CN105801565B - N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 - Google Patents
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105801565B CN105801565B CN201410839941.4A CN201410839941A CN105801565B CN 105801565 B CN105801565 B CN 105801565B CN 201410839941 A CN201410839941 A CN 201410839941A CN 105801565 B CN105801565 B CN 105801565B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- thf
- chloro
- quinazolinamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XQPZOUAAXRXPAM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]furan-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(COC=2C(=CC(NC=3C4=CC(=CC=C4N=CN=3)C=3OC(C=O)=CC=3)=CC=2)Cl)=C1 XQPZOUAAXRXPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 52
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 (3-fluorophenyl) methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 19
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- PRIOKVMBFXTMRV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C#N PRIOKVMBFXTMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUGXMZKDRVGIHC-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(I)=CC=C21 PUGXMZKDRVGIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N (5-formylfuran-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)O1 JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- DLAPQHBZCAAVPQ-UHFFFAOYSA-N iron;pentane-2,4-dione Chemical compound [Fe].CC(=O)CC(C)=O DLAPQHBZCAAVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MGPGHNABFYJBQY-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyano-4-iodophenyl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=C(I)C=C1C#N MGPGHNABFYJBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种N‑[3‑氯‑4‑[(3‑氟苯基)甲氧基]苯基]‑6‑[(5‑甲酰基)呋喃‑2‑基]‑4‑喹唑啉胺(IV)的合成方法，5‑溴‑2‑呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N‑[4‑3‑氯‑4‑[(3‑氟苯基)甲氧基]苯基]‑6‑碘‑4‑喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为
Description
技术领域：
本发明涉及一种喹唑啉衍生物的制备。
背景技术：
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)(CAS：)
是合成拉帕替尼的关键中间体
WO9935146A1报道了拉帕替尼关键中间体的合成工艺，该方法概述见如下反应路线：
该方法中使用了剧毒有机锡试剂，容易造成环境污染，对于药品生产来说具有安全风险。
季兴等(中国医药工业杂志，2009，40(11)，801)报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体(2)N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺。方法概述如下：
在中间体N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的合成过程中，作者以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合(N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)得到N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒，然后减压蒸馏多余的DMF-DMA，然后加入冰乙酸和5进行Dimroh重排反应，得到中间体(2)。
在上述反应中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。同时，在3-氯-4-3-氟卞氧基)-苯胺(5)的制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。
张庆文等(中国药科大学，2010，41(4)，317)报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备。方法概述如下：
上述合成方法以6-碘-4-酮喹唑啉(7)为原料，用1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40％。
中国专利CN102911164A公开了一种化合物IV的合成方法，采用N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺与5-甲酰基呋喃-2-硼酸经过suzuki偶联反应得到化合物IV，该方法采用含硼原料，一方面价格昂贵，另一方面反应完成后的含硼的废料也难于处理。
参考文献1(Iron-Catalyzed Grignard Cross-Coupling with Alkyl HalidesPossessing β-Hydrogens，Tamio Hayashi等，Organic.Lettters.，Vol.6，No.8，2004；1297～1299)公开了乙酰丙酮铁(Ferric acetylacetonate)可以用于催化Grignard试剂与烷烃卤代物发生偶联的反应
但该文献中还表明，对于该类反应，溶剂与反应物的变化对反应的收率都有明显影响，如该文献表1中指出，对于如下反应
采用THF/NMP溶剂进行的该反应收率较低。而副产物很多，而采用乙醚作为溶剂则反应收率较低，说明乙酰丙酮铁虽然能够催化Grignard试剂与烷烃卤代物的偶联反应，但受反应物与反应条件影响很大。
综上，改进偶联反应条件，得到一种污染低，收率高的新的化合物IV的制备方法成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的制备方法。通过优选反应条件，采用N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)为原料与采用5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)在乙酰丙酮铁催化下发生偶联反应，得到化合物(IV)，避免了suzuki反应中需要使用有毒的硼试剂的缺陷，降低了污染，提高了反应物的收率。
本发明提供了一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为
其特征是所述反应的反应条件与工艺为：
1)将化合物(II)与镁在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1∶6-10；
2)将化合物(I)按照重量体积比1∶5～8的比例分散于N甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-20℃～-10℃，加毕后提升反应体系温度至30-35℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1∶50-80，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1∶15～25，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5∶1。
所述合成方法，其特征是化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5∶1
所述合成方法，其特征是步骤2)中弱酸选自柠檬酸、醋酸、草酸中的一种或几种。优选柠檬酸。
所述合成方法，其特征是反应优选在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。
与现有技术相比，本发明提供的合成方法，意外的发现采用了THF/NMP反应的体系，可以促进化合物(II)制备的格式试剂(III)与化合物(I)的偶联反应，且与我们还发现，当格式试剂加毕后，适当提高反应温度至30-35℃，可以显著提高反应收率。
具体实施方式：
为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。
5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)，含量99.1％，
N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)，含量99％
操作工艺：
1)将化合物(II)与镁屑在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1∶A；
2)将化合物(I)按照重量体积比1∶B的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-T1℃，加毕后提升反应体系温度至T2℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1∶C，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1∶D，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为E∶1。
对比例中，反应溶剂仅为THF，因此将前述操作工艺中步骤2)改为：
2)将化合物(I)按照重量体积比1∶B的比例分散于THF中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-T1℃，加毕后提升反应体系温度至T2℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1∶C，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1∶D，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为E∶1。
实施例及对比例参数及配比见下表(对比例1编号为D1并以此类推，所有实施例及对比例中化合物(I)的投料量均为50.6g(0.1mol，含量99％))
摩尔收率的计算公式为(化合物III产量*含量/651.7)/((化合物(I)质量/505.7*0.99))
通过实施例及对比例的实验可以看出，当采用THF作为溶剂时，得到的化合物(IV)收率仅有30-40％且产物纯度只有75％左右，说明THF不适用于进行格式试剂(III)化合物(I)制备得到化合物(IV)的反应，但我们意外的发现，虽然参考文献中还指出THF/NMP体系同样不适用此类反应，但对于本发明的反应物来说，采用THF/NMP体系意外的提高了反应的选择性，提高了收率与产物的纯度。此外，通过实施例5、6与实施例1～4的对比可以看出，虽然现有技术中认为格式试剂的反应温度应该较低(参考文献1中反应温度在20℃)，但我们意外的发现，当格式试剂加毕后，将反应体系温度控制在30-35℃，能够显著的提高反应的收率，实施例5、6的数据表明，低于30℃或者高于40℃的反应条件都将会影响反应收率的提高。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为
其特征是所述反应的反应条件与工艺为：
1)将化合物(II)与镁在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1:6-10；
2)将化合物(I)按照重量体积比1:5～8的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-20℃～-10℃，加毕后提升反应体系温度至30-35℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1:50-80，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1:15～25，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5：1。
步骤2)中弱酸选自柠檬酸、醋酸、草酸中的一种或几种；
反应在惰性气体保护下进行。
2.如权利要求1所述合成方法，其特征所述弱酸为柠檬酸。
3.如权利要求1所述合成方法，其特征是所述惰性气体为氮气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410839941.4A CN105801565B (zh) | 2014-12-30 | 2014-12-30 | N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410839941.4A CN105801565B (zh) | 2014-12-30 | 2014-12-30 | N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105801565A CN105801565A (zh) | 2016-07-27 |
| CN105801565B true CN105801565B (zh) | 2020-04-03 |
Family
ID=56980119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410839941.4A Active CN105801565B (zh) | 2014-12-30 | 2014-12-30 | N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105801565B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109761959B (zh) * | 2017-11-09 | 2020-09-08 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种Abemaciclib甲磺酸盐的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1134438C (zh) * | 1998-01-12 | 2004-01-14 | 葛兰素集团有限公司 | 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途 |
| EP1512413A2 (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer |
| EP1192151B1 (en) * | 1999-07-09 | 2007-11-07 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-12-30 CN CN201410839941.4A patent/CN105801565B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1134438C (zh) * | 1998-01-12 | 2004-01-14 | 葛兰素集团有限公司 | 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途 |
| EP1192151B1 (en) * | 1999-07-09 | 2007-11-07 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1512413A2 (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 5-Substituted-2-furaldehydes: A Synthetic Protocol Utilizing an Organozinc Route;Seung-Hoi Kim et al.;《J. Org. Chem.》;20121017;第78卷;第1984-1993页 * |
| direct preparation, and its application for the synthesis of 5-substituted furan derivatives.《Tetrahedron Letters》.2011,第52卷第1128-1131页. * |
| Highly Regioselective Preparation of Heteroaryl–Magnesium Reagents by Using a Br/Mg Exchange;Christoph Samann et al.;《Chem. Eur. J.》;20121015;第18卷;第16145-16152页 * |
| Reuben D. Rieke et al..5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-furanylzinc bromide * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105801565A (zh) | 2016-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104744230A (zh) | 一种合成维生素k1的方法 | |
| WO2024198718A1 (zh) | 一种高纯度丙酰氯的连续生产方法 | |
| CN114874080A (zh) | 一种4,4’-二氟二苯甲酮的制备方法 | |
| CN104910104B (zh) | 一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法 | |
| CN105801565B (zh) | N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 | |
| CN108203384B (zh) | 一种制备邻硝基苄溴的方法 | |
| CN101792426A (zh) | 乙基四氢糠基醚的合成方法 | |
| CN105399615A (zh) | 一种合成维生素k1的方法 | |
| CN113563198A (zh) | 四（二甲氨基）锆的合成方法 | |
| CN113024517A (zh) | 一种制备厄达替尼的方法 | |
| CN114149314B (zh) | Vk2的合成方法 | |
| CN108911944A (zh) | 2,4-二氯氟苯的制备方法 | |
| CN104003850B (zh) | 一种2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇的制备方法 | |
| CN116478114A (zh) | 2,3,3',4'-联苯四甲酸二酐的合成方法 | |
| CN109575019B (zh) | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
| CN103554015B (zh) | 由2,6-二氯吡啶制备2,3,5,6-四氯吡啶和五氯吡啶混合物的方法 | |
| CN107266282A (zh) | 一种1,4‑二甲基萘的制备方法 | |
| CN110041374A (zh) | 一种钯配合物的制备方法 | |
| CN101210008B (zh) | 亚硫酸乙烯酯的制备方法 | |
| CN107573301B (zh) | 一种三环唑中间体的制备方法 | |
| CN105061153A (zh) | 一种高纯度百里香酚的制备方法 | |
| KR20130139733A (ko) | 당알코올 이무수물을 포함하는 미가공 반응생성물 및 이의 제조방법 | |
| CN104549442B (zh) | 醋酸乙烯催化剂和由醋酸亚乙酯合成醋酸乙烯的方法 | |
| CN113024518A (zh) | 一种厄达替尼的制备方法 | |
| CN114853609B (zh) | 一种烯丙基二醚类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |