CN106008226A - 一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法 - Google Patents
一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4‑二氟苯胺的合成方法，该方法通过在2，6‑二甲氧基苯酚溶液中加入2，4‑二氟硝基苯和钼粉，升温至50‑56℃，回流3‑5h，然后经过水蒸气蒸馏、三氟代乙酸溶液提取、盐溶液洗涤、脱水剂脱水、减压蒸馏，收集50‑55℃的馏分，得2，4‑二氟苯胺。该反应的反应收率可以达到94％以上，较背景技术有明显提升，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法。
背景技术
2，4-二氟苯胺是有机合成的中间体，医药上用于二氟苯水杨酸和多氟啶酸的合成。氟苯水杨酸是羧酸类非甾抗炎药，这个水杨酸的新衍生物结构中不含有阿司匹林的乙酰基而含有二氟苯基，所以抗血小板的副作用小，且胃肠道反应轻微，作用时间可维持8-12h，是水杨酸类药物中最有发展前途的品种。目前医药工业上大多采用间苯二胺经重氮化、置换、硝化、还原而得。但是这种方法合成过程比较复杂，最终的反应收率结果并不稳定。2，4-二氟苯胺作为二氟苯水杨酸药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
王秋玲(王秋玲，付立民.2，4-二氟苯胺的合成[J].有机氟工业，1991，02:25-29.)以2，4-二氟硝基苯为原料，在氯化铵水溶液中以铁粉为还原剂，进行回流反应，合成2，4-二氟苯胺，虽然反应较为简单，但是这种合成方法的反应收率仅为87.8％，因此，为提高反应收率，有必要提出一种新的合成方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法。
一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉0.53mol，2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在230-270rpm，加入2，4-二氟硝基苯(分子式2)0.32mol，升高溶液温度至50-56℃，回流3-5h；
B、水蒸气蒸馏90-120min，馏出液用三氟代乙酸溶液提取，提取液用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集50-55℃的馏分，得2，4-二氟苯胺(分子式1)。
优选的，所述的2，6-二甲氧基苯酚溶液质量分数为45-55％。
优选的，所述的三氟代乙酸溶液质量分数为60-67％。
优选的，所述的盐溶液为柠檬酸氢二铵、硫酸钾中的任意一种。
优选的，所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸镁中的任意一种。
优选的，所述的减压蒸馏所处压力为1.8-2.1kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成，反应收率明显提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
附图说明
图1是2，6-二甲氧基苯酚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为2，6-二甲氧基苯酚溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图2是三氟代乙酸溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为三氟代乙酸溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。
具体实施方式
实施例1：
一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉0.53mol，质量分数为50％的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在270rpm，加入2，4-二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至56℃，回流5h；
B、水蒸气蒸馏120min，馏出液用质量分数为63％的三氟代乙酸溶液提取，提取液用柠檬酸氢二铵溶液洗涤，无水碳酸钾脱水剂脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集55℃的馏分，得2，4-二氟苯胺39.58g，收率96％。
实施例2：
一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉0.53mol，质量分数为50％的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在250rpm，加入2，4-二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至53℃，回流4h；
B、水蒸气蒸馏110min，馏出液用质量分数为60％的三氟代乙酸溶液提取，提取液用硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，2.1kPa减压蒸馏，收集53℃的馏分，得2，4-二氟苯胺38.89g，收率94％。
实施例3：
一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉0.53mol，质量分数为45％的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制搅拌速度在230rpm，加入2，4-二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至50℃，回流3h；
B、水蒸气蒸馏90min，馏出液用质量分数为60％的三氟代乙酸溶液提取，提取液用柠檬酸氢二铵溶液洗涤，无水碳酸钾脱水剂脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集50℃的馏分，得2，4-二氟苯胺38.92g，收率94％。
| 反应时间h | 反应收率％ | |
| 实施例1 | 5.5 | 96 |
| 实施例2 | 4.5 | 94 |
| 实施例3 | 3.5 | 94 |
| 背景技术 | 3-4 | 87.8 |
所述的背景技术中的方法为王秋玲(王秋玲，付立民.2，4-二氟苯胺的合成[J].有机氟工业，1991，02:25-29.)中记载的合成2，4-二氟苯胺的方法。
由实施例1-3可知，本发明提供的2，4-二氟苯胺的合成方法，反应时间可以控制在6h以内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在94％以上，相比于背景技术提供的合成方法，该方法的收率明显提高，反应时间也没有延长太多。
下面将实施例4-6与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。
实施例4:
将实施例1中的2，6-二甲氧基苯酚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表一：2，6-二甲氧基苯酚溶液的质量分数对反应收率的影响
| 2，6-二甲氧基苯酚溶液质量分数％ | 34 | 37 | 40 | 45 | 50 | 55 | 58 | 62 | 65 |
| 反应收率％ | 80 | 84 | 89 | 94 | 96 | 95 | 91 | 86 | 80 |
由实施例4可知，2，6-二甲氧基苯酚溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为45-55％。
实施例5:
将实施例1中的三氟代乙酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表二：三氟代乙酸溶液的质量分数对反应收率的影响
| 三氟代乙酸溶液质量分数％ | 50 | 53 | 57 | 60 | 64 | 67 | 70 | 73 | 77 |
| 反应收率％ | 84 | 88 | 91 | 95 | 96 | 95 | 90 | 85 | 80 |
由实施例5可知，三氟代乙酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为60-67％。
实施例6:
将实施例1中的减压蒸馏所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表三：减压蒸馏所处压力对反应收率的影响
| 减压蒸馏所处压力kPa | 1.3 | 1.5 | 1.6 | 1.8 | 1.9 | 2.1 | 2.4 | 2.6 | 2.9 |
| 反应收率％ | 96 | 96 | 96 | 96 | 96 | 95 | 94 | 93 | 93 |
| 减压蒸馏的时间min | 15 | 15 | 15 | 16 | 16 | 16 | 20 | 23 | 27 |
由实施例6可知，减压蒸馏所处压力对反应收率的影响很小，但所处压力过高会影响减压蒸馏的时间，考虑成本，将减压蒸馏的压力设置在1.8-2.1kPa。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种二氟苯水杨酸药物中间体2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入钼粉0.53mol和2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml并搅拌，控制搅拌速度在230-270rpm，加入2，4-二氟硝基苯0.32mol，升高溶液温度至50-56℃，回流3-5h；
B、水蒸气蒸馏90-120min，馏出液用三氟代乙酸溶液提取，提取液用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集50-55℃的馏分，得2，4-二氟苯胺。
2.如权利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的2，6-二甲氧基苯酚溶液质量分数为45-55％。
3.如权利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的三氟代乙酸溶液质量分数为60-67％。
4.如权利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的盐溶液为柠檬酸氢二铵、硫酸钾中的任意一种。
5.如权利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸镁中的任意一种。
6.如权利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的减压蒸馏所处压力为1.8-2.1kPa。
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