CN105130907A - 嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式<b>Ⅰ</b>所示的嘧啶类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基X、R1、R2、R3、Ar具有在说明书中给出的含义。本发明涉及通式<b>Ⅰ</b>的化合物具有抑制EGFR激酶突变体的作用，以及该类化合物用于治疗与EGFR激酶活性相关的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在制备治疗与表皮生长因子受体(EGFR)激酶突变相关病症的药物中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶受体erbB家族中的一员，其可通过与表皮生长因子结合从而激活通路下游的信号传导，在细胞生长、增殖、迁移等过程中发挥重要作用。EGFR的过表达或突变已被证实与多种实体瘤的发生密切相关，例如肺肿瘤、前列腺肿瘤、乳腺肿瘤等。因此，靶向抑制EGFR激酶活性已被认为是肿瘤治疗的重要手段。
易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)是第一代的可逆性EGFR抑制剂，目前已被FDA批准用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。尤其对于肿瘤组织中EGFR活化突变(第19位外显子缺失突变delE746_A750或第21位外显子置换突变L858R)阳性的患者，在接受吉非替尼治疗初期，病情可以得到有效控制。然而，约70％的患者在治疗10-16个月后出现对此类药物的耐药，随后肿瘤快速进展。通过基因检测手段发现，在约50％耐药患者的EGFR基因中第20号外显子产生了二级突变，其790位点的苏氨酸突变为蛋氨酸(T790M)，该突变不仅降低了EGFR抑制剂与靶标的亲和力，同时增强了激酶与ATP的结合，从而使ATP竞争型抑制剂在患者体内无法达到有效治疗浓度。该机制也是目前被广泛认可的EGFR抑制剂获得性耐药机制。
为了克服T790M突变产生的耐药性，第二代非可逆性抑制剂被相继开发，如BIBW-2992、HKI-272及PF-0299804等。该类抑制剂通过在分子中引入一个迈克尔加成的受体，使之与EGFR中ATP结合位点的Cys797形成不可逆的共价结合，导致ATP无法与之竞争。然而，该类EGFR-TKI具有与第一代抑制剂相似的氨基喹唑啉或喹啉的结构骨架，在作用于EGFRT790M的同时，也会与正常组织中的野生型(WildType,WT)EGFR共价结合，从而展现出剂量限制性毒性如严重的皮疹、腹泻等，导致患者无法耐受而中断治疗。
近年来，以CO-1686和AZD-9291为代表的第三代EGFR抑制剂引起了广泛关注。与第二代药物相似，该类化合物同样具有一个迈克尔加成的受体结构，可以与EGFR突变位点的Cys797共价结合。不同之处在于，第三代抑制剂以氨基嘧啶为结构骨架，在空间上更易于与突变位点的蛋氨酸相互作用，因此具有更强的EGFRT790M选择性。激酶活性测试结果表明，CO-1686和AZD-9291抑制EGFR活化突变及联合耐药突变体的IC50均低于25nM，同时针对野生型EGFR具有10倍以上的选择性，这种选择性为寻找安全有效的治疗浓度提供了可能。目前，CO-1686和AZD-9291均处于II期临床研究中，其疗效及安全性有待进一步验证。因此，迫切需要开发针对EGFR突变体具有选择性的抑制剂用于NSCLC的治疗。
发明内容：
本发明涉及通式I所示的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，X为O、S或NH；
R1为卤素或卤素取代的C1-C4烷基，优选Cl、Br或CF3；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为
R4为H或末端被R5取代的(C1-C3)烷基；
R5为被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基或5-6元饱和杂环基，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并可被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
优选地，R3为
R4为H或被R5取代的甲基；
R5为二甲基氨基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且可以任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基；
R8为卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式I所示的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，X为O或NH；
R1为Cl或CF3；
R2为H或CH3。
R3为
R4为H或被末端被R5取代的(C1-C3)烷基；
R5为被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基或5-6元饱和杂环基，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并可被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且可以任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基；
R8为卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
本发明还优选涉及通式I所示的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，X为O或NH；
R1为Cl或CF3；
R2为H或CH3；
R3为
R4为H或被R5取代的甲基；
R5为二甲基氨基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且可以任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基；
R8为卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
本发明特别优选涉及通式I所示的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，X为O或NH；
R1为Cl或CF3；
R2为H或CH3；
R3为
R4为H或被R5取代的甲基；
R5为二甲基氨基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
Ar为苯基、吡啶基或吡嗪基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或被R8取代的苄基；
R8为卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明还特别优选涉及通式I所示的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，X为O或NH；
R1为Cl或CF3；
R2为H或CH3；
R3为
Ar为苯基、吡啶基或吡嗪基，并且可以任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或被R8取代的苄基；
R8为卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明更加特别优选涉及通式I所示的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，X为O或NH；
R1为Cl或CF3；
R2为H或CH3；
R3为
Ar为苯基、吡啶基或吡嗪基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氟、甲基、或甲氧基。
本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的嘧啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是非芳香性的，如吗啉基，哌啶基或哌嗪基等。
本发明可以含有上式I的嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)是具有活化突变的非小细胞肺癌患者的一线疗法，然而EGFR激酶第20号外显子产生的T790M突变使约50％的患者产生了耐药性。目前开发的第二代抑制剂如BIBW-2992、HKI-272及PF-0299804等可有效抑制EGFRT790M突变体，然而针对WTEGFR缺乏选择性使治疗产生剂量限制性毒性。
我们已发现本发明涉及的化合物具有显著抑制至少一种EGFR激酶突变体的功能，尤其针对与耐药性的产生密切相关的EGFRT790M点突变具有强效的抑制作用，同时几乎不抑制WTEGFR，这与目前研发中的第一代和第二代抑制剂形成鲜明的对比。在某些实施例中，所提供的化合物选择性的抑制一种活化突变和(或)T790M突变。活化突变是L858R和delE746_A750。“几乎不抑制野生型EGFR”是指所提供的化合物抑制野生型EGFR的IC50至少是10μM。
同时，我们发现本发明涉及的化合物可以显著抑制H1975(表达EGFRL858R/T790M)肿瘤细胞系的增殖，同时对A549(表达WTEGFR和K-Ras突变)和A431(表达WTEGFR)细胞系活性较弱，进一步证实本发明所涉及化合物在非小细胞肺癌的治疗以及克服EGFRT790M抗性突变中是具有开发前景的。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法制备得到。
按照本发明的式I化合物，当R1为Cl，X为NH时，中间体E-1的制备方法如路线2所示。
当R1为Cl，X为O时，中间体E-2的制备方法如路线3所示。
当R1为CF3，X为NH时，中间体E-3的制备方法如路线4所示。
当R1为CF3，X为O时，中间体E-3的制备方法如路线5所示。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1:(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-1)
步骤1：叔丁基-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(E-1)
室温下，将2,4,5-三氯嘧啶(17.47g，0.096mol)、N-BOC-1,3-苯二胺(19.98g，0.096mol)及碳酸钾(19.91g，0.144mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水中并剧烈搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得淡黄色固体30.81g，收率90.80％。
步骤2：叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯
将叔丁基-3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基氨基甲酸酯(5g，0.014mol)加入乙醇(20mL)中，缓慢加入水合肼(2.06mL，0.042mol)，升温至回流反应2小时。将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼干燥后得灰白色固体3.32g，收率64.5％。
步骤3：叔丁基-(E)-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯
室温下，将叔丁基-3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氨基)苯基氨甲酸酯(1.0g，3mmol)及2-氟苯甲醛(0.39g，3.3mmol)加入至异丙醇(10mL)中，升温至回流反应3小时。将反应液冷却至室温，搅拌1小时，析出固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体1.17g，收率85.5％。
步骤4：(E)-N1-(5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺
室温下，将叔丁基-(E)-3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基氨甲酸酯(1.17g，2.6mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(9.21g，0.08mol)，维持此温度继续搅拌反应5小时。蒸除溶剂，向体系中加入水(20mL)，以饱和碳酸钾溶液调节PH至8，析出固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体0.58g，收率62.7％。
步骤5：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-1)
在0℃下，将(E)-N1-(5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺(0.1g，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.04g，0.31mmol)加入至二氯甲烷(mL)中，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(0.025g，0.28mmol)。滴毕，将反应液升温至25℃，搅拌反应1小时。反应完毕后，有机层依次用饱和碳酸钾、饱和食盐水和水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(30:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体0.087g，收率75.7％。
ESI-MSm/z:411.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.67(s,1H),10.27(s,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J＝55.7Hz,3H),7.75(d,J＝5.9Hz,1H),7.52(dd,J＝13.3,5.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝16.3,8.2Hz,3H),6.63(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.28(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.3Hz,1H)。
根据实施例1的合成方法，以路线2中的中间体(E-1)为原料，与水合肼反应后，通过与不同取代的苯甲醛(苯乙酮)缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-2～I-8的化合物。
实施例2:(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(4-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-2)
ESI-MSm/z:411.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.34(s,1H),9.06(s,1H),8.17(s,1H),8.13(br,2H),7.72(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.58(d,J＝53.2Hz,2H),7.28(dt,J＝17.7,8.5Hz,3H),6.53(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H)。
实施例3:(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(2,4-二氟苯亚甲基)肼基)-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-3)
ESI-MSm/z:429.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.16(s,1H),8.94(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.92(dd,J＝15.5,8.6Hz,1H),7.73(d,J＝6.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.35(m,2H),7.13(td,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(m,1H)。
实施例4：(E)-N-(4-((5-氯-2-(2-(1-(2-氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-4)
ESI-MSm/z:425.2[M+H]+。
实施例5：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-5)
ESI-MSm/z:425.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),10.28(s,1H),9.30(s,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.93(dd,J＝7.3,6.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.32–7.36(m,1H),7.21–7.25(m,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.74(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),2.32(s,3H)。
实施例6：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-6)
ESI-MSm/z:443.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),10.02(s,1H),8.90(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(td,J＝8.9,7.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.24–7.31(m,2H),7.09(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),2.28(s,3H)。
实施例7：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(4-甲基苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-7)
ESI-MSm/z:421.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.94(s,1H),8.92(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),6.45(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.73(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),2.32(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例8：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-8)
ESI-MSm/z:437.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.36(s,1H),10.34(s,1H),8.29(s,1H),7.80–7.96(m,3H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.44(m,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例9:(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-9)
步骤1：叔丁基-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(E-2)
将2,4,5-三氯嘧啶(0.33g，1.8mmol)、N-BOC-间氨基苯酚(0.38g，1.8mmol)及碳酸钾(0.38g，2.7mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至50℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水中并继续搅拌30分钟，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得淡黄色固体0.25g，收率39.2％。
步骤2：叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯
将叔丁基-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(0.5g，1.4mmol)加入吡啶(8mL)中，在25℃下滴加水合肼(0.07mL，1.8mmol)，滴毕升温至50℃反应2小时。蒸除吡啶，向体系中加入水(20mL)用二氯甲烷萃取(20mL)，蒸除有机层得黄色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(10:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到浅黄色固体0.28g，收率57.1％。
步骤3：叔丁基-(E)-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯
室温下，将叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(1g，2.8mmol)及2-氟苯甲醛(0.38g，3.0mmol)加入至异丙醇(5mL)中，升温至回流反应5小时。将反应液冷却至室温，搅拌1小时，析出固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体0.85g，收率66.4％。
步骤4：(E)-3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将叔丁基-(E)-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(0.85g，1.9mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，0℃下缓慢滴加三氟乙酸(6.52g，0.057mol)，滴毕将反应液升至25℃搅拌反应3小时。蒸除溶剂，向体系中加入水(20mL)，以饱和碳酸钾溶液调节PH至7，析出固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体0.49g，收率72.1％。
步骤5：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-9)
在0℃下，将(E)-3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺(0.1g，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.04g，0.31mmol)加入至二氯甲烷(mL)中，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(0.025g，0.28mmol)。滴毕，将反应液升温至25℃，搅拌反应2小时。反应完毕后，有机层依次用饱和碳酸钾、饱和食盐水和水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(40:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体0.088g，收率73.3％。
ESI-MSm/z:412.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.32(s,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.78(m,1H),7.41–7.46(m,1H),7.56(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.32(t,J＝1.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.13–7.17(m,1H),6.95–7.01(m,1H),6.86(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8,9.9Hz,1H),6.07(dd,J＝16.5,2.2Hz,1H),5.83(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H)。
根据实施例9的合成方法，以路线3中的中间体(E-2)为原料，与水合肼反应后，通过与不同取代的芳香醛(酮)缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-10～I-23的化合物。
实施例10:(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-10)
ESI-MSm/z:412.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.31(s,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.62–7.71(m,2H),7.21–7.27(m,4H),7.10(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.85(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,9.9Hz,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H)。
实施例11：(E)-N-(4-((5-氯-2-(2-(2,4-二氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-11)
ESI-MSm/z:430.2[M+H]+。
实施例12：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(2-氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-12)
ESI-MSm/z:426.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76.(s,1H),9.03(s,1H),8.32(s,1H),7.57–7.66(m,1H),7.42–7.51(m,1H),7.40(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.30–7.33(m,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.76(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.40(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.2,2.0Hz,1H),5.87(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),2.76(s,3H)。
实施例13：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-13)
ESI-MSm/z:426.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.96(s,1H),8.31(s,1H),7.62–7.70(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.22–7.26(m,2H),6.99(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),6.77(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),6.37(dd,J＝16.8,9.6Hz,1H),6.12(dd,J＝16.5,2.0Hz,1H),5.56(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),2.82(s,3H)。
实施例14：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-14)
ESI-MSm/z:443.9[M+H]+。
实施例15：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(4-甲基苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-15)
ESI-MSm/z:422.0[M+H]+。
实施例16：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-16)
ESI-MSm/z:438.1[M+H]+。
实施例17：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(吡啶-2-基亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-17)
ESI-MSm/z:395.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.13(s,1H),8.45(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),7.75–7.79(m,1H),7.76(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.35–7.42(m,1H),7.30(t,J＝1.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),6.58–6.61(m,2H),6.32(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.37(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H)。
实施例18：(E)-N-(4-((5-氯-2-(2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-18)
ESI-MSm/z:395.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.89(s,1H),8.52–7.56(m,1H),8.47(d,J＝1.4Hz,1H),8.32(s,2H),7.84(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝1.8Hz,1H),7.17–7.21(m,1H),6.99(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.72–6.77(m,1H),6.33(dd,J＝15.6,10.2Hz,1H),6.12(dd,J＝15.8,2.2Hz,1H),5.76(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H)。
实施例19：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(吡啶-4-基亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-19)
ESI-MSm/z:395.1[M+H]+。
实施例20：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-20)
ESI-MSm/z:409.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.59–8.63(m,2H),8.21(s,1H),7.75(dt,J＝12.1,6.5Hz,1H),7.56–7.62(m,2H),7.41(t,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.31(m,1H),7.02(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.62(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.29(d,J＝15.6Hz,1H),6.07(d,J＝16.2Hz,1H),5.67(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例21：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(吡啶-3-基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-21)
ESI-MSm/z:408.9[M+H]+。
实施例22：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(吡啶-4-基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-22)
ESI-MSm/z:409.0[M+H]+。
实施例23：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-(1-(吡嗪-2-基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(I-23)
ESI-MSm/z:410.0[M+H]+。
实施例24：(E)-N-(3-((2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-24)
步骤1：叔丁基-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(E-3)
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(20g，0.093mol)、N-BOC-1,3-苯二胺(19.26g，0.093mol)及碳酸钾(19.17g，0.139mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，25℃搅拌反应1小时，升至50℃反应1小时。将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体29.97g，收率83.5％。
步骤2：叔丁基-(3-((2-肼基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯
室温下，将叔丁基-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(5g，0.013mol)加入乙醇(30mL)中，缓慢加入水合肼(1.875mL，0.039mol)，升温至回流反应1.5小时。将反应液冷却至室温，加入石油醚(20mL)并搅拌30分钟，抽滤，滤饼干燥后得灰色固体3.87g，收率78.2％。
步骤3：叔丁基-(E)-(3-((2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯
室温下，将叔丁基-(3-((2-肼基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(1g，2.6mmol)及2-氟苯甲醛(0.36g，2.9mmol)加入至乙醇(10mL)中，升温至回流反应5小时。将反应液冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得白色固体0.97g，收率76.4％。
步骤4：(E)-N1-(2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺
将叔丁基-(E)-(3-((2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(0.97g，2.0mmol)加入至干燥的二氯甲烷(15mL)中，0℃下滴加三氟乙酸(7.45g，0.065mol)，滴毕，升温至25℃反应1.5小时。蒸除溶剂，向体系中加入水(15mL)，以饱和碳酸钾溶液调节PH至7，析出固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体0.56g，收率71.8％。
步骤5:(E)-N-(3-((2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-24)
在0℃下，将(E)-N1-(2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺(0.12g，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.044g，0.34mmol)加入至干燥的二氯甲烷(mL)中，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(0.028g，0.31mmol)。滴毕，反应液在0℃下搅拌反应1小时，后升温至25℃，继续搅拌反应1小时。反应完毕后，有机层依次用饱和碳酸钾、饱和食盐水和水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(45:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体0.095g，收率71.4％。
ESI-MSm/z:444.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.54(s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.56–7.62(m,1H),7.36–7.43(m,2H),7.32(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.17–7.28(m,3H),7.13(t,J＝1.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.33(dd,J＝15.6,9.2Hz,1H),6.06(dd,J＝16.1,1.9Hz,1H),5.83(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H)。
根据实施例24的合成方法，以路线4中的中间体(E-3)为原料，与水合肼反应后，通过不同取代的芳香醛(酮)缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-25～I-38的化合物。
实施例25：(E)-N-(3-((2-(2-(4-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-25)
ESI-MSm/z:445.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.03(s,1H),8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.56–7.61(m,2H),7.38–7.46(m,2H),7.28(d,J＝8.1,3H),7.20(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.32(dd,J＝16.9,9.9Hz,1H),6.11(d,J＝15.2Hz,1H),5.65(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H).
实施例26：(E)-N-(3-((2-(2-(2,4-二氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-26)
ESI-MSm/z:463.1[M+H]+。
实施例27：(E)-N-(4-((2-(2-(1-(2-氟苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-27)
ESI-MSm/z:459.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.82(s,1H),8.56(s,1H),7.56–7.65(m,2H),7.47(s,1H),7.37–7.42(m,3H),7.17(td,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.02–7.10(m,2H),6.34(d,J＝15.2,1H),6.10(d,J＝16.3,1H),5.77(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例28：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-28)
ESI-MSm/z:459.1[M+H]+。
实施例29：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(2,4-二氟苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-29)
ESI-MSm/z:477.0[M+H]+。
实施例30：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(4-甲基苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-30)
ESI-MSm/z:455.2[M+H]+。
实施例31：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-31)
ESI-MSm/z:471.1[M+H]+。
实施例32：(E)-N-(3-((2-(2-(吡啶-2-基亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-32)
ESI-MSm/z:428.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.57(s,1H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),8.29(d,J＝5.7Hz,2H),7.57–7.62(m,2H),7.51(s,1H),7.30–7.37(m,2H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝1.4Hz,1H),6.52–6.58(m,1H),6.22(dd,J＝15.7,2.2Hz,1H),5.85(dd,J＝9.7,1.9Hz,1H)。
实施例33：(E)-N-(3-((2-(2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-33)
ESI-MSm/z:428.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.98(s,1H),8.47(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.16–8.22(m,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(dt,J＝16.5,7.7Hz,2H),7.22–7.28(m,3H),7.07(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.29(d,J＝15.2,1H),6.06(d,J＝15.6Hz,1H),5.67(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H)。
实施例34：(E)-N-(3-((2-(2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-34)
ESI-MSm/z:428.1[M+H]+。
实施例35：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-35)
ESI-MSm/z:442.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.58(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.76–7.82(m,2H),7.65(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.53(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.37–7.43(m,3H),6.88(t,J＝1.8Hz,1H),6.32–6.37(m,1H),6.16(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.72(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例36：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(吡啶-3-基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-36)
ESI-MSm/z:442.1[M+H]+。
实施例37：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(吡啶-4-基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-37)
ESI-MSm/z:442.1[M+H]+。
实施例38：(E)-N-(3-((2-(2-(1-(吡嗪-2-基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-38)
ESI-MSm/z:442.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.97(s,1H),8.76–8.82(m,2H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.52(dd,J＝15.6,9.8Hz,1H),6.11(dd,J＝16.0,1.7Hz,1H),5.56(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),2.32(s,3H)。
实施例39：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-39)
室温下，将(E)-N1-(5-氯-2-(2-(2-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺(0.1g，0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.097g，0.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.037g，0.3mmol)加入至二氯甲烷(7mL)中，搅拌10分钟，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(0.05g，0.3mmol)，继续于25℃下反应3小时。反应液依次用饱和碳酸钾溶液、饱和食盐水和水各洗一次，有机层经无水硫酸镁干燥，蒸除有机层得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(15:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体0.067g，收率47.9％。
ESI-MSm/z:468.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.16(s,1H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.91(t,J＝7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝16.2,8.4Hz,2H),6.73(m,1H),6.35(d,J＝15.4Hz,1H),3.29(d,J＝5.2Hz,2H),2.37(s,6H)。
根据实施例39的合成方法，以叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯为原料，分别与2,4-二氟苯乙酮和4-甲氧基苯乙酮缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-40和I-41的化合物。
实施例40：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-1-(2,4-氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-40)
ESI-MSm/z:500.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),10.03(s,1H),8.89(s,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.68–7.76(m,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝17.9,12.8,5.3Hz,2H),7.09(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.73(dt,J＝15.3,6.2Hz,1H),6.33(d,J＝15.1Hz,1H),3.22(s,2H),2.29(s,3H),2.28(s,6H)。
实施例41：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-41)
ESI-MSm/z:494.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.87(s,1H),8.87(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(br,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.30–7.33(m,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,2H),6.73(m,1H),6.43(d,J＝15.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.69(d,J＝6.3Hz,2H),2.60(s,6H),2.25(s,3H)。
实施例42：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-4-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-42)
将(E)-3-((5-氯-2-(2-(4-氟苯亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺(0.1g，0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.097g，0.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.037g，0.3mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(0.05g，0.3mmol)，升温至25℃反应5小时。反应液依次用饱和碳酸钾溶液、饱和食盐水和水各洗一次，有机层经无水硫酸镁干燥，蒸除有机层得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(10:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体0.088g，收率60.7％。
ESI-MSm/z:469.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.02(s,1H),8.32(s,1H),7.56(s,1H),7.53–7.58(m,2H),7.42(t,J＝6.7Hz,2H),7.22(t,J＝1.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.73–6.77(m,2H),6.62(d,J＝15.6Hz,1H),3.72(d,J＝6.1,Hz,2H),2.42(s,6H)。
根据实施例42的合成方法，以叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯为原料，分别与2,4-二氟苯乙酮和4-甲氧基苯乙酮缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-43和I-44的化合物。
实施例43：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-1-(2,4-氟苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-43)
ESI-MSm/z:501.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.89(s,1H),8.16(s,1H),7.52–7.55(m,1H),7.37–7.42(m,2H),7.28(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.16(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.62–6.68(m,2H),6.48(d,J＝15.4Hz,1H),3.57(d,J＝6.1Hz,2H),2.73(s,3H),2.56(s,6H)。
实施例44：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)肼基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-44)
ESI-MSm/z:495.1[M+H]+。
实施例45：(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-((2-(2-((E)-4-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺(I-45)
将(E)-N1-(2-(2-(4-氟苯亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺(0.1g，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.083g，0.64mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.032g，0.26mmol)加入至二氯甲烷(5mL)中，搅拌下加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(0.043g，0.26mmol)，反应液于15℃反应1.5小时，再升温至25℃反应2小时。有机层用饱和碳酸钾溶液和水各洗一次，有机层经干燥后蒸干得棕黄色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(15:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得到白色固体0.076g，收率58.5％。
根据实施例45的合成方法，以叔丁基-(3-((2-肼基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯为原料，分别与2,4-二氟苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮及2-乙酰基吡啶进行缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-46和I-48的化合物。
实施例46：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-1-(2,4-氟苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-46)
ESI-MSm/z:534.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.56(s,1H),8.22(s,1H),7.65–7.70(m,1H),7.42(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.20–7.27(m,4H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(t,J＝1.5Hz,1H),6.77(dt,J＝14.2,6.0Hz,1H),6.50(d,J＝14.6Hz,1H),3.41(d,J＝6.2Hz,2H),2.62(s,3H),2.55(s,6H)。
实施例47：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-47)
ESI-MSm/z:528.1[M+H]+。
实施例48：(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-((2-(2-((E)-1-(吡啶-2-基)亚乙基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺(I-48)
ESI-MSm/z:499.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.66(s,1H),8.58(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.92(td,J＝6.8,1.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(td,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.16–7.22(m,2H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(t,J＝1.3Hz,1H),6.85(dt,J＝16.2,5.7Hz,1H),6.62(d,J＝15.2Hz,1H),3.31(d,J＝5.6Hz,2H),2.88(s,6H),2.30(s,3H)。
实施例49：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-49)
步骤1：叔丁基-(E)-(3-((2-(2-((1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯
室温下，将叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(0.8g,2.3mmol)加入至无水乙醇(10mL)中，加入1-苄基-1H-吲哚-3-甲醛(0.64g，2.7mmol)，升温至回流反应5小时。反应完毕将反应液冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼干燥得淡黄色固体0.61g，收率69.7％。
步骤2：(E)-N1-(2-(2-((1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺
在0℃下，将叔丁基-(E)-(3-((2-(2-((1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(0.61g，1.1mmol)加入至干燥的二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(4.68g，0.041mol)，滴毕，反应液升温至25℃反应2小时。蒸除溶剂，向体系中加入水(20mL)，以饱和碳酸钾调节溶液PH至8，析出固体，抽滤，滤饼干燥得浅黄色固体0.38g，收率81.4％。
(E)-N-(3-((2-(2-((E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-49)
将(E)-N1-(2-(2-((1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)-1,3-苯二胺(0.1g，0.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.065g，0.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.024g，0.2mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(0.033g，0.2mmol)，升温至25℃反应7小时。反应液依次用饱和碳酸钾溶液、饱和食盐水和水各洗一次，有机层经无水硫酸镁干燥，蒸除有机层得灰色固体。粗品以二氯甲烷/甲醇(7:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化后得浅黄色固体0.082g，收率70.9％。
ESI-MSm/z:579.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.05(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.28–7.31(m,3H),7.22–7.25(m,4H),7.15–7.19(m,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(dt,J＝15.3,5.9Hz,1H),6.25(d,J＝15.3Hz,1H),5.41(s,2H),3.01(d,J＝5.4Hz,2H),2.13(s,6H)。
根据实施例49的合成方法，以叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯为原料，与1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲醛进行缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-50的化合物。
实施例50：(E)-N-(3-((5-氯-2-(2-((E)-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-50)
ESI-MSm/z:597.0[M+H]+。
根据实施例42的合成方法，以叔丁基-(3-((5-氯-2-肼基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯为原料，分别与1-苄基-1H-吲哚-3-甲醛和1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲醛进行缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-51和I-52的化合物。
实施例51：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-51)
ESI-MSm/z:580.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.78(s,1H),8.52(s,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),7.79–7.83(m,1H),7.50–7.55(m,1H),7.11–7.23(m,10H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.62–6.70(m,1H),6.50(d,J＝14.7Hz,1H),5.86(s,1H),5.43(s,1H),3.52(d,J＝6.2Hz,2H),2.32(s,6H)。
实施例52：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-52)
ESI-MSm/z:598.1[M+H]+。
根据实施例45的方法，以叔丁基-(3-((2-肼基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯为原料，分别与1-苄基-1H-吲哚-3-甲醛和1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲醛进行缩合反应得到对应中间体G，再经过脱保护基、酰胺化反应制备得到实施例I-53和I-54的化合物。
实施例53：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-53)
ESI-MSm/z:613.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.03(s,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.87(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.12–7.23(m,10H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(t,J＝1.4Hz,1H),6.68–6.73(m,2H),6.47(d,J＝14.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.55(d,J＝5.8Hz,2H),2.41(s,6H)。
实施例54：(E)-N-(3-((2-(2-((E)-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-53)
ESI-MSm/z:631.1[M+H]+。
本发明产物的生物学活性研究
本发明提供的化合物抑制EGFR突变体以及WTEGFR的活性研究
对按照本发明的上式I的嘧啶类衍生物进行了抑制EGFRT790M/L858R、EGFRT790M/delE746_A750、EGFRT790M和WTEGFR活性筛选。具体操作为：
1)以20mMTris(pH7,5)、5mMMgCl2、1mMEGTA、5mMβ-甘油磷酸盐、5％甘油及0.2mMDTT配制1X的激酶反应缓冲液、1.13XATP以及Tyr-Sox结合肽底物。
2)在25℃下，取5μL每种酶于384孔反应板中，并加入0.5μL的50％DMSO以及在50％DMSO中制备的经连续稀释的化合物，预培育30分钟。
3)每个反应孔中添加45μL的ATP/Tyr-Sox肽底物混合物开始激酶反应，在λex360/λem485下以Synergy板式读取器监测，在每次分析结束时，检查每一个孔的进展曲线。
4)绘制抑制浓度曲线，计算IC50值。
化合物抑制EGFRT790M/L858R、EGFRT790M/delE746_A750、EGFRT790M和WTEGFR的活性测试结果见表1。
表1
从上述测试结果可以清楚的看到，本发明所要保护的通式I的化合物，对EGFR突变体具有显著的抑制活性，明显优于对野生型EGFR的抑制，可见本发明提供的化合物是EGFR突变体选择性抑制剂。
本发明提供化合物抑制肿瘤细胞增殖活性研究:
对按照本发明的上式I的嘧啶类衍生物进行了体外抑制非小细胞肺癌细胞株H1975的活性筛选，其中H1975细胞株表达EGFRT790M/L858R。具体操作为：
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10分钟，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24小时。
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4小时后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。化合物抑制H1975肿瘤细胞株的活性结果见表2。
表2
| 化合物编号 | H1975IC50(μM) | 化合物编号 | H1975IC50(μM) |
| I-1 | 0.29 | I-29 | 0.82 |
| I-2 | 0.43 | I-30 | 0.73 |
| I-3 | 0.38 | I-31 | 1.11 |
| I-4 | 0.56 | I-32 | 0.032 |
| I-5 | 0.39 | I-33 | 0.027 |
| I-6 | 0.30 | I-34 | 0.41 |
| I-7 | 0.74 | I-35 | 0.058 |
| I-8 | 1.06 | I-36 | 0.065 |
| I-9 | 0.40 | I-37 | 0.48 |
| I-10 | 0.069 | I-38 | 0.017 |
| I-11 | 0.85 | I-39 | 0.59 |
| I-12 | 2.03 | I-40 | 0.48 |
| I-13 | 0.56 | I-41 | 0.99 |
| I-14 | 0.17 | I-42 | 0.67 |
| I-15 | 1.68 | I-43 | 0.065 |
| I-16 | 0.57 | I-44 | 0.31 |
| I-17 | 0.068 | I-45 | 0.81 |
| I-18 | 0.11 | I-46 | 0.57 |
| I-19 | 0.26 | I-47 | 0.42 |
| I-20 | 0.055 | I-48 | 0.39 |
| I-21 | 0.66 | I-49 | 0.26 |
| I-22 | 1.32 | I-50 | 0.17 |
| I-23 | 0.039 | I-51 | 0.12 |
| I-24 | 0.22 | I-52 | 0.63 |
| I-25 | 0.31 | I-53 | 0.056 |
| I-26 | 0.40 | I-54 | 0.045 |
| I-27 | 2.02 | 吉非替尼 | 8.71 |
| I-28 | 0.97 |
从上述结果可以清楚的看出，本发明所要保护的式I的化合物可以显著抑制吉非替尼耐药细胞株H1975的增殖，有利于克服吉非替尼治疗中由于EGFRT790M突变引起的耐药性。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例55：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例56：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例36化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例57：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例58：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例59：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
实施例60：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例61：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例62：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例63：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (10)
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
X为O、S或NH；
R1为卤素或卤素取代的C1-C4烷基，优选为：Cl、Br或CF3；
R2为H或(C1-C4)烷基，优选为：H或甲基；
R3为
R4为H或被末端被R5取代的(C1-C3)烷基；
R5为被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基或5-6元饱和杂环基，所述杂环基任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并可被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基；
R8为卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
代表取代基连接处。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
R3为
R4为H或被R5取代的甲基；
R5为二甲基氨基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Ar为苯基、吡啶基或吡嗪基，并且任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或被R8取代的苄基；优选为氟、甲基、或甲氧基；
R8为卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R3为
5.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐：
6.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.一种药用组合物，包含权利要求6所述的组合物和其它化学治疗剂。
8.权利要求1-5任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权利要求6或7所述的药用组合物在制备抑制EGFR突变体药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其中EGFR突变体为T790M、活化突变体为L858R、delE746_A750中的一种或几种。
10.权利要求1-5任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权利要求6或7所述的药用组合物在制备治疗癌症药物中的应用，所述的癌症优选为非小细胞肺癌。
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