CN108047204A - 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的2,4‑二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的ALK和ROS1激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的ALK和ROS1激酶抑制作用及其在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号传导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶(Protein Kinases,PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosine kinase,PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threonine kinase,STK)。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖等。PTK通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响诸如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢作用等多种细胞反应。
间变性淋巴激酶ALK(anaplastic lymphoma kinase)于1994年首次发现于间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞中，是一个由1620个氨基酸组成的单链跨膜蛋白，一种酪氨酸激酶，属于胰岛素受体家族成员之一。它在胚胎发育时期呈高表达水平，随后表达水平逐渐下降，成年时期少量表达。该蛋白由膜外部分、跨膜区域以及膜内催化区域组成，下游信号通路为Ras-ERK、JAK3-STAT3，以及PI3-K/Akt等，这些通路与细胞增殖、存活、迁移密切相关。
1994年Morri等人发现，2号染色体上ALK基因与5号染色体上的核仁磷酸蛋白NPM(nucleophosmin)基因错位融合，该重排突变基因NMP-ALK具有致癌性。2007年日本科学家Soda等人首次在肺腺癌组织中发现了ALK基因突变：2号染色体短臂内发生倒置突变，使得棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)基因的1～13号外显子与ALK基因的20～29号外显子融合形EML4-ALK融合基因转染了EML4-ALK融合基因的NIH-3T3成纤维细胞具有恶性转化能力。约有3％～7％的NSCLC患者中存在EML4-ALK融合基因。此外，研究还表明ALK基因突变参与了多种肿瘤包括渐变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤的发病。因此，靶向ALK抑制剂可以通过抑制ALK下游相关信号而达到抗肿瘤的目的。
与ALK类似，c-ros肉瘤致癌因子受体酪氨酸激酶ROS1(ROS proto-oncogene1,receptor tyrosine kinase)也是单体型受体酪氨酸激酶。ROS1基因的融合、过度表达和突变均会导致ROS1蛋白的失调。异常的ROS1蛋白激酶将会激活下游多条致癌信号通路，控制细胞增殖、存活和细胞周期的通路。
ROS1和ALK的激酶域有49％的氨基酸同源序列，多种ALK抑制剂在体外均可抑制ROS1的活性。
本发明设计并合成了一系列2,4-二芳氨基嘧啶衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有明显的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为C或N；
R1为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基乙酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、氰基、氨基、硝基；
R3为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R4为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的4-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子，所述R5和R6可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、硝基；
n独立的是为0-2，p独立的是为0-6。
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为C或N；
R1为(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰氨基；
R2为卤素、卤代(C1-C4)烷基、羟基、氰基、氨基、硝基；
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C4)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C4)烷氧基；
R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基；
n独立的是为0-2，p独立的是为0-4。
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为C；
R1为(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰氨基；
R2为卤素；
R3为(C1-C3)烷氧基；
R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR9R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基；
n独立的是为0-2，p独立的是为0-4。
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为C；
R1为(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰氨基；
R2为卤素；
R3为(C1-C3)烷氧基；
R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R8、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基；
n独立的是为0-1，p独立的是为0-2。
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为C；
R1为异丙基磺酰基、甲基磺酰胺基、乙酰氨基；
R2为卤素；
R3为甲氧基；
R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基；
n独立的是为0-1，p独立的是为0-2；
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R1为异丙基磺酰基；
R2为Cl；
R3为甲氧基；
R4为未取代或Y取代的氨基、
Y为下列之一：
H、(CH2)2R8、(CH2)2OR8、CH2CO2R8、COR8、CH2CONHnR8；
R8选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-64)烷氧基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、羟基、(C1-C4)羟烷基、 所述R5和R6可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基；
n独立的是0-1；
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R1为乙酰氨基；
R2为Cl；
R3为甲氧基；
R4为未取代或Y取代的氨基、R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、 它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基；
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1为甲基磺酰胺基、乙酰氨基；
R2为Cl；
R3为甲氧基；
R4为
Y为CH2NR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基。
本发明优选通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1为异丙基磺酰基；
R2为Cl；
R3为甲氧基；
R4为
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基。
本发明化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)咪唑烷基-2-酮
3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-氧代咪唑啉-1-酰胺
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)咪唑烷基-2-酮
2-(3-(4-(5-氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧苯基-2-氧代咪唑啉-1-乙酸
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧乙基)咪唑烷基-2-酮
乙基-2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-2-咪唑烷基-1-基)乙酸酯
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-吗啉乙基)咪唑烷基-2-酮
2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氧-2-(吡咯基-1-基)乙基)咪唑烷基-2-酮
1-(2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)哌啶基-4-酮
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-((3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
2-((4-((2-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基)环戊-1-烯-1-羧酸乙酯
N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺
N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酰胺
N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺
1-((4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
N-(2–((5-氯-2-((4-(3-(4-羟基环己基)脲基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
4-(3-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-氧代环己基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((4-(2-((二乙胺)甲基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(四氢吡咯-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(哌啶-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(四氢吡咯-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(4-甲基哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的嘧啶类衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制高表NPM-ALK蛋白的人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas299和高表达SLC34A2-ROS1的HCC78细胞，高表达EML4-ALK蛋白的人肺腺癌细胞NCI-H2228及EGFR高表达的人肺腺癌细胞A549的活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、淋巴癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和淋巴癌的药物。
通过对ALK、L1196M ALK、G1202R ALK和ROS1酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制ALK、L1196M ALK、G1202R ALK和ROS1激酶活性，对ALK、L1196M ALK、G1202R ALK和ROS1高表达的肺癌细胞、淋巴瘤等具有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春碱类药物诺维本等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不足以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
路线2
路线3
路线4
路线5
按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线1、路线2、路线3、路线4和路线5的方法由中间体1、Ⅶ、M1、M2、M3、M4、M5、M6和相应的HNR5R6在相应溶剂中，通过亲核取代或缩合反应制得。其中，化合物中的X、Y、R1、R2、R3、R5和R6如权利要求中所定义。
路线6
路线7
路线8
路线9
路线10
中间体M1可按照路线6由中间体IV与取代的二氯嘧啶缩合，再经亲核取代、还原和环合反应得到。其中，化合物中的X、R1、R2和R3如权利要求中所定义。
中间体Ⅶ、M2、M3可按照路线7由中间体IV与取代的二氯嘧啶缩合，再经亲核取代、还原、酰化和环合反应得到。其中，化合物中的X、R1、R2和R3如权利要求中所定义。
中间体M4可按照路线8由中间体IV与取代的二氯嘧啶缩合，再经亲核取代、与中间体Ⅻ缩合得到。中，化合物中的X、R1、R2和R3如权利要求中所定义。
中间体M5可按照路线9由XI与巯基乙醇反应，再经氯代、氧化、还原和中间体V反应得到。其中，化合物中的X、R1、R2和R3如权利要求中所定义。
中间体M6可按照路线10由XI与糠硫醇反应，再经还原和中间体V反应得到。其中，化合物中的X、R1、R2和R3如权利要求中所定义。
当X为氮原子，R1为异丙磺酰基，R3为甲氧基，化合物1、M1-1的制备方法如路线11，其他取代基如权利要求中所定义。
当X为氮原子，R1为氨基乙酰基，R3为甲氧基，化合物Ⅶ-2、M2-1、M3-1的制备方法如路线12，其他取代基如权利要求中所定义。
当X为氮原子，R1为氨基乙酰基或甲基磺酰胺基，R3为甲氧基，化合物M4-1、I6-1的制备方法如路线13，其他取代基如权利要求中所定义。
当X为氮原子，R1为异丙磺酰基，R3为甲氧基，化合物M5-1和I7-1的制备方法如路线14，其他取代基如权利要求中所定义。
当X为氮原子，R1为异丙磺酰基，R3为甲氧基，化合物M6-1和I8-1的制备方法如路线15，其他取代基如权利要求中所定义。
路线11
路线12
路线13
路线14
路线15
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
其中，R4为R4’-Y；
表一
实施例1：
步骤A异丙基(2-硝基苯基)硫醚(Ⅱ)
将509.1g(3.61mol)邻氟硝基苯和698.0g(5.06mol)无水碳酸钾加入至2500mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，缓慢滴入301.8g(3.97mol)异丙硫醇，滴毕，升温至110℃反应10h。冷却至室温，将反应液倒入大量水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色液体604.6g，收率85.0％。
步骤B 1-异丙磺酰基-2-硝基苯(Ⅲ)
将197.1g(1.00mol)异丙基(2-硝基苯基)硫醚加入至1500mL冰醋酸中，缓慢滴入583.0g(6.00mol)35％双氧水,升温至80℃，反应9h。冷却至室温，将反应液倒入大量水中，室温搅拌30min，抽滤，饼干燥后得黄色固体164.7g，收率85％。
步骤C 2-异丙磺酰基苯胺(Ⅳ-1)
将115.0g(0.50mol)中间体Ⅲ加入至500mL乙醇中，加入0.6g(0.05mol)活性炭和8.1g(0.05mol)无水三氯化铁，升温至50℃，缓慢滴入417.2g(5.00mol)60％的水合肼，升温至80℃，反应15h。趁热抽滤，蒸去大部分溶剂，将剩余物倒入水中，室温搅拌30min，抽滤，滤饼干燥后得浅黄色固体81.62g，收率82％。
步骤D 2,5-二氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(Ⅴ-1)
将39.8g(0.20mol)中间体Ⅳ加入至400mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下分批加入32.0g(0.80mol)60％氢钠，冰浴下搅拌30min，缓慢滴入73.4g(0.40mol)2,4,5-三氯嘧啶，冰浴下反应10h。将反应液倒入大量氯化铵饱和溶液中，室温搅拌30min，抽滤，得棕红固体。乙腈重结晶得浅黄色固体27.6g，收率40.0％。
步骤E 5-氯-N4-(2-异丙基磺酰基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(Ⅵ-1)
室温下，将中间体2,5-二氯-N-(2-异丙基磺酰基苯基)嘧啶-4-胺(Ⅴ)(47.5g，0.14mol)、2-甲氧基-4-硝基苯胺(23.5g，0.14mol)及对甲苯磺酸(48.2g，0.28mol)加入至乙二醇单甲醚(400mL)中，升温至100℃搅拌20h。反应毕，将反应液冷却至室温，抽滤，得到黄色固体31.7g，收率为47.5％。ESI-MS[M+H](m/z):477.9。
步骤F N2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氯-N4-(2-异丙基磺酰基苯基)嘧啶-2,4-二胺(Ⅶ-1)
室温下，将Ⅵ(31.5g，0.07mol)溶于90％乙醇(150mL)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)混合溶剂中，加入六水合三氯化铁(FeCl3·6H2O)(2.8g，0.01mol)和活性炭(0.3g，0.02mol)，升温至40℃，滴加80％水合肼(43.8g，0.7mol)，滴毕，升温至90℃搅拌6h。反应毕，趁热抽滤，将滤液冷却至室温后，倒入水(600mL)中，搅拌1h，抽滤，得到淡黄色固体21.6g，收率68.9％。ESI-MS[M+H](m/z):447.8。
步骤G 1-(4-(5-氯-4-(2-异丙基磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧基苯基-3-(2-氯乙烯)脲(Ⅷ-1)
室温下，将Ⅶ-1(21.0g，0.05mol)溶于干燥的二氯甲烷(200mL)中，0℃下，滴加1-氯-2-异氰酸酯(10.5g，0.1mol)，滴毕，将反应液升温至室温搅拌2h。反应毕，蒸干二氯甲烷，将得到的固体溶于甲醇(100mL)中，搅拌1h后，抽滤，得到白色固体24.6g，收率89.2％。ESI-MS[M+Na](m/z):575.3。
步骤H 1-(4-(5-氯-4-(2-异丙基磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧基苯基咪唑烷-2-酮(实施例1)
0℃下，将中间体Ⅷ-1(24.3g，0.04mol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中，氮气保护下，加入60％氢化钠(4.8g，0.12mol)后，升温至室温搅拌4h。反应毕，0℃下，将反应液倒入至饱和氯化铵溶液(300mL)中，低温搅拌1.5h，抽滤，得到灰白色固体9.3g，收率为45.3％。
m.p.:260.9-263.4℃；ESI-MS[M+H](m/z):516.8；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.92(s,1H),3.97(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),3.89(s,2H),3.64–3.54(m,2H),3.23(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.30(s,3H).
按照实施例1的方法，以实施例1原料与相应的卤代烃进行亲核取代反应制备得到实施例2-3、5-7的化合物。
实施例2 3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-氧代咪唑啉-1-酰胺
m.p.:134-136℃；ESI-MS[M+Na](m/z)：610.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,4H),3.23(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.08(d,J＝5.5Hz,6H),1.32(s,3H),1.31(s,3H).
实施例3 1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)咪唑烷基-2-酮
m.p.:234-235℃；ESI-MS[M+Na](m/z)：651.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.73(s,1H),8.02–7.83(m,2H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝18.9,4.0Hz,1H),4.07–4.01(m,2H),3.94(d,J＝8.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.69(t,J＝7.6Hz,2H),3.22(d,J＝11.0Hz,2H),2.92(t,J＝10.8Hz,1H),1.97(d,J＝8.9Hz,2H),1.79–1.67(m,2H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),0.87(dd,J＝16.6,9.8Hz,1H).
实施例4 2-(3-(4-(5-氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧苯基-2-氧代咪唑啉-1-乙酸
室温下，将实施例1(3.0g，5.81mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中，加入60％氢化钠(0.35g，8.72mmol)，室温下搅拌1h，滴加2-溴乙酸叔丁酯(1.70g，8.72mmol)，滴毕，室温搅拌2h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，产生大量固体，抽滤，干燥，得到3.6g粗产物。粗产物用柱析法分离纯化(DCM:MeOH＝100：3)，得到中间体2-(3-(4-(5-氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧苯基-2-氧代咪唑啉-1-乙酸叔丁酯1.9g，收率为50.8％。ESI-MS[M+H](m/z):631。
室温下，将中间体2-(3-(4-(5-氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧苯基-2-氧代咪唑啉-1-乙酸叔丁酯(1.5g，2.38mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，室温搅拌6h。反应毕，将二氯甲烷蒸干后，加入二氯甲烷(10mL)溶解，再次将二氯甲烷蒸干，重复3次以除去未反应的三氟乙酸后，蒸干二氯甲烷，得到黄色固体1.3g，收率为94.2％。将粗产物用薄层层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离纯化得到黄色目标化合物实施例4。
m.p.:210-213℃；ESI-MS[M+Na](m/z):596.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(s,2H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(t,J＝6.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),4.24(d,J＝4.5Hz,3H),4.08(s,2H),3.81(t,J＝13.6Hz,2H),3.69–3.62(m,2H),3.28–3.17(m,1H),1.30(s,6H).
实施例5 1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧乙基)咪唑烷基-2-酮
m.p.:127-130℃；ESI-MS[M+Na](m/z)：596.8；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.89(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,3H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.87–3.78(m,2H),3.64(d,J＝8.5Hz,2H),3.61–3.56(m,2H),3.54–3.47(m,2H),3.39(d,J＝4.4Hz,3H),3.22(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.30(s,3H).
实施例6乙基-2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-2-咪唑烷基-1-基)乙酸酯
m.p.:234-236℃；ESI-MS[M+Na](m/z)：625.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(s,2H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,4H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),4.23(d,J＝6.7Hz,3H),4.08(s,2H),3.90(s,5H),3.73–3.52(m,3H),3.35–3.10(m,1H),1.30(s,11H),1.25(s,6H).
实施例7 1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-吗啉乙基)咪唑烷基-2-酮
m.p.:234-236℃；ESI-MS[M+H](m/z)：630.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝11.2Hz,2H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.98(d,J＝15.7Hz,4H),3.93(s,3H),3.74–3.65(m,4H),3.28–3.23(m,1H),2.99(d,J＝41.0Hz,6H),1.34(s,3H),1.32(s,3H),1.02–0.87(m,2H).
实施例8 2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
室温下，将实施例4(0.15g，0.26mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.14g，1.05mmol)以及四氢吡咯(0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.11g，0.29mmol)，室温下搅拌16h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(10mL)中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，一次用水和饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥后，蒸干溶剂，得到粗产物。粗产物用薄层层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离纯化得到目标化合物。
m.p.:170-172℃；ESI-MS[M-H](m/z)：616.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.58(d,J＝6.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝4.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.54(d,J＝11.8Hz,4H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(d,J＝4.9Hz,1H),3.85(d,J＝12.8Hz,4H),3.76(s,3H),3.53(d,J＝7.2Hz,8H),3.43(d,J＝5.3Hz,3H),3.16(d,J＝3.2Hz,2H),1.17(s,9H),1.15(s,3H).
按照实施例8方法，以实施例4原料与相应的小分子胺进行亲核取代反应制备得到实施例9-10的化合物。
实施例9 1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-(吡咯基-1-基)乙基)咪唑烷基-2-酮
m.p.:153-157℃；ESI-MS[M+H](m/z)：628.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),9.93(d,J＝39.3Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,4H),7.69(s,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.93(d,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.79–3.72(m,8H),3.49(dd,J＝8.6,7.6Hz,6H),3.23–3.15(m,2H),2.01(dd,J＝12.1,5.7Hz,5H),1.89(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),1.31(s,11H),1.30(s,3H).
实施例10 1-(2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)哌啶基-4-酮
m.p.:209-212℃；ESI-MS[M-H](m/z)：654.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.65–7.58(m,1H),7.53(d,J＝14.8Hz,2H),7.30(t,J＝6.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,7H),3.56(t,J＝6.5Hz,2H),3.48–3.41(m,1H),2.69(s,2H),2.39(s,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H).
实施例11
步骤A N-(2,5-二氯嘧啶-4基)-1,2-二苯胺(Ⅴ-2)
将50.00g(0.46mol)邻苯二胺和84.17g(0.46mol)2，4，5-三氯嘧啶加入至500mL干燥的异丙醇(i-PrOH)中，缓慢加入127.70g(0.93mol)N,N-二异丙基乙胺，升温至95℃反应2h。冷却至室温，抽滤，异丙醇(10mL×3)洗涤，得白色粉末固体106.56g，收率91.20％。
步骤B N-(2–((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(Ⅹ-2)
冰浴条件下，将80.00g(0.31mol)中间体Ⅴ-2和63.70g(0.63mol)三乙胺加入到400mL干燥的丙酮中，缓慢滴加24.72g(0.31mol)，反应30分钟，抽滤，丙酮(10mL×3)洗涤，得白色粉末固体87.74g，收率94.1％。
步骤C N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(Ⅵ-2)
将57.00g(0.19mol)中间体Ⅹ-2，32.36g(0.19mol)2-甲氧基-4-硝基苯胺和33.12g(0.19mol)对甲苯磺酸加入到300mL异丙醇中，升温至回流反应。反应4h，冷却至室温，抽滤，异丙醇(10mL×2)洗涤,，得淡黄色粉末固体70.69g，收率85.76％。
步骤D N-(2-((2-((4-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(Ⅶ-2)
将60.00g(0.14mol)中间体Ⅵ-2和0.6g钯碳(Pd/C)加入到300mL甲醇中，通入氢气，抽真空，室温反应6h。抽滤，甲醇(30mL×3)洗涤滤饼，弃去滤饼，保留滤液。除去滤液溶剂，得淡黄色固体粗品。粗品通过硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝5:1)获得纯品43.87g，收率78.62％。
步骤E苯基(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯(M2-2)
冰浴下，将10.00g(25mmol)中间体Ⅶ-2和5.10g(50.44mmol)三乙胺加入到30mL干燥的四氢呋喃(THF)中，缓慢滴加4.70g(30.13mmol)氯甲酸苯酯，滴毕，反应30min，抽滤，THF(2mL×3)洗涤，干燥，得淡黄色粉末固体12.54g，收率96.39％。
步骤F N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(实施例11)
冰浴下，将0.40g(1.00mmol)中间体Ⅶ-2和0.2g(1.98mmol)三乙胺(TEA)加入到四氢呋喃(THF)，缓慢滴加0.21g(1.50mmol)氯丁酰氯，滴毕，反应10min，升温至室温反应40分钟，抽滤，THF(1mL×2)洗涤，干燥，得绿色固体中间体A。然后在冰浴和氮气(N2)保护下再将氢化钠加入到干燥的7.0mL N,N-二甲基甲酰(DMF)，缓慢滴加中间体A的DMF溶液，滴毕，升温至室温反应6h。将反应液滴加到冰水中，析出大量棕色固体，搅拌1h，抽滤，干燥，得棕色固体0.28g,收率59.57％.
ESI-MS[M+H](m/z):467.15；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.52(s,1H),8.10(d,J＝6.3Hz,1H),7.83–7.69(m,3H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.24(dtd,J＝13.6,7.5,6.0Hz,3H),6.87(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.82(d,J＝6.9Hz,1H),3.79(s,3H),2.47(d,J＝8.2Hz,2H),2.10(s,3H),2.04(dd,J＝15.2,7.7Hz,2H).
步骤G N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-((3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(实施例12)
将0.06g(0.54mmol)1,3-环己二酮和1滴冰醋酸加入到1,2-二氯乙烷，然后加入0.20g(0.50mmol)中间体Ⅶ-2，升温至80℃，反应40分钟。除去溶剂，通过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得纯品0.16g，收率64.78％。
ESI-MS[M+H](m/z):493.17；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.79(s,1H),8.56(s,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,2H),7.69(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),5.25(s,1H),3.78(s,3H),2.52–2.46(m,5H),2.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.09(s,3H),1.93–1.83(m,2H).
按照实施例11的方法，以中间体Ⅶ-2为原料与相应的环脂肪酮进行缩合反应制备得到实施例13的化合物。
实施例13 2-((4-((2-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基)环戊-1-烯-1-羧酸乙酯
ESI-MS[M+H](m/z):537.19；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.42(s,1H),8.51(s,1H),8.10(s,1H),7.72(dd,J＝10.9,7.2Hz,2H),7.27(ddd,J＝23.1,19.3,7.5Hz,3H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,1H),2.09(s,3H),1.81(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,4H).
实施例14 N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺
冰浴条件下，将0.20g(0.50mmol)中间体M2-2和0.08g(0.79mmol)三乙胺加入到2mL四氢呋喃(THF)中，缓慢滴加0.08g(0.79mmol)环丙酰氯，滴毕，室温反应30分钟，抽滤，THF(0.5mL×3)洗涤，干燥，得白色粉末固体0.20g，收率86.75％。
ESI-MS[M-H](m/z):465.18；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),10.04(s,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.70(dd,J＝10.7,6.4Hz,2H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),6.88(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),3.76(s,3H),2.09(s,3H),1.75(td,J＝7.4,3.7Hz,1H),0.84–0.72(m,4H).
实施例15 N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酰胺
将0.20g(0.39mmol)中间体Ⅶ-2，0.07g(0.68mmol)硫代码啉和0.10g(0.77mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入到4mL四氢呋喃中，升温至回流反应3h，抽滤，THF(0.5mL X2)洗涤，干燥，得固体0.14g，收率68.80％。
ESI-MS[M-H](m/z):526.14；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.46(d,J＝11.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.73(d,J＝6.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.30(m,1H),7.28–7.16(m,3H),6.83(d,J＝6.9Hz,1H),3.75(s,2H),3.74–3.70(m,3H),2.64–2.56(m,4H),2.10(s,3H).
按照实施例15的方法，以中间体Ⅶ-2为原料与相应的脂肪杂环进行缩合反应制备得到实施例16-20的化合物。
实施例16 N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺
ESI-MS[M-H](m/z):522.18；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),8.08(s,1H),7.77–7.69(m,1H),7.65–7.59(m,2H),7.33(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.29–7.11(m,3H),6.84(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.09(d,J＝13.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.19(d,J＝12.5Hz,3H),2.10(s,3H),1.71(d,J＝13.7Hz,3H),1.62(d,J＝12.8Hz,3H),1.59–1.48(m,1H),0.92(d,J＝7.3Hz,4H).
实施例17 1-((4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
ESI-MS[M+H](m/z):582.18；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.77–7.70(m,1H),7.67–7.54(m,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.12(m,4H),6.83(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(d,J＝13.4Hz,2H),2.91(t,J＝11.2Hz,3H),2.55(td,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.09(s,4H),1.84(d,J＝10.4Hz,3H),1.50(td,J＝14.9,3.8Hz,3H),1.26–1.13(m,4H).
实施例18 N-(2–((5-氯-2-((4-(3-(4-羟基环己基)脲基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):540.15；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.91(s,1H),8.48(s,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.25–7.13(m,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(s,1H),3.73(s,1H),3.51(s,0H),3.16(s,1H),2.10(s,2H),1.82(d,J＝9.3Hz,2H),1.17(dd,J＝18.4,10.1Hz,2H).
实施例19 4-(3-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
ESI-MS[M+H](m/z):625.17；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),7.76–7.69(m,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(s,1H),3.88–3.75(m,6H),3.73(s,4H),2.09(s,3H),1.85–1.74(m,3H),1.71(d,J＝10.4Hz,3H),1.39(s,9H).
实施例20 N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-氧代环己基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):538.16；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.77–7.69(m,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),3.96(dd,J＝10.2,6.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.43(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),2.31–2.19(m,2H),2.09(s,4H),2.07–1.99(m,2H),1.69(td,J＝13.8,4.7Hz,2H).
实施例21：
中间体Ⅵ-2、Ⅴ-2、Ⅹ-2按照实施例11步骤A、B、C合成。
步骤A 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡咯(Ⅻ-1)
室温下，将原料Ⅺ-1(20.0g，0.12mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中，搅拌下加入碳酸钾(33.2g，0.24mol)和吡咯(8.9g，0.13mol)，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液倒入水(1000mL)中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水洗3次，经无水Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体22.9g，收率为87.6％。MS(ESI)m/z：219.1[M+H]+。
步骤B 2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺盐酸盐(Ⅷ-1)
室温下，搅拌下将铁粉(20.2g，0.36mol)加入95％乙醇(200mL)中，升温至70℃活化反应30min。将Ⅻ-1(20.0g，0.09mol)加入反应液中，升温至80℃反应5h。反应毕，垫硅藻土趁热抽滤，蒸除有机层大部分溶剂，向剩余物中加入水(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液调pH8～9，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水洗3次，经无水Na2SO4干燥后，过滤，搅拌下逐滴加入HCl的二氧六环溶液(4M)至无固体析出，过滤，干燥得灰色固体17.3g，收率为85.4％。
步骤C N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(实施例21)
将Ⅹ-2(10.0g，0.03mol)和Ⅷ-1(9.0g，0.04mol)加入异丙醇(100mL)中，搅拌，升温至80℃反应24h。反应毕，抽滤，将滤饼放入水(100mL)中搅拌，饱和碳酸氢钠水溶液调pH8～9，用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水洗2次，蒸干，柱层析(DCM:MeOH＝500:1～500:3)得白色固体6.8g，收率为45.9％。
m.p.:201.6-204.7℃；ESI-MS[M+H](m/z):449.55；1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.28(m,3H),7.24(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,2H),3.90(s,3H),2.11(s,3H).
按照实施例21的方法，以中间体Ⅴ-2为原料与甲磺酰氯进行亲核取代反应制备得到实施例22的化合物。
实施例22 N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
m.p.:206.2-207.2℃；ESI-MS[M+H](m/z):546.12；1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.27–6.22(m,2H),3.89(s,3H),2.96(s,3H).
实施例23 N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
将哌啶(0.04g)、甲醛水溶液(0.15mL)溶于冰醋酸(5mL)中，搅拌半小时，将溶于冰醋酸(5mL)中的实施例21(0.2g)缓慢滴入反应液中，反应5h。反应毕，减压蒸除大部分溶剂，加入水(5mL)，搅拌，饱和碳酸氢钠水溶液调pH8～9，用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，依次用水及饱和食盐水洗2次，蒸干，柱层析，得白色固体60mg，收率为25.0％。
m.p.:103.4-105.6℃；ESI-MS[M+H](m/z):485.60；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.59(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),7.22(t,J＝6.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.85(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.14–6.08(m,2H),3.86(s,3H),3.22(s,2H),2.33(s,4H),2.09(s,3H),1.47(s,4H),1.39(s,2H).
按照实施例23的方法，以实施例22为原料与二乙胺盐酸盐进行曼尼希反应制备得到实施例24的化合物。
实施例24 N-(2-((5-氯-2-((4-(2-((二乙胺)甲基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):570.83；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.63(s,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.91–7.86(m,2H),7.44–7.38(m,1H),7.32–7.19(m,3H),6.91–6.86(m,2H),6.15–6.12(m,2H),3.84(s,6H),3.45(s,4H),2.94(s,6H),2.50–2.43(m,9H),0.85(t,J＝7.1Hz,12H).
实施例25 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(四氢吡咯-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I7-1)
步骤A2-((3-甲氧基-4-硝基)硫基)乙醇(XIV-1)
室温下，将原料Ⅺ-1(17.1g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol)和巯基乙醇(9.4g，0.12mol)，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液倒入水(1000mL)中，抽滤得黄色固体27.0g，收率为85.0％。
步骤B(2-氯乙基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)硫醚(XV-1)
室温下，将原料Ⅺ-1(24.7g，0.1mol)溶于二氯甲烷(DCM)(250mL)中，搅拌下缓慢滴入氯化亚砜(29.0g，0.25mol)，升温至回流，反应5h。反应毕，蒸除溶剂，得黄色油状液体，直接用于下一步。
步骤C 4-((2-氯乙基)砜基)-2-甲氧基-硝基苯(XVI-1)
室温下，将原料Ⅺ-1(22.9g，0.1mol)溶于冰醋酸(300mL)中，升温至70℃，缓慢滴加双氧水100mL，滴加完毕，反应10h。反应完毕，将反应液倒入水(1000mL)中，抽滤得白色20.9g，收率为75.0％。
步骤D按照实施例21步骤B的操作，制得4-((2-氯乙基)砜基)-2-甲氧基苯胺(XVII-1)。
步骤E按照实施例21步骤C的操作，制得5-氯-N2-(4-((2-氯乙基)砜基)-2-甲氧基苯基)N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(M5-1)
步骤F 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(四氢吡咯-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(实施例25)
室温下，将原料Ⅺ-1(0.5g，0.001mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，搅拌下加入四氢吡啶(0.2g，0.003mol)，反应12h。反应毕，萃取，柱层析，得白色固体0.2g。ESI-MS[M+H](m/z):594.2。
按照实施例25的方法，制备得到实施例26、27。
实施例26 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(哌啶-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):608.2。
实施例27 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):622.3。
实施例28 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(四氢吡咯-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
步骤A 2-(((3-甲氧基-4-硝基苯基)硫基)甲基)呋喃(XVIII-1)
室温下，将原料Ⅺ-1(17.1g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中，搅拌下加入碳酸钾(20.7g，0.15mol)和糠硫醇(13.4g，0.12mol)，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液倒入水(1000mL)中，抽滤得黄色固体21.4g，收率为80.0％。
步骤B 照实施例21步骤B的操作，制得4-((呋喃-2-基)甲基)硫基)-2-甲氧基苯胺(XIX-1)。
ESI-MS[M+H](m/z):236.1。
步骤C照实施例21步骤C的操作,制得5-氯-N2-4-((呋喃-2-基)甲基)硫基)-2-甲氧基苯)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(M6-1)
ESI-MS[M+H](m/z):545.2。
步骤D照实施例23的操作，与四氢吡咯进行曼尼希反应制备得到实施例28的化合物。
ESI-MS[M+H](m/z):628.1。
照实施例28的操作，经曼尼希反应制备得到实施例29、30。
实施例29 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):642.1。
实施例30 5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(4-甲基哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
ESI-MS[M+H](m/z):656.3。
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的嘧啶类衍生物进行了体外抑制高表NPM-ALK蛋白的人间变性大细胞淋巴瘤细胞Karpas299和高表达SLC34A2-ROS1的HCC78细胞，高表达EML4-ALK蛋白的人肺腺癌细胞NCI-H2228及EGFR高表达的人肺腺癌细胞A549的活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制淋巴细胞瘤KARPAS299和肺腺癌细胞A549活性结果见表1。
表1
L1196M ALK和ROS1酶活性试验
用于测量L1196M ALK酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM L1196M ALK和5uMATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,Ph 7.4,1mM DTT,5mM MgCl2,1mM MnCl2,0.1％NaN3)温育20min。通过冲洗除去反应混合液并用0.2ug/mL缀合辣根过氧化酶的磷酸酪氨酸特异性克隆抗体检测磷酸聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物颜色。
ROS1酶活性的试验操作同L1196M ALK酶活性测试方法。
实施例化合物对L1196M ALK和ROS1的抑制数据见表2。
表2
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
Claims (10)
1.通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为C或N；
R1为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基乙酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、氰基、氨基、硝基；
R3为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R4为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的4-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子，所述R5和R6可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
R7为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、硝基；
n独立的是为0-2，优选为0-1，p独立的是为0-6，优选为0-4，更优选为0-2。
2.权利要求1的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1为(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰氨基。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR8R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R8和R9与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
优选地，
R4为(C1-C4)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的未取代或被Y取代的5-7元杂环；或NHnR8R9、NHnCOR9R9、NHnCONHnR8R9、SO2(CH2)nNR8R9、SO2(CH2)nCONR8R9；
Y为H、(CH2)pR8R9、(CH2)pOR8R9、(CH2)pCO2R8R9、(CH2)pCOR8R9、(CH2)pCONRnR8R9；
R8和R9相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
更优选地，
R4为未取代或Y取代的氨基、
Y为下列之一：
H、(CH2)2R8、(CH2)2OR8、CH2CO2R8、COR8、CH2CONHnR8；
R8选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-64)烷氧基、氰基，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R5和R6相同或不同分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、4-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
或R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R7取代；
优选地，
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、氰基、5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，它们可以被0-3个相同或不同的R7取代；
更优选地，
R5和R6相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、羟基、(C1-C4)羟烷基、 所述R5和R6可以被0-3个相同或不同的R7取。
5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R2为卤素、卤代(C1-C4)烷基、羟基、氰基、氨基、硝基；
R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C4)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C4)烷氧基。
6.权利要求1所述的通式I所示的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)咪唑烷基-2-酮
3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-氧代咪唑啉-1-酰胺
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)咪唑烷基-2-酮
2-(3-(4-(5-氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基)嘧啶-2-氨基)-3-甲氧苯基-2-氧代咪唑啉-1-乙酸
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧乙基)咪唑烷基-2-酮
乙基-2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-2-咪唑烷基-1-基)乙酸酯
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-吗啉乙基)咪唑烷基-2-酮
2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氧-2-(吡咯基-1-基)乙基)咪唑烷基-2-酮
1-(2-(3-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)哌啶基-4-酮
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-((3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
2-((4-((2-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基)环戊-1-烯-1-羧酸乙酯
N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺
N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)硫代吗啉-4-甲酰胺
N-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺
1-((4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙酯
N-(2–((5-氯-2-((4-(3-(4-羟基环己基)脲基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
4-(3-(4-((4-((2-乙酰氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(4-氧代环己基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-(2-((5-氯-2-((4-(2-((二乙胺)甲基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(四氢吡咯-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(哌啶-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)砜基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(四氢吡咯-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(((5-(4-甲基哌啶-1-基甲基)呋喃-2-基)甲基)硫基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6任何一项所述的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备ALK和ROS1激酶抑制剂中的应用。
9.权利要求权利要求1-6任何一项所述的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为淋巴癌或肺癌。
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