CN105200089B - (s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法及其装置 - Google Patents
(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法及其装置 Download PDFInfo
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Abstract
本发明揭示了一种(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶制备方法，包括如下步骤，先将酮还原酶酶粉、辅酶混合后加入滤膜反应器中；再将N‑Boc‑3‑哌啶酮、异丙醇于第一反应釜内搅拌溶解，并加入缓冲溶液在30℃下搅拌混合；以上溶液通过流量泵泵入滤膜反应器进行混合反应；滤膜反应器的反应液流经第二反应釜进行后处理；对处理后的混合物进行萃取、浓缩、结晶，制得(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶。本发明利用酮还原酶和辅酶的分子量较大，反应底物和产物分子量较小的特点，采用滤膜反应器可简单方便回收套用酮还原酶酶粉和辅酶。通过控制反应液物料运动速度，缩短了反应时间；还简化了(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶生产的后处理工艺；从而大幅降低(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，尤其涉及一种利用酶膜反应器制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法。
背景技术
(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是一种重要的医药中间体，该化合物可用于合成一种抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林(Bio.Med.Chem.,2003,11,581-590)，选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)，天然物质异白刺啉淋胺(Isonitramine)和小果白刺碱(Sibirine)等药物前体(Tetrahedron Lett.,1989,30,2301-2304)。尤其是依鲁替尼已经先后批准用于治疗罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)以及华氏巨球蛋白血症。作为抗肿瘤适应症获批的4个药物之一，依鲁替尼一上市就在当年获得了5亿美元的销售额。分析人士预计，该药物将在2015年销售额超过10亿美元，2018年则能达到40亿美元，根据预测，依鲁替尼所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元。因此可以预见(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶具有广泛的市场前景。
(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶生产主要有三种方法：
一种是以消旋体的拆分为关键技术，如WO2004064730报道以手性樟脑磺酸为拆分试剂，WO2004072086报道以性酒石酸衍生物为拆 分试剂。手性拆分收率难以达到30％，底物的水溶性大无法回收，生产成本很高。
第二种方法为全合成方法，比较典型的如文献Helvetica ChimicaActa,2014，97(11)，1507-1515。由于全合成步骤均较长，总体收率低，所用的试剂价格昂贵，更没有进展优势。
由于上述两种方法的缺点，现在制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法普遍转为生化催化还原的方法。最早进行该方法尝试的报道发表于Organic Letters，2009，11(6),1245-1248。该文献中用胡萝卜细胞催化选择还原1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。但该工艺催化剂用量大，后处理困难，成本高，立体选择性差(<95％ee)，没有应用价值。
近年来，国内外先后有几家公司开发了用酮还原酶立体选择性还原1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮至(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的技术，如WO201319034，CN103571908和CN103276027等。这些方法的合成路线短，立体选择性好，成本相对较低，与原有的合成方法相比有较大的优势，正在被几家公司采用，迅速占领了大部分的市场份额。
但同时这样的技术也存在缺点，如酮还原酶的用量大且不能回收，生产成本高；后处理麻烦，需要大量硅藻土过滤去除酮还原酶；生产周期长，劳动强度大。如何简便有效的克服这些问题，将有很大的意义；而成本的进一步降低，将在竞争中具有更大的优势。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法及其装置。
本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1、反应前预处理，将酮还原酶酶粉、辅酶搅拌混合后加入滤膜反应器中；当然，所述预处理中也可以加入缓冲溶液同时进入到滤膜反应器。
S2、反应物混合，将N-Boc-3-哌啶酮、异丙醇于第一反应釜内搅拌溶解，并加入缓冲溶液在30℃下搅拌混合；
S3、将S2中的溶液通过流量泵泵入S1中的滤膜反应器进行混合反应；
S4、所述S3中滤膜反应器的反应液流经第二反应釜进行后处理；
S5、将S4中处理后的混合物进行萃取、浓缩、结晶，制得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
优选地，所述S1中辅酶与酮还原酶酶粉分子量均在10000-100000之间。
优选地，所述滤膜反应器中滤膜的截留分子量>3000。
优选地，所述S1中缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，所述辅酶为辅酶NAD，酮还原酶酶粉为乙醇脱氢酶。
优选地，所述缓冲溶液、酮还原酶酶粉的混合比例为20-100:1、所述酮还原酶酶粉与辅酶的比例为0.1-10:1。
优选地，所述S2中所述N-Boc-3-哌啶酮、异丙醇的比例为0.5-3.0：1，所述缓冲液浓度为0.01M-1M，pH值为6.0-8.0。
优选地，所述S2中缓冲液浓度为0.01M，pH值为6.8。
优选地，所述S3中流量泵泵入滤膜反应器速度为2升/小时。
用于制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的装置，包括
第一反应釜，用于对N-Boc-3-哌啶酮、异丙醇原料进行混合；
滤膜反应器，用于制备前酶的预处理，所述滤膜反应器的滤膜截留分子量>3000，所述滤膜反应器的入口端通过一流量泵与第一反应釜的出口端连接；
第二反应釜，用于反应物的后处理，所述第二反应釜的进口端与滤膜反应器的出口端连接。
本发明突出效果为：
利用酮还原酶和辅酶的分子量较大(>10,000)，而反应底物和产物的分子量较小(～200)的特点，采用滤膜反应器可简单方便回收套用酮还原酶酶粉和辅酶。通过控制反应液物料运动速度，缩短了反应时间；该方法还简化了(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶生产的后处理工艺；从而大幅降低(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备成本。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
对比实施例一
将3.0公斤N-Boc-3-哌啶酮加入到50升反应釜中，加入3升异丙醇，搅拌至溶解后，加入21升磷酸缓冲溶液(0.1M，pH 6.8),在30℃下搅拌均匀后，加入自90克酮还原酶酶粉和180克NAD，真空下进行反应。GC监控反应，反应2小时后转化率99.8％，终止反应。
将反应液中加入1公斤硅藻土，搅拌1小时后过滤，加入24公斤乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30公斤石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得2.4公斤(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，收率79％，GC纯度99.2％，99.5％ee。
实施例一
将5升磷酸缓冲溶液(0.1M，pH 6.8)，90克酮还原酶酶粉和180克NAD，搅拌均匀，然后泵入装有截留分子量为>3000滤膜的反应器中。
将3.0公斤N-Boc-3-哌啶酮加入到50升的第一反应釜中，加入3升异丙醇，搅拌至溶解后，加入21升磷酸缓冲溶液(0.1M，pH 6.8),30℃下搅拌均匀后。通过流量泵将上述反应液以2升/小时方式泵入滤膜反应器，从滤膜反应器出来的反应液用第二反应釜接收。泵完后GC监控反应，转化率99.3％，99.0％ee。
将24公斤乙酸乙酯加入第二反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入30升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶2.5公斤,收率83％，GC纯度99.5％，99.7％ee。本发明中制备方法所涉及 的反应式如下所示：
实施例二
将5升磷酸缓冲溶液(0.1M，pH 6.8),90克酮还原酶酶粉和180克NAD，搅拌均匀，然后泵入装有截留分子量为>3000滤膜的反应器中。
将30.0公斤N-Boc-3-哌啶酮加入到500升第一反应釜中，加入30升异丙醇，搅拌至溶解后，加入210升磷酸缓冲溶液(0.1M，pH 6.8),30℃下搅拌均匀后。通过流量泵将上述反应液以2升/小时方式泵入滤膜反应器，从滤膜反应器出来的反应液用第二反应釜接收。每接收30升反应液GC检测一次，转化率结果如下：
将120公斤乙酸乙酯加入第二反应釜，搅拌后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后浓缩，加入150升石油醚后加热至50℃搅拌溶解，降温至-20℃结晶，过滤后获得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶26.2公斤,收率87％，GC纯度99.8％，99.9％ee。
对比发现，用同样量的酮还原酶酶粉和辅酶NAD，通过使用本发明的酶膜反应器，可以得到10倍量的产物，生产所需的其它辅料和生产时间也明显降低。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所 有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1、反应前预处理，将酮还原酶酶粉、辅酶搅拌混合后加入滤膜反应器中；
S2、反应物混合，将N-Boc-3-哌啶酮、异丙醇于第一反应釜内搅拌溶解，并加入缓冲溶液在30℃下搅拌混合；
S3、将S2中的溶液通过流量泵泵入S1中的滤膜反应器进行混合反应；
S4、所述S3中滤膜反应器的反应液流经第二反应釜进行后处理；
S5、将S4中处理后的混合物进行萃取、浓缩、结晶，制得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶；
所述S1中辅酶与酮还原酶酶粉分子量均在10000-100000之间；
所述滤膜反应器中滤膜的截留分子量>3000；
所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，所述辅酶为辅酶NAD，酮还原酶酶粉为乙醇脱氢酶。
2.根据权利要求1所述的(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：所述S1中还包括缓冲溶液，所述缓冲溶液、酮还原酶酶粉的混合比例为20-100:1。
3.根据权利要求1所述的(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：所述酮还原酶酶粉与辅酶的比例为0.1-10:1。
4.根据权利要求1所述的(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：所述S2中所述N-Boc-3-哌啶酮、异丙醇的比例为0.5-3.0：1，所述缓冲液浓度为0.01M-1M，pH值为6.0-8.0。
5.根据权利要求1所述的(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：所述S2中缓冲液浓度为0.01M，pH值为6.8。
6.根据权利要求1所述的(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法，其特征在于：所述S3中流量泵泵入滤膜反应器速度为2升/小时。
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| 酶膜反应器及其工业应用研究;彭益强 等;《化工时刊》;20040101;第18卷(第1期);表1、图2 * |
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