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CN104844566B - 一种新型结构的激酶抑制剂 - Google Patents

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CN104844566B CN201410757626.7A CN201410757626A CN104844566B CN 104844566 B CN104844566 B CN 104844566B CN 201410757626 A CN201410757626 A CN 201410757626A CN 104844566 B CN104844566 B CN 104844566B
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Abstract

本发明提供一种新型激酶抑制剂式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物、组合药物或前药。这些化合物单独与至少一种另外的治疗剂联合可用于预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症、自身免疫性疾病，尤其是癌症和其它的细胞增殖性疾病。

Description

一种新型结构的激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及新的化合物和它们的互变异构体和立体异构体及其可药用盐、酯、酸、代谢物或前药，这些新的化合物与可药用载体的组合物，和这些新化合物单独与至少一种另外的治疗剂联合在预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症、自身免疫性疾病中的用途，尤其是癌症和其它的细胞增殖性疾病。
背景技术
酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。激酶功能异常在癌症、免疫、神经、代谢和感染性疾病中具有重要意义。目前大约有近30种不同激酶作为靶点的药物，绝大多数用来治疗癌症。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。
人类基因组中编码的激酶有518种，几乎每个信号传导过程均需要通过磷酸转化级联反应(cascade)进行联络：提示抑制激酶活性可以真正消除细胞的生理反应。例如，抑制癌基因BCR(Breakpoint cluster region)-ABL融合蛋白是导致慢性髓性白血病发生的关键因素，其酪氨酸活性具有明显的治疗意义。虽然ATP结合位点具有高度的保守性，但可以开发在药理学特征上具有明显选择性的小分子。正常细胞通常可以耐受激酶的抑制，因此为选择性杀死肿瘤细胞提供了一个治疗的窗口。例如Dasatinib治疗Imatinib耐药的慢性髓性白血病CML，几乎可以抑制SRC家族的9个激酶(以及其它多个酪氨酸激酶)，但与传统的细胞化疗相比，其副作用还是容易耐受。因此，新的激酶抑制剂的开发具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供一种新型激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5独立地选自CH或者N；
X选自
R1选自H、卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、任选被1-3个R6基团取代的-NH-杂芳基、和在选自N、O和S的杂原子(优选N原子)上任选被R7基团取代的-Y-(C3-C8)杂环基，其中Y选自O、NH、S、(CH2)0-2，NH-(CO)、和(CO)-NH；
R6选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、芳基、和杂芳基；
R7选自-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CO)-(C2-C8)烯基、-(CO)-(C2-C8)炔基、-(CO)-(C3-C8)环烷基、-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CO)-(C1-C8)羟烷基、-(CO)-(C1-C8)烷基氨基、-(CO)-(C1-C8)烷基-N-[(C1-C8)烷基]2、-(CO)-乙烯基-(CH2)n-N-[(C1-C8)烷基]2、任选被1-3个R8基团取代的-(CO)-芳基、任选被1-3个R8基团取代的-(CO)-杂芳基、任选被1-3个R8基团取代的-(CO)-(C3-C8)杂环基、-(CO)-(C1-C8)烷基芳基、-(CO)-(C1-C8)烷基杂芳基、-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(SO2)-(C3-C8)环烷基、任选被1-3个R8基团取代的-(SO2)-芳基、任选被1-3个R8基团取代的杂芳基、
R8选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、和C1-C8卤代烷氧基；
R2选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、芳基、和杂芳基；
R3和R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、任选被1-3个R9基团取代的芳基、任选被1-3个R9基团取代的杂芳基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)炔基、芳香氧基、硝基、氨基、和羟基；
R9选自C1-C8烷基、芳基、杂芳基、-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CO)-(C1-C8)环烷基、-(CO)-芳基、-(CO)-杂芳基、-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(SO2)-(C1-C8)环烷基、-(SO2)-(C1-C8)芳基、和-(SO2)-(C1-C8)杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基、任选被1-3个R10基团取代的-(CH2)n-(C3-C8)杂环基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)炔基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C2-C8)炔基；和-(CH2)n-NH-(CO)-乙烯基-(CH2)n-N-[(C1-C8)烷基]2；
R10选自C1-C8烷基、被R11取代的-(C1-C20)烷基、被R11取代的-[(CH2)2-O-]m-(CH2)2-基、芳基、杂芳基、-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CO)-(C1-C8)环烷基、-(CO)-芳基、-(CO)-杂芳基、-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(SO2)-(C1-C8)环烷基、-(SO2)-(C1-C8)芳基、-(SO2)-(C1-C8)杂芳基；
R11选自C1-C8烷基、-NH-(CO)-(CH)n-金刚烷基(该金刚烷基的任意位点可任选地被一个或多个C1-C8烷基取代)、和-N-[(C1-C8)烷基]2；
其中n各自独立地为0-6的整数，m为1-6的整数。
在一个实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5均为CH。
在另一个实施方式中，Z1和Z2为N且Z3、Z4、和Z5为CH。
在优选的实施方式中，本发明提供一种新型激酶抑制剂，包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中R1、R2、R3、R4和R5如之前所定义。
本发明所涉及带有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体。
本发明还涉及包括以上化合物的药物组合物，以及该化合物在预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症、自身免疫性疾病中的方法和用途。
附图说明
图1示出化合物26对血癌细胞K562(图1a)、小鼠TEL-cKit-BaF3细胞(图1b)及急性髓性白血病细胞Kasumi-1(图1c)信号通路的影响。
图2示出化合物26对血癌细胞K562细胞凋亡的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的“低级烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的N原子结合在一起可以任选地形成环系统。
“烷基氨基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷基氨基取代。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
“烷基(芳基)”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-8个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。
“烷基(环烷基)”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“烷基(杂芳基)”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
术语“烷基(杂环烷基)”是指本文定义的烷基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”和“卤代杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
本文使用的术语“氰基”是指式-CN基团。
术语“酯基”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基等。
本文使用的术语“酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)”是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis ofTherapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是酪氨酸激酶KIT(野生型或各种突变或其组合)、ABL(野生型或各种突变或其组合)、EGFR(野生型或各种突变或其组合)、FLT3(野生型或各种突变或其组合)、BLK(野生型或各种突变或其组合)、VEGFR(野生型或各种突变或其组合)、RET(野生型或各种突变或其组合)、PDGFR(野生型或各种突变或其组合)、MEK(野生型或各种突变或其组合)、BCR/ABL(野生型或各种突变或其组合)、JAK(野生型或各种突变或其组合)、BRAF(野生型或各种突变或其组合)。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供一种新型激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5独立地选自CH或者N；
X选自
其中R1、R2、R3、R4和R5如之前所定义。
在一个实施方式中，Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5均为CH。
在另一个实施方式中，Z1和Z2为N且Z3、Z4、和Z5为CH。
在优选的实施方式中，本发明提供一种新型激酶抑制剂，包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，R1选自H、卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基(优选甲基、乙基、丙基)、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、任选被1-3个R6基团取代的-NH-杂芳基(杂芳基优选嘧啶基)、和在选自N、O和S的杂原子(优选N原子)上任选被R7基团取代的-Y-(C3-C8)杂环基(杂环基优选哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基)，其中Y选自O、NH、S、(CH2)0-2，NH-(CO)、和(CO)-NH(优选O)；
R6选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、芳基、和杂芳基(优选吡啶基，特别是2-吡啶基)；
R7选自-(CO)-(C1-C8)烷基(优选甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CO)-(C2-C8)烯基(优选乙烯基、丙烯基)、-(CO)-(C2-C8)炔基(优选乙炔基)、-(CO)-(C3-C8)环烷基(优选环丙基)、-(CO)-(C1-C8)卤代烷基(优选氯代甲基、氯代乙基、三氟乙基)、-(CO)-(C1-C8)羟烷基(优选羟乙基)、-(CO)-(C1-C8)烷氨基(优选乙氨基)、-(CO)-(C1-C8)烷基-N-[(C1-C8)烷基]2、-(CO)-乙烯基-(CH2)n-N-[(C1-C8)烷基]2、任选被1-3个R8基团取代的-(CO)-芳基(芳基优选苯基)、任选被1-3个R8基团取代的-(CO)-杂芳基(杂芳基优选吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、苯并二氧杂环戊烯基)、任选被1-3个R8基团取代的-(CO)-(C3-C8)杂环基(杂环基优选哌啶基)、-(CO)-(C1-C8)烷基芳基、-(CO)-(C1-C8)烷基杂芳基、-(SO2)-(C1-C8)烷基(烷基优选甲基、乙基、丙基)、-(SO2)-(C3-C8)环烷基(环烷基优选环丙基)、任选被1-3个R8基团取代的-(SO2)-芳基(芳基优选苯基)、任选被1-3个R8基团取代的杂芳基(优选嘌呤基、吡唑并嘧啶基、喹唑啉基)、
R8选自卤素(优选氟)、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基(优选甲基)、C1-C8卤代烷基(优选三氟甲基)、C1-C8烷氧基(优选甲氧基)、和C1-C8卤代烷氧基；
R2选自氢、卤素(优选氟、氯)、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基(优选甲基)、C1-C8卤代烷基(优选三氟甲基)、C1-C8烷氧基(优选甲氧基)、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、芳基、和杂芳基；
R3和R5独立地选自氢、C1-C8烷基(优选甲基)、任选被1-3个R9基团取代的芳基、任选被1-3个R9基团取代的杂芳基(优选4-甲基咪唑基)、卤素(优选氟、氯)、C1-C8卤代烷基(优选三氟甲基)、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)、-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CO)-(C1-C8)卤代烷基(优选卤代甲基)、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)炔基、芳香氧基、硝基、氨基、和羟基；
R9选自C1-C8烷基(优选甲基、乙基)、芳基、杂芳基、-(CO)-(C1-C8)烷基(优选乙基)、-(CO)-(C1-C8)环烷基、-(CO)-芳基、-(CO)-杂芳基、-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(SO2)-(C1-C8)环烷基、-(SO2)-(C1-C8)芳基、-(SO2)-(C1-C8)杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基(优选甲基)、任选被1-3个R10基团取代的-(CH2)n-(C3-C8)杂环基(杂环基优选氮、氧和氮氧杂5元环和六元环)、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C2-C8)炔基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(SO2)-(C2-C8)炔基；-(CH2)n-NH-(CO)-乙烯基-(CH2)n-N-[(C1-C8)烷基]2；
R10选自C1-C8烷基(优选甲基、乙基)、被R11取代的-(C1-C20)烷基、被R11取代的-[(CH2)2-O-]m-(CH2)2-基、芳基、杂芳基、-(CO)-(C1-C8)烷基(优选乙基)、-(CO)-(C1-C8)环烷基、-(CO)-芳基、-(CO)-杂芳基、-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(SO2)-(C1-C8)环烷基、-(SO2)-(C1-C8)芳基、-(SO2)-(C1-C8)杂芳基；
R11选自C1-C8烷基、-NH-(CO)-(CH)n-金刚烷基(该金刚烷基的任意位点可任选地被一个或多个C1-C8烷基取代)、和-N-[(C1-C8)烷基]2；
其中n各自独立地为0-6的整数(优选0-2的整数)，m为1-6的整数(优选1-4的整数)。
一方面，本文优选提供选下列的化合物，这些优选化合物的结构如表1所示。
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文描述的是新型的激酶抑制剂。本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物
本申请还提供药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及者任选的其它治疗剂。
在治疗过程中，可以根据情况单独或与一种或多种其它的治疗剂组合使用。可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。其它的治疗剂可以选自以下药物：免疫抑制剂(例如他克莫司、环抱菌素、雷帕霉素、甲氨蝶岭、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素类药(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、氢羟强的松龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药(例如水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、考昔类或硫酰替苯胺)、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂(例如mTOR抑制剂、c-Met抑制剂)或her2抗体-药物。另外，所提及的其它治疗剂还可以是雷帕霉素(Rapamycin)、克唑替尼(Crizotinib)、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、赫赛汀TM(曲妥珠单抗)、格列卫TM(伊马替尼)、紫杉醇TM(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素(Minosine)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉特尔TM(多西他赛)、诺雷德TM(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、健择TM(吉西他滨)、埃博霉素(Epothilone)、诺唯本、喜树碱、柔红霉素(Daunonibicin)、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(亚德里亚霉素)、表柔比星或伊达比星。或者，其它治疗剂也可以是细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。或者，其它治疗剂也可以是，例如但不限于，CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(亚德里亚霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
本发明的药物的用途
式(I)的化合物能包括其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或药物组合物抑制一种用于抑制酪氨酸激酶KIT(野生型或各种突变或其组合)、ABL(野生型或各种突变或其组合)、EGFR(野生型或各种突变或其组合)、FLT3(野生型或各种突变或其组合)、BLK(野生型或各种突变或其组合)、VEGFR(野生型或各种突变或其组合)、RET(野生型或各种突变或其组合)、PDGFR(野生型或各种突变或其组合)、MEK(野生型或各种突变或其组合)、BCR/ABL(野生型或各种突变或其组合)、JAK(野生型或各种突变或其组合)、BRAF(野生型或各种突变或其组合)活性。式(I)所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂可用于治疗或者制备可用于治疗一种或多种选自下组的疾病：实体瘤(包括良性或者尤其恶性类型)、尤其肉瘤、胃肠道间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)、急性粒细胞白血病(Acute MyeloblasticLeukemia，AML)、慢性髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)、对Abl酪氨酸激酶活性抑制具有影响的白血病、间皮瘤、甲状腺癌(thyroid carcinoma)、系统性肥大细胞病、嗜酸性细胞增多综合征(HES)、纤维变性、类风湿性关节炎、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、银血病、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤；瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病或类似疾病、或其组合。特别优选治疗胃肠道间质瘤(Gastrointestinal StromalTumors，GIST)、急性粒细胞白血病(Acute Myeloblastic Leukemia，AML)、慢性髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)、甲状腺癌(thyroid carcinoma)或类似疾病、或其组合。自身免疫性疾病包括但不限于：关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord′shyroiditis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、类风湿性关节炎综合征(syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison′s disease)、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliac disease)、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病(Behcet′s disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
制备式(I)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案I。
方案I
使用本文描述的合成方法，以及本领域已知的那些方法，以好的收率和纯度获得本文公开的酪氨酸激酶抑制剂。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)的化合物的芳香环部分上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
本发明化合物中间体的合成
3-三氟甲基-4-甲基-苯甲酸甲酯化合物a的合成
20mmol 3-三氟甲基-4-甲基-苯甲酸溶解于装有60mL甲醇的圆底烧瓶，加入催化量(3％mmol)的浓硫酸，将反应体系搅拌回流过夜。旋转蒸发仪除去溶剂，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取(2X50毫升)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂得产品3-三氟甲基-4-甲基-苯甲酸甲酯化合物a(产率：96％)。Exact Mass(计算值)：218.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：219.05。
3-三氟甲基-4-溴甲基-苯甲酸甲酯化合物b的合成
分别将10mmol 3-三氟甲基-4-甲基-苯甲酸甲酯化合物a，12mmolN-溴代丁二酰亚胺，0.5mmol偶氮二异丁腈加入圆底烧瓶，然后加入30毫升四氯化碳。反应体系搅拌回流过夜，旋转蒸发仪除去溶剂，然后加入100毫升饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，硅胶色谱柱分离的产品3-三氟甲基-4-溴甲基-苯甲酸甲酯化合物b(产率：81％)。Exact Mass(计算值)：295.97；MS(ESI)m/z(M+1)+：296.99。
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸酯化合物c的合成
将8mmol 3-三氟甲基-4-溴甲基-苯甲酸甲酯b、10mmol 4-甲基哌嗪以及15mmol碳酸钾加入圆底烧瓶，然后加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应体系于室温搅拌反应3小时。旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶色谱柱分离得产品4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸酯化合物c(产率：93％)。Exact Mass(计算值)：316.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：317.16。
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸化合物d的合成
6mmol4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸酯化合物c溶解于20毫升四氢呋喃和水(1∶1)的混合溶液，并加入18mmol氢氧化锂。反应体系于室温搅拌反应过夜，然后用稀盐酸将pH调至7，再用正丁醇萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪除去溶剂得产品4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸化合物d(产率：91％)。Exact Mass(计算值)：302.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：303.15。
叔丁基4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯化合物e的合成
5mmol 2-甲基-5-硝基苯酚、6mmol 1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基哌啶以及10mmol无水碳酸钾分别依次加入15毫升无水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。反应体系于85摄氏度反应过夜，冷却至室温，反应体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品叔丁基4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯化合物e(产率：89％)。Exact Mass(计算值)：336.17；MS(ESI)m/z(M+Na)+：359.20。
叔丁基4-(2-甲基-5-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯化合物f的合成
4mmol叔丁基4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯化合物e溶解于20毫升乙酸乙酯中，然后加入0.05当量的Pd/C(10％)。体系于一个大气压氢气环境下反应5小时。反应体系用硅藻土过滤，收集滤液并除去溶剂得产品叔丁基4-(2-甲基-5-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯化合物f(产率：96％)。Exact Mass(计算值)：306.19；MS(ESI)m/z(M+Na)+：329.23。
N-(4-甲基-3-(哌啶-4-氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三盐酸盐化合物h的合成
3mmol 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸化合物d和3mmol叔丁基4-(2-甲基-5-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯f溶解于6毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌状态下依次加入6mmol N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和3.6mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得4-(2-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯哌啶-1-羧酸叔丁酯)化合物g的粗产品，然后加入4M的盐酸乙酸乙酯溶液并于室温搅拌3h，抽滤得固体并用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得产品N-(4-甲基-3-(哌啶-4-氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三盐酸盐h(两步产率：61％)。Exact Mass(计算值)：490.26；MS(ESI)m/z(M+H)+：491.27。
采取类似于中间体h的合成方法和路线，采用不同的一级胺类化合物和不同的羧酸化合物经过缩合反应可以得到各种不同的缩合产物，缩合产物经脱叔丁氧羰基保护反应可以得到各种胺类中间体(如下图)。
采用以上胺类中间体与不同的酰氯(参照化合物26的合成方法)以及不同的羧酸(参考化合物68的合成方法)或者亲电试剂反应得到各种不同的目标产物。
4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物j的合成
5mmol的6-甲基-N1-(4-(3取代-吡啶)2-取代嘧啶-)苯-1，3-二胺化合物i和7mmol三乙胺(Et3N)于15mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)被冷却到零摄氏度，搅拌状态下，分批加入5.5mmol的4-(氯甲基)苯甲酰氯并于零摄氏度下搅拌反应1小时。反应体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离得产品4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物j(产率：93％)。Exact Mass(计算值)：429.14；MS(ESI)m/z(M+H)+：430.13。
4-(甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物k的合成
4mmol 4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物j、4.4mmol叠氮化钠和10毫升N，N-二甲基甲酰胺加入圆底烧瓶，反应体系在室温下搅拌反应过夜。反应体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相直接加入Pd/C(5％)，并在一个大气压的氢气下搅拌反应6小时。反应体系用硅藻土过滤，收集有机相并除去溶剂，粗产物用硅胶色谱柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得产品4-(甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(两步产率：66％)。Exact Mass(计算值)：410.19；MS(ESI)m/z(M+H)+：MS：411.18。
采取与化合物k类似的合成方法路线，可以获得以下各种胺类中间体：
以上图的胺类中间体和酰氯类化合物、酸类化合物或者其他的亲电基团作为反应底物，采用类似于化合物26和化合物68的合成路线方法，可以合成各种不同的目标化合物。
N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺化合物1的合成
100mL圆底烧瓶中依次加入10mmol 4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物j、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)25mL、哌嗪30mmol。反应体系于室温搅拌过夜，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离得产品N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺化合物1(产率：86％)，Exact Mass(计算值)：479.24；MS(ESI)m/z(M+H)+：MS：480.23。
4-((4-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物m的合成
50mL圆底烧瓶依次加入8mmol N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺化合物1、30mmol 1，2-双(2-氯乙氧基)乙烷、10mmol无水碳酸钾以及20mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应体系于60摄氏度搅拌反应过夜，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离得产品4-((4-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物m(产率：72％)，Exact Mass(计算值)：629.29；MS(ESI)m/z(M+H)+：MS：630.30。
4-((4-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物n的合成
50mL圆底烧瓶依次加入5mmol 4-((4-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物m、5mmol叠氮化钠以及15mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应体系于70摄氏度搅拌反应过夜，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离得产品4-((4-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物n(产率：86％)，Exact Mass(计算值)：636.33；MS(ESI)m/z(M+H)+：MS：637.32。
4-((4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物o的合成
25mL圆底烧瓶依次加入4mmol 4-((4-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基-)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物n、5％mmol的Pd/C以及15mL乙酸乙酯。反应体系于一个大气压的氢气下室温搅拌反应6h，硅藻土过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离得产品4-((4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物o(产率：82％)，Exact Mass(计算值)：610.34；MS(ESI)m/z(M+H)+：MS：611.35。
表1.化合物结构式
实施例1
(4-甲基-3-(N-(4(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(丙炔酰胺甲基)苯甲酰胺化合物1的合成
以0.05mmol 4-(甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺k反应温度降至零摄氏度，0.05mmol的N-(4-甲基-3-(哌啶-4-氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三盐酸盐h、0.05mmol丙炔酸、0.3mmol N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)以及1毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)依次加入5毫升的圆底烧瓶，搅拌状态下加入0.06mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，无水硫酸钠干燥；旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品目标产物化合物1(产率：38％)。Exact Mass(计算值)：462.18；MS(ESI)m/z(M+1)+：MS：463.19。
实施例2
(E)-(4-(4-(二甲氨基)-2-丙烯酰胺)甲基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺化合物2的合成
化合物2的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：521.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：522.27。
实施例3
(4-甲基-3-(N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基))-4(-(乙烯基磺酰胺甲基)苯甲酰胺化合物3的合成
0.05mmol 4-(甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺k加入5毫升圆底烧瓶，然后依次加入四氢呋喃(THF)1毫升，三乙胺(Et3N)0.3mmol。将反应体系冷却至零摄氏度，然后加入0.08mmol的乙烯基磺酰氯并与零摄氏度下搅拌反应1小时。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物直接用硅胶色谱柱分离得目标产物化合物3(82％)。Exact Mass(计算值)：500.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：501.17。
实施例4
3-(2-氯乙酰氨基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)嘧啶-2-)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物4的合成
化合物4的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：540.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：541.13。
实施例5
3-(2-丙炔酰胺基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物5的合成
化合物5的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：516.15；MS(ESI)m/z(M+1)+：517.15。
实施例6
3-(2-丙烯酰胺基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物6的合成
化合物6的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：518.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：519.16。
实施例7
3-(2-丙酰胺基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物7的合成
化合物7的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：518.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：521.20。
实施例8
N-(3-((1-丙烯酰哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物8的合成
化合物8的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：476.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：477.30。
实施例9
N-(3-((1-氯乙酰哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺胺化合物9的合成
化合物9的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：498.24；MS(ESI)m/z(M+1)+：499.25。
实施例10
N-(4-((1-丙炔酰哌啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物10的合成
化合物10的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：474.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：475.28。
实施例11
(4-甲基-3-(N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-丙炔酰胺基苯甲酰胺化合物11的合成
化合物11的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：448.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：449.17。
实施例12
(4-甲基-3-(N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-丙炔酰胺甲基苯甲酰胺化合物12的合成
化合物12的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：462.18；MS(ESI)m/z(M+1)+：463.19。
实施例13
(4-甲基-3-(N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氯乙酰胺甲基苯甲酰胺化合物13的合成
化合物13的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：486.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：487.17。
实施例14
N-(3-((1-丙烯酰胺哌啶-3-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物14的合成
化合物14的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：476.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：477.27。
实施例15
3-(2-氯乙酰胺基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺化合物15的合成
化合物15的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：472.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：473.15。
实施例16
3-(2-丙烯酰胺基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺化合物16的合成
化合物16的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：450.18；MS(ESI)m/z(M+1)+：451.19。
实施例17
N-(3-((1-(乙酰基氯)吡咯烷-3-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物17的合成
化合物17的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：484.22；MS(ESI)m/z(M+1)+：485.23。
实施例18
N-(3-((1-(丙烯酰基)吡咯烷-3-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物18的合成
化合物18的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：462.2；MS(ESI)m/z(M+1)+：463.27。
实施例19
N-(3-((1-(乙酰基氯)哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-3-丙酰胺基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物19的合成
化合物19的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：525.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：526.17。
实施例20
N-(3-((1-(2-氯乙酰基)氮杂丁烷-3-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物20的合成
化合物20的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：470.21；MS(ESI)m/z(M+1)+：471.23。
实施例21
N-(3-((1-(2-丙烯酰基)氮杂丁烷-3-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物21的合成
化合物21的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：448.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：449.25。
实施例22
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-((1-烟酰基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物22的合成
化合物22的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：563.21；MS(ESI)m/z(M+1)+：564.25。
实施例23
3-(4-甲基咪唑-1-基)-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物23的合成
化合物23的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：512.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：513.21。
实施例24
3-(4-甲基咪唑-1-基)-(4-甲基-3-(1-氯乙酰基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物24的合成
化合物24的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：534.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：535.18。
实施例25
3-(4-甲基咪唑-1-基)-(4-甲基-3-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-(三氟甲基)苯酰胺化合物25的合成
化合物25的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：510.19；MS(ESI)m/z(M+1)+：511.20。
实施例26
N-(3-((1-丙烯酸基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物26的合成
0.05mmol的N-(4-甲基-3-(哌啶-4-氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三盐酸盐化合物h加入5毫升圆底烧瓶，然后依次加入四氢呋喃(THF)1毫升，三乙胺(Et3N)0.3mmol。将反应体系冷却至零摄氏度，然后加入0.08mmol的丙烯酰氯并与零摄氏度下搅拌反应1小时。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物直接用硅胶色谱柱分离得产品化合物26(产率：86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.13(d，J＝16.4Hz，1H)，5.69(d，J＝10.4Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.75-3.53(m，6H)，2.44(brs，8H)，2.23(S，3H)，2.14(S，3H)，1.95(brs，2H)，1.68(brs，2H).ExactMass(计算值)：544.27；MS(ESI)m/z(M+H)+：545.26。
实施例27
N-(3-((1-氯乙酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物27的合成
化合物27的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：566.23；MS(ESI)m/z(M+1)+：567.24。
实施例28
4-((2-氯乙酰胺甲基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物28的合成
化合物28的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：554.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：555.16。
实施例29
4-((4(2-(2-(2-(2-((3R，5R，7R)5-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-(4-(3-吡啶基)嘧啶基氨基)苯基)苯甲酰胺化合物29的合成
5mL圆底烧瓶依次加入0.3mmol 1-金刚烷乙酸、0.3mmol(4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺化合物o、0.36mmol 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、0.45mmol N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)15mL。反应体系于室温搅拌反应1h，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱分离得产品4-((4(2-(2-(2-(2-((3R，5R，7R)5-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-(4-(3-吡啶基)嘧啶基氨基)苯基)苯甲酰胺(产率：78％)，Exact Mass(计算值)：786.46；MS(ESI)m/z(M+1)+：787.49。
实施例30
4-((N-(2-(二甲氨基)乙基)丙烯酰胺基)甲基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺化合物30的合成
化合物30的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：535.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：536.29。
实施例31
N-(4-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶基-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物31的合成
化合物31的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：499.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：500.30。
实施例32
4-((4-6-(2-((1S，3S)-金刚烷-1-基)哌嗪乙酰氨基)己基)-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺化合物32的合成
化合物32的合成通过使用类似于实施例29中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：754.47；MS(ESI)m/z(M+1)+：755.47。
实施例33
N-(3-((1-乙酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物33的合成
化合物33的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：532.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：533.29。
实施例34
N-4-甲基-3-(N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(丙酰胺甲基)苯甲酰胺化合物34的合成
化合物34的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：466.55；MS(ESI)m/z(M+1)+：467.23。
实施例35
N-(3-((1-(2-氯丙酰基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物35的合成
化合物35的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：580.24；MS(ESI)m/z(M+1)+：581.26。
实施例36
N-(4-氯-3-((1-(乙酰基氯)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物36的合成
化合物36的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：586.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：587.21。
实施例37
N-(4-氯-3-((1-(丙烯酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物37的合成
化合物37的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：564.21；MS(ESI)m/z(M+1)+：565.26。
实施例38
N-(4-氯-3-((1-(丙炔酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物38的合成
化合物38的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：562.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：563.21。
实施例39
N-(3-((1-丙酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物39的合成
化合物39的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：546.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：547.30。
实施例40
N-(3-((1-(乙酰基氯)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-硝基苯酰胺化合物40的合成
化合物40的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：543.22；MS(ESI)m/z(M+1)+：544.27。
实施例41
N-(3-((1-(丙烯酰基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-硝基苯酰胺化合物41的合成
化合物41的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：521.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：522.30。
实施例42
N-(4-氯-3-(4-哌啶-氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(3-三氟甲基)三盐酸盐化合物42的合成
化合物42的合成通过使用类似于中间体h合成中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：510.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：511.22。
实施例43
N-(4-甲基-3-(4-哌啶-氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(3-三氟甲基)三盐酸盐化合物43的合成
化合物43的合成通过使用类似于中间体h合成中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：467.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：468.31。
实施例44
(1R，3R，5S，7R)-3，5-二甲基-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰)苯)哌嗪-1-基-)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)金刚烷-1-甲酰胺化合物44的合成
化合物32的合成通过使用类似于实施例29中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：844.50；MS(ESI)m/z(M+1)+：845.53。
实施例45
4-((4-(1-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)-2-氧代-6，9，12-三氧基-3-杂十四烷-14-基)哌嗪-1-基)甲基)-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯酰胺化合物45的合成
化合物45的合成通过使用类似于实施例29中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：830.48；MS(ESI)m/z(M+i)+：831.50。
实施例46
(E)-N-(3-(1-(4-(二甲氨基)-2-烯酰)-4-哌啶基)氧)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物46的合成
化合物46的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：601.32；MS(ESI)m/z(M+1)+：602.32。
实施例47
N-(3-((1-正丁酰哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物47的合成
化合物47的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：560.30；MS(ESI)m/z(M+1)+：561.32。
实施例48
N-(3-((1-甲基丙烯酰哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物48的合成
化合物48的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：558.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：559.29。
实施例49
N-(3-((1-特戊酰基酰哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物49的合成
化合物49的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：574.31；MS(ESI)m/z(M+I)+：575.32。
实施例50
N-(3-((1-环丙基酰基哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物50的合成
化合物50的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：558.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：559.32。
实施例51
N-(3-((1-异丁酰哌啶4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物51的合成
化合物51的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：560.30；MS(ESI)m/z(M+1)+：561.33。
实施例52
N-(3-((2-丁烯酰哌啶-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物52的合成
化合物52的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：558.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：559.30。
实施例53
N-(4-甲氧基-3-((1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物53的合成
化合物53的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：562.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：563.29。
实施例54
N-(4-甲氧基-3-((1-正丁酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物54的合成
化合物54的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：576.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：577.31。
实施例55
N-(4-甲氧基-3-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物55的合成
化合物55的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：560.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：561.29。
实施例56
N-(3-((1-甲基丙烯酰哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物56的合成
化合物56的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：574.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：575.30。
实施例57
N-(3-((1-甲磺酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物57的合成
化合物57的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：568.23；MS(ESI)m/z(M+1)+：569.26。
实施例58
N-(3-((1-乙磺酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物58的合成
化合物58的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：582.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：583.27。
实施例59
N-(3-((1-正丁磺酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物59的合成
化合物59的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：596.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：597.28。
实施例60
N-(3-((1-环丙基磺酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物60的合成
化合物60的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：594.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：595.26。
实施例61
N-(3-((1-苯甲酰基哌嗪基-4-基)氧基)-对甲苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物61的合成
化合物61的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：594.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：595-31。
实施例62
N-(3-((1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物62的合成
化合物62的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：608.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：609.30。
实施例63
N-(3-(1-(1H-吡唑并嘧啶)(3-D-4-基)-4-哌啶基)氧)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物63的合成
化合物63的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：608.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：609.31。
实施例64
N-(4-甲基-3-(哌啶-4-氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三盐酸盐化合物64的合成
化合物64的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：490.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：491.27。
实施例65
N-(4-甲基-3-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物65的合成
化合物65的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：478.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：479.31。
实施例66
(4-甲基-3-(N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(丙酰胺甲基)苯甲酰胺化合物66的合成
化合物66的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：466.21；MS(ESI)m/z(M+1)+：467.24。
实施例67
N-(4-甲基-(1-(2-羰基嘧啶)4-哌啶基)氧)苯基)-(4-甲基哌嗪基-1-基)甲基)-苯甲酰胺(三氟甲基)化合物67的合成
化合物67的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：596.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：597.29。
实施例68
N-(4-甲基-3-((1-烟酸哌啶基-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物68的合成
0.05mmol的N-(4-甲基-3-(哌啶-4-氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三盐酸盐h、0.05mmol烟酸、0.3mmol N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)以及1毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)依次加入5毫升的圆底烧瓶，搅拌状态下加入0.06mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，无水硫酸钠干燥；旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品化合物68(产率：91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.42(s，1H)，8.64(s，2H)，8.26-8.24(m，2H)，7.91-7.86(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，3.83-3.52(m，6H)，2.66(brs，8H)，2.37(S，3H)，2.15(S，3H)，1.98(brs，2H)，1.75(brs，2H).Exact Mass(计算值)：595.28；MS(ESI)m/z(M+H)+：595.28。
实施例69
(4-甲基-3-(N-(1-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物69的合成
化合物69的合成通过使用类似于实施例26中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：600.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：601.28。
实施例70
(S)-叔丁基(1-(4-(2-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪基-1-基)甲基)-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯)哌啶-1-基)-1-氧代-2-基)氨基甲酸酯化合物70的合成
化合物70的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：661.35；MS(ESI)m/z(M+1)+：662.38。
实施例71
(S)-叔丁基(3-(4-羟基苯基)-1-(4-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-基)-1-氧代-2-基)氨基甲酸酯化合物71的合成
化合物71的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：753.37；MS(ESI)m/z(M+1)+：754.40。
实施例72
(S)-N-(3-((1-(2-氨基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物72的合成
化合物72的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：561.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：562.31。
实施例73
(S)-N-(3-((1-(2-氨基-3-(4-羟基苯基)(哌啶-4-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物73的合成
化合物73的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：653.32；MS(ESI)m/z(M+1)+：654.36。
实施例74
N-(4-甲基-3-((2-甲基-1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物74的合成
化合物74的合成通过使用类似于实施例3中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：560.30；MS(ESI)m/z(M+1)+：561.33。
实施例75
N-(4-甲基-3-((2-甲基-1-苯甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物75的合成
化合物75的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：608.30；MS(ESI)m/z(M+1)+：609.31。
实施例76
N-(4-甲基-3-((2-甲基-1-对甲基苯酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物76的合成
化合物76的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：608.30；MS(ESI)m/z(M+1)+：609.33。
实施例77
N-(3-((1-(2-氟-5-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物77的合成
化合物77的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：626.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：627.30。
实施例78
N-(3-((1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物78的合成
化合物78的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：662.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：663.29。
实施例79
N-(3-((1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-硝基苯酰胺化合物79的合成
化合物79的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：630.25；MS(ESI)m/z(M+1)+：631.28。
实施例80
N-(3-(1-(2-呋喃羰基)4-哌啶基)氧)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物80的合成
化合物80的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：584.26；MS(ESI)m/z(M+1)+：585.28。
实施例81
N-(4-甲基-3-((1-吡啶-2-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物81的合成
化合物81的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：595.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：596.30。
实施例82
N-(4-甲基-3-((1-吡啶-4-甲酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物82的合成
化合物82的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：595.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：596.31。
实施例83
N-(4-甲基-(1-(3-羰基喹啉)-4-哌啶基)氧)苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯甲酰胺(三氟甲基)化合物83的合成
化合物83的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：645.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：646.29。
实施例84
N-(4-甲基-(1-(5-嘧啶-羰基)-4-哌啶基)氧)苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯甲酰胺(三氟甲基)化合物84的合成
化合物84的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：596.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：597.29。
实施例85
N-(4-甲基-3-((1-(喹唑啉-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(3-三氟甲基)化合物85的合成
化合物85的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：646.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：647.32。
实施例86
N-(3-((1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-酰基)哌啶-4-基)氧基)-4-甲基)苯基-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺-3-(三氟甲基)化合物86的合成
化合物86的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：638.27；MS(ESI)m/z(M+1)+：639.28。
实施例87
N-(3-((1-(6-氨基烟酰基)哌啶-4-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物87的合成
化合物87的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：646.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：647.32。
实施例88
N-(3-((1-(2-氨基嘧啶-5-羧基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物88的合成
化合物88的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：610.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：611.30。
实施例89
(S)-N-(4-甲基-3-((1-(2-苯丙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物89的合成
化合物89的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：622.31；MS(ESI)m/z(M+1)+：623.32。
实施例90
N-(3-(1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)4-哌啶基)氧)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物90的合成
化合物90的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：678.31；MS(ESI)m/z(M+1)+：679.32。
实施例91
(R)-N-(3-((1-(2-甲氧基-2-基)哌啶-4-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物91的合成
化合物91的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：638.31；MS(ESI)m/z(M+1)+：639.32。
实施例92
(S)-N-(3-((1-(2-甲氧基-2-基)哌啶-4-基)氧基)-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物92的合成
化合物92的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：638.31；MS(ESI)m/z(M+1)+：639.34。
实施例93
(4-甲基-3-(N-(1-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物93的合成
化合物93的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：609.34；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.32。
实施例94
(4-甲基-3-(N-(1-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物94的合成
化合物94的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：609.34；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.29。
实施例95
N-(3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)4-哌啶基)氧)-4-甲基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯甲酰胺(三氟甲基)化合物95的合成
化合物95的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：575.31；MS(ESI)m/z(M+1)+：576.32。
实施例96
N-(4-甲基-(1-(1-4-甲酰基化哌啶烷及其衍生物)4-哌啶基)氧)苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯甲酰胺(三氟甲基)化合物96的合成
化合物96的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：615.34；MS(ESI)m/z(M+1)+：616.36。
实施例97
N-(3-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-苯氧基)-(4)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物97的合成
化合物97的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：562.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：563.28。
实施例98
(S)-(3-(1-丙酰基哌啶-4-基)氧)-4-甲基苯基)-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物98的合成
化合物98的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：558.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：559.29。
实施例99
(S)-(3-(1-烟酰基哌啶-4-基)氧)-4-甲基苯基)-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物99的合成
化合物99的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：609.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.30。
实施例100
(R)-(3-(1-丙酰基哌啶-4-基)氧)-4-甲基苯基)-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物100的合成
化合物100的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：558.28；MS(ESI)m/z(M+1)+：559.29。
实施例101
(R)-(3-(1-烟酰基哌啶-4-基)氧)-4-甲基苯基)-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷基)甲基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物101的合成
化合物101的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：609.29；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.30。
实施例102
新型激酶抑制剂对癌细胞生长的影响
通过测试新型激酶抑制剂对癌细胞的增殖的影响，我们进一步评估了所做化合物抑制癌细胞增殖的选择性。实施例中我们选用了血癌细胞K562和小鼠原B细胞BaF3，以上细胞均购自ATCC。还选用小鼠TEL-cKit-BaF3(稳定表达TEL-KIT活化激酶)，该细胞由本实验室构建，构建方法为：PCR分别扩增人类KIT激酶区序列，并插入到带有N端TEL片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖KIT转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的化合物分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用CCK8(购自贝博，中国)细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的还原脱氢酶对CCK8进行还原得到紫外吸收较强的物质，用酶标仪读数来进行定量测定来检测活细胞数目。
表2 对癌细胞增殖的影响
实施例103
新型激酶抑制剂对细胞信号通路的影响
在血癌细胞K562(表达Bcr-Abl染色体异位融合致癌蛋白)细胞株、TEL-cKit-BaF3(稳定表达TEL-KIT活化激酶)细胞株及急性髓性白血病细胞Kasumi-1(表达KIT N822K突变基因，购自ATCC)三株细胞上，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，评估了化合物26对细胞中Bcr-Abl染色体异位融合蛋白以及与该突变蛋白密切相关的其他蛋白激酶Stat5、AKT、ErK、CrkL的影响。用不同浓度0μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物26，1μM的伊马替尼(Imatinib)，以及0.1μM的达沙替尼(Dasatinib)分别处理血癌细胞K562(表达Bcr-Abl染色体异位融合致癌蛋白)细胞株、TEL-cKit-BaF3(稳定表达TEL-KIT活化激酶)细胞株及急性髓性白血病细胞Kasumi-1(表达KIT N822K突变基因)三株细胞2小时后，收集样品。测定化合物26对这个细胞株中的Bcr-AblY245、Stat5T694、AKT T308、AKTS473、Erk T202/204、KIT Y719、KIT Y703、KIT Y823磷酸化的影响(图1)。
实验结果如图1所示：在血癌细胞K562(表达Bcr-Abl染色体异位融合致癌蛋白)中，化合物26能够明显抑制Bcr-Abl致癌蛋白的磷酸化(EC50值为161nM)，而且对该蛋白下游的信号通路蛋白Stat5磷酸化也有明显的抑制作用(EC50值为46nM)。对于与Bcr-Abl信号通路相关蛋白AKT、ERK和CrkL三种激酶，化合物26也有一定程度地影响。这些都说明化合物26是通过抑制致癌蛋白Bcr-Abl的磷酸化来影响携带Bcr-Abl致癌蛋白的慢性髓性白血病细胞株K562的细胞增殖。在TEL-cKit-BaF3(稳定表达TEL-KIT活化激酶)细胞株及急性髓性白血病Kasumi-1(表达KIT N822K突变基因)细胞株上，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，评估了化合物26对细胞中c-kit激酶以及与该突变蛋白密切相关的其他蛋白激酶AKT、ErK的影响。实验结果表明无论在TEL-cKit-BaF3(稳定表达TEL-KIT活化激酶)细胞株还是在急性髓性白血病细胞Kasumi-1(表达KIT N822K突变基因)细胞株上，化合物26能够明显抑制KIT激酶的磷酸化，对相关信号通路蛋白激酶AKT和ERK的磷酸化也有明显影响。这说明化合物26是通过抑制KIT激酶的磷酸化来影响携带KIT致癌蛋白的Tel-ckit-BaF3和急性髓性白血病细胞株Kasumi-1的细胞增殖。
实施例104
新型激酶抑制剂对细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在携带Bcr-Abl致癌蛋白的血癌细胞株K562中，检测了化合物26在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物26处理血癌细胞K562，然后分别在24小时、48小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药在不同时间段对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切蛋白的影响。
实验结果如图2所示：在血癌细胞K562(表达Bcr-Abl染色体异位融合致癌蛋白)中，作用24小时及48小时后，均能够看到有部分DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切。这证明了化合物26能够引起表达Bcr-Abl染色体异位融合致癌蛋白的血癌细胞K562的凋亡。

Claims (16)

1.一种下式的化合物、或所述化合物的药学可接受的盐：
R7选自H、-(CO)-(C1-C8)烷基、-(CO)-(C2-C8)烯基、-(CO)-(C2-C8)炔基、-(CO)-(C3-C8)环烷基、-(CO)-(C1-C8)卤代烷基、-(CO)-(C1-C8)羟烷基、-(CO)-(C1-C8)烷基氨基、-(CO)-(C1-C8)烷基-N-[(C1-C8)烷基]2、-(CO)-乙烯基-(CH2)n-N-[(C1-C8)烷基]2、任选被1－3个R8基团取代的-(CO)-苯基、任选被1－3个R8基团取代的-(CO)-杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、和苯并二氧杂环戊烯基、任选被1－3个R8基团取代的-(CO)-哌啶基、-(CO)-(C1-C8)烷基苯基、-(CO)-(C1-C8)烷基吡啶基、-(SO2)-(C1-C8)烷基、-(SO2)-(C3-C8)环烷基、任选被1－3个R8基团取代的-(SO2)-苯基、和任选被1－3个R8基团取代的杂芳基，所述杂芳基选自嘌呤基、吡唑并嘧啶基、和喹唑啉基；
R8选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、和C1-C8卤代烷氧基；
R2选自卤素、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基；
R3和R5各自独立地选自氢、任选被1－3个C1-C8烷基取代的咪唑基、C1-C8卤代烷基、-(CH2)n-NH-(CO)-(C1-C8)烷基、和硝基；
R4选自氢和任选被1－3个C1-C8烷基取代的-(CH2)n-(C3-C8)杂环基；
其中n各自独立地为0－2的整数，m为1－4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7选自H、-(CO)-甲基、-(CO)-乙基、-(CO)-丙基、-(CO)-丁基、-(CO)-乙烯基、-(CO)-丙烯基、-(CO)-乙炔基、-(CO)-环丙基、-(CO)-氯代甲基、-(CO)-氯代乙基、-(CO)-三氟乙基、-(CO)-羟乙基、-(CO)-乙氨基、-(CO)-甲基-N-(甲基)2、-(CO)-乙烯基-(CH2)-N-(甲基)2、任选被1－3个R8基团取代的-(CO)-苯基、任选被1－3个R8基团取代的-(CO)-杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、和苯并二氧杂环戊烯基、任选被1－3个R8基团取代的-(CO)-哌啶基、2-苯丙酰基、-(CO)-甲基吡啶基、-(SO2)-甲基、-(SO2)-乙基、-(SO2)-丙基、-(SO2)-环丙基、任选被1－3个R8基团取代的-(SO2)-苯基、 和任选被1－3个R8基团取代的杂芳基，所述杂芳基选自嘌呤基、吡唑并嘧啶基、和喹唑啉基；
其中R8选自氨基、甲基、和甲氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7选自-(CO)-(C2-C8)烯基和任选被氨基取代的-(CO)-杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、和苯并二氧杂环戊烯基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7选自-(CO)-乙烯基、-(CO)-丙烯基、任选被氨基取代的-(CO)-吡啶基、和任选被氨基取代的-(CO)-嘧啶基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2选自C1-C8烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2为甲基。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3和R5各自独立地选自氢和C1-C8卤代烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3和R5各自独立地选自氢和三氟甲基。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R4为任选被甲基或乙基取代的-(CH2)-哌嗪基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其是选自下表的化合物：
11.一种药物组合物，其包括如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制酪氨酸激酶活性的药物中的用途，所述酪氨酸激酶选自野生型或各种突变或其组合的KIT、野生型或各种突变或其组合的ABL、野生型或各种突变或其组合的EGFR、野生型或各种突变或其组合的FLT3、野生型或各种突变或其组合的BLK、野生型或各种突变或其组合的VEGFR、野生型或各种突变或其组合的RET、野生型或各种突变或其组合的PDGFR、野生型或各种突变或其组合的MEK、野生型或各种突变或其组合的BCR/ABL、野生型或各种突变或其组合的JAK、和野生型或各种突变或其组合的BRAF。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗、预防或改善由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症的受试者的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为选自以下的增殖性疾病：急性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、对野生型或各种突变或其组合的ABL及野生型或各种突变或其组合的BCR/ABL酪氨酸激酶活性抑制具有影响的白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、银血病、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、或其组合。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为选自以下的增殖性疾病：胃肠道间质瘤、急性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、甲状腺癌或其组合。
16.如权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为选自以下的自身免疫性疾病：风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、或外阴痛。
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