，CHCl₃）

实施例129

3（S）-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（S）-甲基丁酸

根据实施例127的方法，但3-（R）-羟基丁酸甲酯先如KeCK等（J.Org.Chem.，1985，4317）所述用碘代甲烷烷基化给出3-（R）-羟基-2-（S）-甲基丁酸甲酯，后者再根据实施例127的方法转化成硫醇，从而制备该化合物。

¹H NMR（acetone-d₆）δ1.10（d，3H），1.33（d，3H），1.50（S，6H），2.15-2.30（m，2H），2.43（quintet，1H），2.75-2.90（m，2H），3.15（m，1H），4.13（t，1H），7.05 -7.28（m，3H），7.35-7.65（m，6H），7.80-8.05（m，5H），8.35（d，1H）

实施例130

3（R）-（（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-2-（R）-甲基丁酸

根据实施例129的方法，但用3-（S）-羟基-2-（S）-甲基丁酸甲酯制备标题化合物。

实施例131

3-（（1-（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）戊酸

根据方法K，用实施例146步骤7的方法制备标题化合物。用苄基硫醇和哌啶处理2-戊烯酸，接着用氨中的钠脱苄基化得到硫醇。

实施例134

3-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-3-甲基丁酸

步骤1：3-苄基硫基-3-甲基丁酸

3，3-二甲基丙烯酸（7g，70mmol）和苄基硫醇（8.9ml，7.5mmol）在哌啶（70ml）中的溶液加热回流2天。然后将哌啶蒸发，产物分配于EtOAc和1N HCl水溶液之间。有机相用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。溶剂蒸发后，产物用Kugelrohr设备在高真空（1mmHg）下蒸馏给出15.5g，99%的产率。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.50（6H，S），2.67（2H，S），3.82（2H，S），7.30（5H，m）。

步骤2：3-巯基-3-甲基丁酸

在-70℃下，约300ml氨冷凝于三颈烧瓶中，然后在剧烈搅拌下加入8.3g金属钠（0.35mol）小块。在-78℃，滴加溶于THF（50ml）的步骤1的3-苄基硫基-3-甲基丁酸（15.5g，69mmol）。深兰色的溶液在-78℃搅拌1小时，加入固体NH₄Cl和其水溶液直到兰色消失。然后将溶液温热至室温，NH₃用氮气蒸发。然后反应混合物用HOAc酸化，EtOAc提取，盐水洗涤，MgSO₄干燥。将溶剂蒸发，余下的油状物不经进一步纯化而使用。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.50（6H，S），2.38（1H，S），和2.72（2H，S）。

步骤3：3-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-3-甲基丁酸

步骤2的硫醇（4.1mmol，560mg）的DMSO（5ml）溶液用氩气流鼓泡通过溶液10分钟排除空气，然后冷却至5℃，再分批加入无油的NaH（11mmol，280mg）。产生的悬浮液搅拌10分钟，加入实施例146，步骤7的甲磺酸酯（2.7mmol，1.7g）在DMSO∶THF1∶2（5ml）的混合物中的溶液。溶液在室温搅拌1小时，然后倒入在冰中的NH₄Cl水溶液中。溶液用HOAc酸化并用EtOAc提取。合并的有机相用水和盐水洗两次，MgSO₄干燥并蒸去溶剂。剩下的油用5∶1甲苯∶EtOAc与20%乙酸快速色谱纯化产生1.1g（60%）标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.32 and 1.38（6H，two s），1.47（6H，br s），1.70（6H，m），2.15（2H，m），2.50（2H，AB system），2.68，2.93，3.10 and 3.40（2H，four dt），3.33（1H，m）;3.90（1H，m），4.08（1H，br t），4.33（1H，m），7.08 to 7.55（9H，m），7.68（3H，m），7.75（1H，m），and 8.10（2H，m）.

步骤4：

往步骤3的四氢吡喃基醚（1.1g，1.64mmol）的MeOH（8ml）溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐（85mg，0.33mmol），溶液在室温下搅拌5天。蒸去MeOH，加入H₂O，水层用有2%HOAc的EtOAc提取两次。合并的有机层用盐水洗，Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂后，剩余的油状物用有2%HOAc的7∶1甲苯∶EtOAc快速色谱纯化产生标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.32 and 1.42（6H，two s），1.58（6H，two s），2.17（2H，m），2.52（2H，AB system），2.80（1H，dt），3.18（1H，dt），4.08（1H，t），4.50（1H，m），7.05 to 7.52（9H，m），7.60（4H，m），8.10（2H，m）.

实施例135

4-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-3-甲基丁酸

根据方法，用实施例146步骤7的甲磺酸酯制备标题化合物。硫醇从3-巯基-2-甲基丙酸乙酯先用苄基保护硫醇，然后用THF/H₂O中的LiOH除去酯，与草酰氯反应，接着与重氯甲烷反应产生重氯酮，将其用MeOH中的苯甲酸银重排，皂化并Na/NH₃去苄基化给出硫醇。

实施例138

2（R）-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）苯基）-丁酸

步骤1：2-（2-碘苯基）丁酸

在-10℃，往二异丙基胺（5.6ml，40mmol）的干燥THF（60ml）溶液中加入1.6M BuLi（25ml，40mmol）。30分钟后，缓慢加入2-碘苯基乙酸（5.24g20mmol）的THF（20ml）溶液。溶液搅拌1小时，此时加入碘乙烷（1.6ml，117mmol）。室温下2小时后，反应用0.5M NH₄OAc溶液和6M HCL（10ml）淬灭，产物用EtOAc提取。将有机层干燥（MgSO₄）并蒸发给出油状残余物，将其快速色谱纯化（含5%AcOH的15∶85 EtOAc∶己烷）给出4.37g标题化合物米色固体。

步骤2：2-（三甲基硅甲烷基）乙基的2-（2-碘苯基）丁酸酯

往步骤1的酸（103g，0.356mol），吡啶（58ml，0.717mol）和2-（三甲基硅甲烷基）乙醇（61.2ml，0.427mol）的CH₃CN（270ml）溶液中加入二环己基碳二亚胺（73.4g，0.356mol）的CH₃CN（100ml）溶液。反应混合物在室温搅拌2小时，此时加入在DMF（11ml）中的5M草酸溶液。搅拌30分钟后，将悬浮液过滤，滤液用EtOAc冲稀，水洗，MgSO₄干燥。粗产品真空蒸馏给出109g标题化合物无色油状物（bp120-140℃/0.4mmHg）。

步骤3：2-（2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙基）苯基）-丁酸2-（三甲基硅甲烷基）乙基酯

氮气保护下，往LiCl（3.26g，77mmol），LiOAc（19.6g。192mmol），n-Bu₄NCl（42.7g，154mmol），Pd（OAc）₂（0.52g，2.3mmol）和实施例80的步骤1的烯丙基醇（24.7g，77mmol）的混合物中加入步骤2芳基碘化物（30.0g，77mmol）的DMF（150ml）溶液。悬浮液用N₂排气并清洗，然后在100℃搅拌1小时。然后将黑红色溶液倒到冰（300g）和饱和NaHCO₃（300ml）混合物中。红色浆状物用EtOAc提取。接着滤过硅藻土，有机相同H₂O和饱和NaCl溶液洗涤。干燥（MgSO₄）后，真空除去溶剂，剩余物快速色谱纯化。用1∶20EtOAc∶己烷淋洗，接着用1∶10EtOAc∶己烷淋洗给出37.4g标题化合物白色固体，

mp109-111℃。

步骤4：2-（2-（3（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-羟基丙基）苯基）-丁酸2-（三甲基硅甲烷基）乙基酯

将步骤3的酮（40g，68.5mmol）如实施例16步骤4或如实施例146步骤2（用（+）-β-chlorodiiospinocampheyl- borane）所述的进行手性还原给出浅黄色泡沫状标题二级醇（35.3g）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ-0.04（9H，s），0.80-0.94（5H，m），1.54-1.70（1H，m），1.93-2.24（3H，m），2.683.02（2H，m），3.68-3.77（1H，m），3.98-4.20（2H，m），4.52（1H，d，J＝4.5Hz），4.80-4.90（1H，m），7.10-7.30（4H，m），7.39-7.65（5H，m），7.77-8.03（5H，m），8.32（1H，d，J＝9.7Hz）.

步骤5：2（R）-和2（S）-（2-（3（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-羟基丙基）苯基）-丁酸2-（三甲基硅甲烷基）乙基酯

步骤4的非对映体在50×30mmu Porasil柱上以1∶1502-丙醇∶己烷作溶剂（流动速率100ml/分，UV检测λ＝280nm，保留时间40和47分）HPLC分离。

第一种异构体（2（S）-）

[α]_D＝+78℃（C＝1，丙酮）

第二种异构体（2（R）-）

[α]_D＝-24.5℃（C＝1.7，丙酮）

步骤6：2（R）-（2-（3（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（甲磺酰氧基）丙基）苯基）-丁酸2-（三甲基硅甲烷基）乙基酯

在-10℃，往步骤5的第二种异构体（4.0g，6.8mmol）的CH₂Cl₂（40ml）溶液中加入Et₃N（2.9ml，20.5mmol），接着加入甲磺酰氯（1.06ml，13.6mmol）。-10℃下1小时后，加入饱和NaHCO₃溶液（10ml），两相混合物快速搅拌 15分钟。产品用CH₂Cl₂提取，有机层用水洗。溶液然后干燥（MgSO₄），过滤，蒸发给出标题化合物浅黄色泡沫体（4.4g），将其不经纯化在下一步中使用。

步骤7：4-羟基-4-甲基-1-戊硫醇

在机械搅拌下，往溴化甲基镁（3M，457ml，1.37mol）的无水Et₂O（800ml）溶液中慢慢加入δ-硫代丁内酯（70g，0.685mol）的Et₂O（500ml）溶液。内部温度保持在约30℃。悬浮液在室温搅拌过夜，此时冷却至0℃并用饱和NH₄Cl溶液（1l）淬灭。产物用EtOAc提取，有机层干燥（MgSO₄），蒸发给出一油状物，蒸馏（76℃/3mmHg）该油状物给出58.9g粗产物。其中，30g用快速色谱纯化（3∶7 EtOAc∶己烷）给出标题硫醇无色油状物（29.5g）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.24（6H，S），1.39（1H，t，J＝7.7Hz），1.52-1.63（2H，m），1.63-1.78（2H，m），2.52-2.62（2H，m）。

步骤8：2（R）-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲基戊基）硫基）丙基）苯基）丁酸2-（三甲基硅甲烷基）乙基酯

步骤6的甲磺酸酯（4.4g，66mmol）和Cs₂CO₃（4.3g，132mmol）在CH₃CN（44ml）中的悬浮液用N₂排气并清洗。然后将悬浮液冷却至0℃，并加入4-羟基-4-甲基-1-戊硫醇（步骤7，1.8ml，132mmol）。反应在0℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌3小时。然后加入水（50ml），产物用EtOAc提取。有机层用H₂O和饱和NaCl溶液洗涤。真空除去溶剂，粗产物快速色谱纯化（1∶20和1∶10 EtOAc∶甲苯）给出标题化合物米色泡沫体（4.25g）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ-0.03（9H，s），0.68-0.77（3H，m），0.92-0.99（2H，m），1.12（6H，s），1.35-1.70（6H，m），1.85-2.07（1H，m），2.07-2.26（1H，m），2.26-2.48（2H，m），2.56-2.70（1H，m），2.70-2.85（1H，m），3.52-3.61（1H，m），4.00-4.28（3H，m），7.12-7.33（4H，m），7.43-7.57（4H，m），7.62-7.69（1H，m），7.83-8.04（5H，m），8.34（1H，d，J＝9.7Hz）.

步骤9：

于室温往步骤8的酯（4.25g，60mmol）的THF（43ml）溶液中加入1Mn-Bu₄NF溶液（18ml，180mmol）。溶液在50℃搅拌1小时，然后真空浓缩给出棕色残余物，将其直接快速色谱纯化。用含1%HOAc的1∶10EtOAc∶甲苯，接着用含1%HOAc的1∶5EtOAc∶甲苯淋洗给出标题化合物黄色泡沫体（3.6g）。

元素分析

C₃₆H₄₀ClNO₃S的计算值：C，71.80;H，6.69;N，2.33，

实测值：C，72.11;H6.79;N，2.03。 [α]_D＝-126°（C＝1.47，丙酮）

实施例139

2（S）-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲苯基）硫代）丙基）苯基）-丁酸

按照实施例138，步骤6至9的方法，将实施例138中步骤5的第一种异构体转变成标题化合物。

[α]_D＝-43.6°（C＝1.29，丙酮）。

MS，m/e（相对强度）602（M+1，86），468（62），292（100），229（45），196（54）。

实施例140

2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（4-羟基-4-甲苯基）硫代）丙基）-5-氯苯基）丁酸

标题化合物按照实施例138的方法制备，只是将2-（2-溴-5-氯苯基）丁酸甲酯进行钯催化偶合。这种溴化物按照实施例138，步骤1所述的方法，用2-溴-5-氯苯基乙酸甲酯代替2-碘苯乙酸，并用1当量碱得到。

实施例146

4-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-3，3-二甲基丁酸钠

步骤1：2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-氧代丙基）苯酸甲酯

将1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-2-丙烯-1-醇（实施例80，步骤1，50.30g，156mmol），LiOAc/2H₂O（41.2g，404mmol），LiCl（6.84g，161mmol），Pd（OAc）₂（1.00g，4.45mmol）以及2-溴苯甲酸甲酯（33.5g，156mmol）的300ml DMF脱气悬浮液在95℃搅拌4hr，混合物冷却至r.t（室温）并加入1.8L水。产物用热EtOAc萃取，Na₂SO₄干燥并浓缩。产物溶于甲苯中通过二氧化硅用甲苯过滤。用1.21EtOAc∶己烷1∶1混合溶剂重结晶，得到65.57g标题化合物。母液在EtOAc∶己烷1∶3的400ml混合溶剂重结晶，再得到8.30g标题物质（总产率86%）。

¹H NMR与实施例32，步骤4相同。

步骤2：2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-羟基丙基）苯甲酸甲酯

向冷却到-25℃的（-）-B-chlorodiiospinocampheyl-borane（72.2g，0.225mol）的THF（300ml）溶液中滴加步骤1酮（68.5g，0.15mol）的THF（350ml）溶液。在15℃搅拌红橙色溶液过夜，然后搅拌将溶液倒入冰一水中。收集所生成的沉淀并先用水，然后用EtOAc洗涤两次。固体分散在CH₂Cl₂（2.5L）和6%二乙醇胺的水（1.2L）溶液之间。有机相用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂并加入700ml甲醇。产物通过强烈搅拌缓慢加入70ml水结晶。收集固体并用MeOH∶H₂O洗涤，得到标题化合物（44.7g，65%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ2.10（2H，m），3.12 （3H，m），3.90（3H，S），4.75（1H，t），7.22至7.55（8H，m），7.67（4H，m），7.92（1H，d），8.10（2H，m）。

步骤3：2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-羟基丙基）苯基）-2-丙醇

在0℃，向步骤2的羟基酯（38.68g，84.36mmol）的600ml甲苯溶液中缓慢加入225ml1.5M MeMgBr的甲苯∶THF3∶1溶液并将混合液室温搅拌4小时。然后倒入2L冷的12%NH₄OAc，并加入25mlAcOH。产物用EtOAc萃取，盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用EtOAc∶甲苯15∶85和25∶75洗涤，首先得到甲基酮衍生物，然后得到标题化合物。产率24.06g，62%。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ1.59（3H，S），1.62（3H，S），2.11（2H，m），3.16（2H，td），4.15（1H，S，OH），4.52（1H，d，OH），4.81（1H，m），7.04-7.28（3H，m），7.37-7.57（5H，m），7.60（1H，m），7.78（1H，s），7.83-8.02（4H，m），8.32（1H，d）。

步骤4：2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（二甲基-（2-甲基-2-丙基）硅烷氧基）丙基）苯基）-2-丙醇

向步骤3的二醇（36.56g，79.8mmol）的400mlCH₂CL₂中加入叔丁基-氯代二甲硅烷（18.21g，121mmol），咪唑（10.97g，161mmol）及4-（二甲氨基）吡啶（0.988g，8.1mmol）并将混合物室温搅拌3天。然后加入甲苯（400ml）并将产物通过二氧化硅用EtOAc∶甲苯0∶100至5∶95过滤。标题化合物浓缩并用甲苯汽提，除去剩余的氯化甲硅烷。

步骤5：2-（2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（二甲基（2-甲基-2-丙基）硅烷氧基）丙基）苯基）-2-丙氧基）四氢吡喃

向0.2M步骤4的叔醇CH₂Cl₂溶液中加入5当量二氢吡喃和0.1当量溴化三苯鏻，并将混合物回流搅拌1天。然后，再加入相同量的二氢吡喃和溴化三苯鏻，并再将混合物回流搅拌1天。加入甲苯，将所形成的溶液通过二氧化硅用EtOAc∶甲苯0∶100至2∶98过滤，得到标题化合物。

步骤6：1-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2-基）氧代）-2-丙基）-苯基）-1-丙醇

在0℃，将1.0M氟化四丁铵的THF（85ml）溶液缓慢加到步骤5产物（33.31g，47mmol）的250ml无水THF溶液中，并将混合物在冷藏箱中放置过夜以及室温放置4小时。然后加入25%NH₄OAc水溶液，并将产物萃取到EtOAc中，Na₂SO₄干燥，并通过二氧化硅快速色谱纯化，用EtOAc∶甲苯10∶90和15∶85淋洗，得到标题化合物。步骤4-6的产率：81%。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ1.35-1.90（12H，m），2.10（2H，m），2.88-3.45（3H，m），3.88（1H，m），4.49（2H，m，1，OH），4.90 （1H，m），7.05-7.55（8H，m），7.61（1H，br d），7.80-8.04（5H，m），8.33（1H，d）。

步骤7：2-（2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（甲磺酰氧基）丙基）-苯基）-2-丙氧基）四氢吡喃

在-40℃，向0.1M步骤6的醇的CH₂Cl₂溶液中加入1.3当量甲磺酰氯以及1.5当量Et₃N，并将混合物在-40℃搅拌30分钟和在0℃搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO₃并将标题甲磺酰酯萃取到CH₂Cl₂中，Na₂SO₄干燥，浓缩并用甲苯汽提两次，残余标题化合物不需纯化便可用于后续反应。

步骤8：3，3-二甲基-4-羟基丁酸甲酯

在45分钟内，向保持在-78℃的LAH（氢化锂铝）（4.9g，0.129mol）的THF（300ml）悬浮中加入2，2-二甲基琥珀酸酐（16.5g，0.129mol）的THF（350ml）溶液。强烈搅拌45分钟后，反应混合物加热至-60℃并倒入1M酒石酸钠钾溶液（500ml），并室温搅拌2小时。然后混合物用乙酸（150ml）酸化并用EtOAc萃取三次。合并有机相，盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。残余油溶于乙醚中，加入重氮甲烷乙醚溶液（约300ml，0.15mol）至保持黄色为止。加入NH₄Cl水溶液，醚用EtOAc萃取并用MgSO₄干燥。油经快速色谱纯化，用2∶3的EtOAc∶己烷洗脱，得到标题化合物（13.5g，72%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.00（6H，S），2.33（3H，br，S），3.42（2H，S），3.70（2H，S）。

步骤9：4-（乙酰硫代）-3，3-二甲基丁酸甲酯

向保持在0℃的三苯膦（107.8g，0.411mol）的THF（700ml）溶液中滴加DEAD（偶氮二羧酸二乙酯）（64.7ml，0.411mol），并将混合物在0℃搅拌30分钟至配合物沉淀出来。然后滴加步骤8的醇（30g，0.205mol）和硫羟乙酸（29.4ml，0.411mol）的THF（300ml）溶液（机械搅拌）。在4℃反应4天后，反应混合物蒸发至干，将白色固体悬浮在30∶1的己烷∶EtOAc中并过滤。残余油然后经快速色谱纯化，先用甲苯，然后用100∶1的甲苯∶EtOAc淋洗，得到标题化合物。产率：31g，74%。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.05（6H，S），2.27（2H，S），2.37（3H，S），3.00（2H，S），3.65（3H，S）。

步骤10：

4-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（2-四氢吡喃氧基）-2-丙基）-苯基）丙基）硫代）-3，3-二甲基丁酸甲酯

将步骤9的硫羟乙酸酯（7.52g，0.037mol）溶于CH₃CN（50ml）中，并向溶液中鼓入氩气10分钟。然后在0℃，滴加肼（1.4ml，0.044mol）并将混合物在0℃搅拌1小时。随后将该溶液加到保持在0℃的步骤7的甲磺酰酯（15.2g，0.025mol）和Cs₂CO₃（20g，0.061mol）的CH₃CN（50ml）悬浮液中。反应混合物加热至室温，反应5小时，并加入水。产物用EtOAc萃取，盐水洗涤以及Na₂SO₄干燥。残余油经快速色谱纯化，用1∶10至1∶7的EtOAc∶己烷洗脱，得到15.1g，89%产率的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ1.03（6H，S），1.40（6H，m），1.60至1.70（6H，三 S），2.20（2H，m），2.30至2.55（4H，m），2.65，2.92，3.10和3.40（2H，四 td），3.30（1H，m），3.60（3H，s），3.90（2H，t），4.33（1H，m），7.80至7.55（9H，m），7.68（3H，m），7.75（1H，m），8.10（2H，m）。

步骤11：

4-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-3，3-二甲基丁酸

将步骤10产物（10.1g，0.015mol）和对一甲苯磺酸吡啶鎓（1.12g，0.045mol）的混合MeOH∶THF 3∶1（80ml）溶液加热到60℃过夜。蒸去大部分MeOH并加入NH₄Cl水溶液。产物用EtOAc萃取，盐水洗涤以及Na₂SO₄干燥。残余油经快速二氧化硅色谱纯化，用1∶5至1∶3的EtOAc∶己烷淋洗。然后将产物溶于3∶1的MeOH∶THF（70ml）混合溶剂中并将溶液冷却至0℃，加入1MNaOH水溶液（35ml，0.036mol）。反应混合物室温搅拌2天。蒸去大部分甲醇，溶液用AcOH（乙酸）酸化至pH≈5。加入NH₄Cl水溶液并用EtOAc萃取酸性溶液。有机相用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂后，残余油经快速色谱纯化，用1∶6至1∶5的EtOAc∶己烷（含2%AcOH）淋洗，得到7.6g标题产物（87%产率）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.05（6H，二S），2.25（2H，m），2.40（2H，S），2.58（2H，S），2.92（1H，m），3.17（1H，m），3.90（1H，t）7.08至7.68（13H，m），8.10（2H，m）。

步骤12：

向步骤11的酸乙醇溶液中加入1当量1NNaOH，蒸发溶剂并将剩余油状体溶于水中，冻干得到标题化合物。

元素分析

C₃₅H₃₇ClNO₃SNa·2H₂O

计算值：C，65.05;H，6.40;N，2.17，S，4.96。

实测值：C，65.32;H，6.23;N，2.14，S，4.63。

MS，m/e（相对强度）632（100，M+Na），610（74，M+1）。

实施例147

2-（2-（3（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（（5-羟基-5-甲基己基）硫代）丙基）苯基）丁酸

标题化合物按照实施例138的方法，只是将硫醇用6-巯基-2-甲基-2-己醇代替来制备。所用的硫醇通过首先使δ-戊内酯与过量溴化甲基镁反应，再使伯醇有选择甲苯磺酰化，随后硫羟乙酸酯取代得到硫醇酯，用LiOH进行皂化反应得到游离硫醇的方法来制备。

实施例155

6-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-6-（（3-羟基-3-甲丁基）硫代）-3，3-二甲基己酸

3，3-二甲基-δ-戊内酯在HOAC中用HI处理，随后用重氮甲烷处理，得到3，3-二甲基-5-碘代戊酸甲酯。本化合物及美国专利4，851，409，实施例24，步骤1中的醛可利用方法L制备。其中硫醇来自实施例80，步骤4。本实施例化合物的快原子轰击质谱（FAB-MS）在m/e548（M+1）及570（M+Na）有信号显示。

实施例160

6-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-6-（（（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）甲基）硫代）-3，3-二甲基己酸

本化合物按照实施例155，利用2-（2-（巯甲基）苯基）-2-丙醇作为硫醇来制备。所述硫醇通过首先使2-苯并[C]呋喃酮与过量溴化甲基镁反应得到二醇，有选择单甲磺酰化伯醇，随后硫羟乙酸酯取代得到硫醇酯，再用肼断裂成游离硫醇的方法得到。

实施例161

1-（（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）甲基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠。

步骤1：1，1-环丙烷二甲醇

在N₂保护下，冷却氢化锂铝（50g，1.32mol）的1.6L THF溶液至-18℃。然后，在50分钟内，以不使反应内部温度不超过10℃的速度滴加入1.1环丙烷二羧酸二乙酯（175g，0.94mol）的1.2L THF溶液。然后移去冷却浴，15分后，温度上升到15℃。然后反应通过小心加入50mlH₂O，随后加入50ml15%NaOH，最后加入150ml水淬灭。当混合物转变成白色后，通过硅藻土过滤，滤床用4L THF洗涤。蒸发得到油状体，蒸馏油状体得到81g，（0.79mol，84%）无色油状体标题化合物，b.p.131-138℃/15mmHg。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.48（4H，S），3.30（2H，S），3.58（4H，S）。

步骤2：1-（羟甲基）环丙烷甲基苯甲酸酯

在向冷却至0℃的步骤1二醇（81g，0.79mol）和吡啶（96ml，1.19mol）的CH₂Cl₂（IL）溶液中缓慢加入苯甲酰氯（121ml，1.03mol）。反应混合物加热至室温过夜，然后倾入NH₄Cl水溶液中。产物萃取到CH₂Cl₂中，盐水洗涤及Na₂SO₄干燥。残余油经快速色谱纯化，先用2∶1的己烷∶EtOAc，然后用1∶2的己烷∶EtOAc淋洗，先得到116g（47%产率）二酯，然后得到89g（54%产率）标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.65（4H，m），2.20（1H，t），3.53（2H，d），4.35（2H，S），7.45（2H，m），7.60（1H，m），8.07（2H，m）。

步骤3：1-（苯甲酰氧基甲基）环丙烷乙腈

向冷却至-40℃的步骤2醇（80g，0.388mol）及三乙胺（162ml，1.16mol）的CH₂Cl₂（1.5L）溶液中加入甲磺酰氯（75ml，0.504mol）。反应混合物加热至-10℃反应20分钟，然后倾入NaHCO₃水溶液中，并用CH₂Cl₂萃取。有机相用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。残余油然后溶于DMSO（1.5L）中，分批加入氢化钠（86g，1.76mol）。反应混合物室温搅拌3天。然后倾入NaHCO₃水溶液中并用Et₂O萃取。有机相用盐水洗涤及Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂，得到标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.80（4H，m），2.62（2H，S），4.27（2H，S），7.48（2H，m），7.60（1H，m），8.08（2H，m）。

步骤4：1-（羟甲基）环丙烷乙酸甲酯

步骤3的腈（0.388mol）溶于乙醇中（400ml），加入8N KOH（800ml）并将反应混合物加热回流过夜。蒸去大部分乙醇，并向混合物中加入冰。在0℃滴加浓HCl（600ml）（溶液内部温度在10℃内不需加热）至pH≈1。用EtOAc萃取酸性溶液两次，有机相用盐水洗涤两次并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂将固体溶于THF中（500ml）。在0℃加入重氮甲烷的Et₂O溶液（约1.7L，0.85mol）至保持黄色且TLC检测不到剩余的酸为止。蒸发溶剂并将残余油经快速色谱纯化，用1∶1至2∶1的 EtOAc∶己烷淋洗，得到28.2g（50%产率）标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.55（4H，m），2.45（2H，S），2.55（1H，t），3.50（2H，d），3.74（3H，S）。

步骤5：1-（乙酰硫甲基）环丙烷乙酸甲酯

向冷却到-40℃的步骤4醇（28.2g，0.20mol）及三乙胺（82ml，0.59mol）的二氯甲烷（1L）溶液内加入甲磺酰氯（43.5ml，0.3mol）。反应混合物加热至-10℃反应20分钟，然后加入NaHCO₃水溶液。产物用CH₂Cl₂萃取，盐水洗涤及Na₂SO₄干燥。然后将部分这种甲磺酰酯（0.053mol）溶于DMF（180ml）并冷却至0℃。加入新制备的硫羟乙酸铯（J.Org.Chem.，51，3664，（1986））（22g，0.11mol），混合物室温搅拌过夜。反应混合物倾入NaHCO₃水溶液中并用Et₂O萃取。有机相用盐水洗涤及Na₂SO₄干燥。残余油快速色谱纯化，用10∶1的己烷∶EtOAc淋洗，得到7.5g，70%，标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.60（4H，m），2.30（2H，S），2.35（3H，S），3.03（2H，S），3.70（3H，S）。

步骤6：

按照实施例146，步骤10-12的方法，用步骤5的硫羟乙酸酯制备标题化合物。

元素分析

C₃₅H₃₅ClNO₃SNa：

计算值：C，67.13;H，5.96，N，2.24

实测值：C，67.01;H，5.95;N，1.97。

MS，m/e（相对强度）630（42，M+Na），608（21，M+1）。

Claims

1、式I化合物

I

其中：

R¹代表H，卤素，-CF₃，-CN，-NO₂，或N₃；

R²代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃，-CH₂F，-CHF₂，CH₂CF₃，取代或未取代苯基，取代或未取代苯基，取代或未取代的2-苯乙基，或两个R²基团连结到同一碳上形成含有0-2个杂原子，多至8元的环，其中所述的杂原子选自O，S，和N；

R³代表H或R²；

CR³R²²可以是常规氨基酸残基；

R⁴代表卤素，-NO₂，-CN，-OR³，-SR³，NR³R³，NR³C(O)R⁷或R³；

R⁵是H，卤素，-NO₂，-N₃，-CN，-SR¹，-NR³R³，-OR³，低级烷基，或-C(O)R³；

R⁶代表-(CH₂)s-C(R⁷R⁷)-(CH₂)s-R⁸或-CH₂C(O)NR¹²R¹²；

R⁷代表H或C₁-C₄烷基；

R⁸代表A)含有3至12个碳核原子和1或2个杂核原子的单环或二环杂环基，选自N，S或O的，且杂环基中每个环由5或6个原子构成，或

B)基团W-R⁹；

R⁹含有多至20个碳原子并代表(1)烷基或(2)有机非环或环中含有不超过1个杂原子的单环羧酸的烷酰基；

R¹⁰代表-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²；

R¹¹代表低级烷基，-C(O)R¹⁴，未取代苯基或未取代苄基；

R¹²代表H，R¹¹，或两个R¹²基团连结到同一氮形成含有1-2个选自O，S和N的杂原子的5或6员环；

R¹³代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃或取代或未取代苯基，苄基，或2-苯乙基；

R¹⁴代表H或R¹³；

R¹⁶代表H，C₁-C₄烷基，或OH；

R¹⁷代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基；

R¹⁸代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基；

R¹⁹代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，-CF₃或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基；

R²⁰代表H，C₁-C₄烷基，取代或未取代的苯基，苄基苯乙基，或吡啶基，或两个R²⁰基团连结到同一N上，形成含有1-2个选自O，S和N杂原子的5或6元饱和环；

R²¹代表H，或R¹⁷；

R²²代表R⁴，CHR⁷OR³，或CHR⁷SR²；

m及m¹各自独立为0-8；

n及n¹各自独立为0或1；

p及p¹各自独立为0-8；

当r代表1且X²代表O，S，S(O)或S(O)₂时，m+n+p代表1-10；

当r代表1且X²代表CR³R¹⁶时，m+n+p代表0-10；

当r代表0时，m+n+p代表0-10；

m¹+n¹+p¹代表0-10；

r及r¹各自独立代表0或1；

S代表0-3；

Q¹代表-C(O)OR³，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR⁶，-C(O)NHS(O)₂R¹³，-CN，-C(O)NR¹²R¹²，-NR²¹S(O)₂R¹³，-NR¹²C(O)NR¹²R¹²，-NR²¹C(O)R¹⁸，-OC(O)NR¹²R¹²，-C(O)R¹⁹，-S(O)R¹⁸，-S(O)₂R，-S(O)₂NR¹²R¹²，-NO₂，-NR²¹C(O)OR¹⁷，-C(NR¹²R¹²)=NR¹²，-C(R¹³)=NOH；或者如果Q¹代表-C(O)OH，R²²为-OH，-SH，-CHR⁷OH或-NHR³，则Q¹和R²²以及连接它们的碳经过脱水可形成杂环；

Q²代表OH或NR²⁰R²⁰；

W代表O，S，或NR³；

X²及X³各自独立代表O，S，S(O)，S(O)₂，或CR³R¹⁶；

Y代表-CR³=CR³-，-C≡C-；

Z¹及Z²独立表示-HET(-R³-R⁵)-；

HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩双基；以及其药学上可接受的盐。

2、权利要求1的化合物，其中：

R¹代表H，卤素，-CF₃，-CN;

R²代表C₁-C₄烷基，-CF₃，-CHF₂，CH₂F，或两个R²基团连接到同一碳上形成多至6个碳的环;

R³代表H或R²;

CR³R²²可以是常规氨基酸残基;

R⁴代表-OR³，-SR³，NR³R³，NHC（O）CH₃或R³;

R⁵是H或卤素;

R⁷代表H或C₁-C₄烷基;

R⁸代表 A）含有3至12个碳核原子和1或2个选自N，S或O的杂核原子的单环或二环杂环基，且杂环基中每个环具有5或6个原子，或

B）基团W-R⁹;

R⁹含有多至20个碳原子并代表（1）烷基或（2）烷酰基;

R¹⁰代表-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹¹代表低级烷基，-C（O）R¹⁴，未取代苯基，或未取代苄基;

R¹²代表H，R¹¹，或者两个R¹²基团连结到同一氮上形成含有1-2个选自O，S和N杂原子的5或6元环;

R¹⁴代表H或R¹³;

R¹⁶代表H，C₁-C₄烷基，或OH;

R²²代表R⁴，CH₂OR³，或CH₂SR²;

m及m¹独立代表0-4;

n及n¹独立代表0或1;

p及p¹独立代表0-4;

当r代表1及X²代表O或S时，m+n+p代表0-9;

当r代表1及X²代表CR³R¹⁶时，m+n+p代表0-9;

当r代表0时，m+n+p代表1-9;

m¹+n¹+p¹代表1-9;

r及r¹独立代表0或1;

S代表0-3;

Q¹代表-C（O）OR³，1H（或2H）-四唑-5-基，-C（O）OR⁶，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-CN，-C（O）NR¹²R¹²，-NHS（O）₂R¹³，或者如果Q¹代表-C（O）OH以及R²²代表-OH，-SH，-CH₂OH或-NHR³，则Q¹和R²²以及连接它们的碳经过脱水可形成杂环;

Q²代表OH;

W代表O，S，或NH;

X²及X³独立代表O，S或CR³R¹⁶;

Y代表（E）-CH＝CH-;

Z¹及Z²独立代表-HET（-R³-R⁵）-;

HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩双基;及其药学上可接受的盐。

3、权利要求1的化合物，其中Q²的α位上的R²²代表低级烷基，CF₃或取代或未取代苯基。

4、式Ⅰa的权利要求1的化合物：