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CN105007927A - 干眼症预防/治疗剂 - Google Patents

干眼症预防/治疗剂 Download PDF

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CN105007927A
CN105007927A CN201380066314.5A CN201380066314A CN105007927A CN 105007927 A CN105007927 A CN 105007927A CN 201380066314 A CN201380066314 A CN 201380066314A CN 105007927 A CN105007927 A CN 105007927A
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CN
China
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delphinidin
glucoside
diglucoside
dry eye
inhibitor
Prior art date
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Pending
Application number
CN201380066314.5A
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Inventor
坪田一男
中村滋
今田敏博
田中润司
嘉手苅崇
下田博司
村井弘道
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oryza Oil and Fat Chemical Co Ltd
Keio University
Original Assignee
Oryza Oil and Fat Chemical Co Ltd
Keio University
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Filing date
Publication date
Application filed by Oryza Oil and Fat Chemical Co Ltd, Keio University filed Critical Oryza Oil and Fat Chemical Co Ltd
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Abstract

提供一种抑制泪液分泌能力降低、还抑制在泪腺组织中生成活性氧的新成分的干眼预防治疗剂。本发明的干眼预防治疗剂含有马基莓萃取物作为有效成分。本发明的干眼预防治疗剂含有从马基莓中萃取的花翠素糖苷作为有效成分。而且本发明的干眼预防治疗剂含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一种、优选的是含有花翠素-3,5-二葡糖苷作为有效成分。

Description

干眼症预防/治疗剂
技术领域
本发明涉及用于增加泪液分泌的眼用组合物，具体而言，本发明涉及在用眼负担过重导致泪腺功能降低而减少泪腺分泌量时用于增加泪液的眼用组合物。
背景技术
泪液是覆盖眼球最外层的厚约7μm的薄液层。泪液具有从表层起为油层、水层、粘蛋白层的3层结构，上述各层相互影响，调整泪液的结构。另外，上述泪液的各层中，含有例如乳铁蛋白、溶菌酶、IgA、IgG及白蛋白等蛋白质、蜡、胆固醇、糖类、粘蛋白等各种成分。作为含有上述成分的泪液的功能，可列举有保持眼睛表面环境湿润、防御从外界侵入的病原体等带来的感染、供给众多生理活性物质、以及向无血管组织的角膜供给氧等。
如上所述，虽然泪液具有多种功能，但是在例如泪液的分泌发生异常，其量/质发生变化，导致泪液的蒸发量增加等情况下，有时将无法正常发挥泪液的功能。当发生这样的泪液异常时，主诉自觉症状为眼睛干燥等干眼症症状的症例较多。
虽然已经报告有多种原因引起上述干眼症症状，但是作为近年来受到关注的原因之一，包括因看着个人电脑(PC)的显示画面(VDT)而进行的作业(VDT作业)所造成的对眼睛的负担。
近年来，随着IT技术的提高和基本设施建设的充实，在日常生活中使用PC的机会飞跃式增加。根据Intel公司估算，据说世界上约有10亿台接入互联网的PC，现今，几乎所有的办公室工作者均一边观看VDT一边进行工作。随着这样的PC使用频率的增加，已经确认了因VDT作业而导致的主诉伴随着视觉障碍的眼睛疲劳、干眼症症状的人数的增加，在发达国家，已开始将其作为重大健康问题对待。干眼症症状的原因之一被认为是，由于VDT作业，眨眼次数降低至通常的四分之一左右，泪液的蒸发量增加，但是本发明人新发现了以下事实：由于进行VDT作业等而使眼睛承受过大负担，导致泪腺功能降低，泪液的分泌量减少。
另外，上述的对眼睛的负担被怀疑是氧化应激，根据中村等人于2007年的(非专利文献1)报告显示，由于VDT作业而引起的角膜上皮障碍是因氧化应激而导致的。
目前，作为缓和这样的眼睛疲劳、眼睛干燥等不适症状的方法，已知有通过向眼中滴加人工泪液而从外部补充所不足的泪液的方法、封闭泪小点的方法等。然而，上述方法均只不过是暂时的对症疗法，不能令人满意。因此，需要的并非是上述对症疗法，而是通过增加所减少的泪液的分泌量，从而从根本上改善眼睛干燥、异物感、眼睛的不适感、眼睛的疲劳等症状的方法以及具有上述效果的组合物。
而且，干眼症与泪腺组织中的活性氧有关，为了预防、治疗干眼症，需要抑制泪腺组织中的活性氧的生成。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Investigative Ophthalmology&Visual Science，April2007，Vol.48，No.4，p1552－1558 Involvement of Oxidative Stress onCorneal Epithelial Alterations in a Blink－Suppressed Dry Eye
发明内容
在上述背景下，本发明人发现，马基莓(Maquiberry)的萃取物抑制泪液的分泌能力降低，而且抑制泪腺组织中的活性氧的生成。而且发现，在马基莓的萃取物中大量含有的花翠素(Delphinidin)的糖苷对于上述生理活性发挥重要作用，从而完成了本发明。
即，本发明的目的在于提供一种通过马基莓萃取物或花翠素(Delphinidin)糖苷来抑制泪液的分泌能力降低、并且抑制泪腺组织中生成活性氧的具有新成分的干眼症预防/治疗剂。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题的本发明的特征如下所述。
1.干眼症预防/治疗剂含有马基莓萃取物作为有效成分。
2.干眼症预防/治疗剂，其含有从马基莓中萃取的花翠素(Delphinidin)糖苷作为有效成分。
3.干眼症预防/治疗剂，其含有花翠素(Delphinidin)-3-桑布双糖苷(sambubioside)-5-葡糖苷(glucoside)、花翠素-3,5-二葡糖苷(diglucoside)、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一种作为有效成分。
4.干眼症预防/治疗剂，其含有花翠素-3,5-二葡糖苷作为有效成分。
5.干眼症预防/治疗剂，其含有包含花翠素-3,5-二葡糖苷的马基莓萃取物作为有效成分。
6.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有马基莓萃取物作为有效成分。
7.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有从马基莓中萃取的花翠素(Delphinidin)糖苷作为有效成分。
8.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷作为有效成分。
9.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有包含花翠素-3,5-二葡糖苷的马基莓萃取物作为有效成分。
10.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有马基莓萃取物作为有效成分。
11.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有从马基莓中萃取的花翠素(Delphinidin)糖苷作为有效成分。
12.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一种作为有效成分。
13.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有花翠素-3,5-二葡糖苷作为有效成分。
14.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有包含花翠素-3,5-二葡糖苷的马基莓萃取物作为有效成分。
附图说明
图1为表示针对小鼠应激性干眼症模型反复给予马基莓萃取物4天后的该模型的泪液分泌能力变化(测定值，平均值±标准误差，**p<0.01相对于初始值，#p<0.05相对于载体)的图。
图2为表示针对小鼠应激性干眼症模型反复给予马基莓萃取物4天后的该模型的泪液分泌能力变化(相对于给予前的值的变动比，平均值±标准误差，**p<0.01相对于初始值，#p<0.05相对于载体)的图。
图3为表示针对小鼠应激性干眼症模型反复给予马基莓萃取物5天后的该模型的泪液分泌能力变化的图。
图4为表示马基莓萃取物抑制泪腺细胞中的活性氧种产生的效果的图。
图5为表示比较马基莓萃取物与其他提取物的抑制泪腺细胞中的活性氧种产生的效果的图。
图6为表示从马基莓萃取物中分离出的花翠素糖苷的抑制活性氧种产生的效果的图。
图7为马基莓萃取物的HPLC图。
图8为马基莓萃取物的Fr.1:花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷的HPLC图。
图9为马基莓萃取物的Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷的HPLC图。
图10为马基莓萃取物的Fr.5:花翠素-3-桑布双糖苷的HPLC图。
图11为马基莓萃取物的Fr.6:花翠素-3-葡糖苷的HPLC图。
图12为表示Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)及Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)、和花翠素-3-芸香糖苷的抑制泪腺细胞中的活性氧种产生的效果的图。
图13为表示比较Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)与其他花色素苷(anthocyanin)类(矮牵牛素(Petunidin)-3-葡糖苷、芍药素(Peonidin)-3-葡糖苷、锦葵色素(Movidin)-3-葡糖苷、矢车菊素(Cyanidin)-3-葡糖苷)的抑制泪腺细胞的活性氧种产生的效果的图。
图14为表示相对于泪腺细胞的各种花色素苷(花翠素-3,5-二葡糖苷、D3G5G；花翠素-3-葡糖苷、D3G；花翠素-3-芸香糖苷、D3R)的吸收量的比较的图。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂含有马基莓萃取物或从马基莓中萃取的花翠素(Delphinidin)糖苷作为有效成分。
另外，本发明的干眼症预防/治疗剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一种以上作为有效成分。
上述花翠素为下述化学式(1)所示的化合物。
[化1]
花翠素是花色素(anthocyanidin)的一种，是作为植物的主要的色素为人所知的抗氧化物质。另外，花色素作为糖苷配基(aglycone)与糖或糖链结合而形成花色素苷(糖苷)。
对于获得花翠素的方法没有特别限制，可使用从植物中萃取的花翠素，也可使用化学合成的花翠素。当然也可使用花翠素的市售品(例如EXTRASYNTHESE公司制)。
作为本发明中使用的花翠素糖苷，可举出例如下述化学式(2)所示的物质。
[化2]
化学式(2)
(此处，R1～R3被取代为羟基、糖的单体或二聚体)
对于上述花翠素糖苷没有特别限制，例如，优选为花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷、及花翠素-3-葡糖苷等。这些化合物是上述化学式(2)所示的化合物中R1～R3被取代为下述表1所示的结构而得到的化合物。应予说明，可以仅使用这些化合物中的1种，也可并用2种以上。
[表1]
Glu：葡萄糖，Sam：桑布双糖
对于得到花翠素糖苷的方法没有特别限制，可使用从植物中萃取的花翠素糖苷，也可使用化学合成的花翠素糖苷。当从植物中萃取时，除了马基莓之外，还可使用越橘(bilberry)、黑醋栗(カシス)、蔓越橘(cranberry)、康科德(Concord)(葡萄)、石榴等作为原料，但特别优选从马基莓中萃取。马基莓中高浓度地含有作为本发明的有效成分的花翠素糖苷，因而容易进行花翠素糖苷的萃取。此外，也可使用市售品。
马基莓(也称为Aristotelia Chilensis。)是原产于南美洲的智利南部的浆果(berry)类的植物，已知其抗氧化作用非常好。
另外，已知马基莓含有作为花翠素糖苷的花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷及花翠素-3,5-O-二葡糖苷。另外，在其他的浆果类(例如越橘、黑醋栗(黑加仑black currant)中不含有上述成分。
根据发明人的研究，确认了在马基莓中，作为花翠素糖苷，除了含有上述花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷及花翠素-3,5-二葡糖苷之外，还含有花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷。尤其是，花翠素-3,5-二葡糖苷的活性优异，作为干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂的有效成分有效地发挥作用。
对于上述马基莓萃取物中的花翠素糖苷的含量没有特别限制。以上述马基莓萃取物为100wt％时，优选的是，含有花翠素-3,5-O-二葡糖苷6～25wt％、更优选为含有10～20wt％，此外，含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷1～10wt％、更优选为含有4～8wt％。
本发明中，当从作为植物原料的马基莓中萃取作为有效成分的花翠素糖苷时，对于其部位没有特别限制，例如可使用果实、种子、花、叶、根、茎等，特别优选使用果实。这是因为使用果实时能高浓度地萃取上述有效成分。
作为萃取溶剂，可使用水、甲醇、乙醇、异丙醇、1，3－丁二醇、乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯等极性溶剂。也可将这些溶剂中的2种以上混合。
优选使用水、乙醇或它们的混合物含水乙醇作为萃取溶剂，这样，能高效地萃取有效成分。
当使用水作为萃取溶剂时，对于水的种类没有特别限制，可使用自来水、蒸馏水、矿物质水、碱离子水、深层水等。
当使用含水乙醇作为萃取溶剂时，对于乙醇的浓度没有特别限制，但特别好的是，乙醇浓度为10～90％(wt/wt)，优选的乙醇浓度为20～80％(wt/wt)。使乙醇浓度为90％(wt/wt)以下是因为，若乙醇浓度过高，则马基莓中的油分将会容易溶出到含水乙醇中。
作为萃取温度，可以于20～80℃、优选40～50℃左右进行。这是因为，若萃取温度过低，则将难以萃取有效成分；若萃取温度过高，则有效成分分解，生理活性(健康功能性)降低。
作为萃取方法，可采用搅拌萃取、连续萃取、浸渍萃取、向流萃取、超临界萃取等任意的方法，可在室温或回流加热下使用任意的装置。
说明具体的萃取方法：将原料(马基莓果实等)放入到装满萃取溶剂的处理槽中，一边搅拌一边使有效成分溶出。例如，当使用含水乙醇作为萃取溶剂时，使用萃取原料的2～100倍量左右(重量比)的萃取溶剂，进行30分钟～2小时左右的萃取。在将有效成分溶出至溶剂中后，进行过滤而除去萃取残渣，从而得到萃取液。
然后，按照常规方法对萃取液实施稀释、浓缩、纯化、干燥等处理，制成本发明的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂。
纯化方法可如下进行：使萃取液通过合成吸附树脂、凝胶过滤树脂等而使有效成分被吸附于合成吸附树脂、凝胶过滤树脂等，用甲醇、乙醇等将有效成分溶出，进行浓缩。
本发明的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂可作为各种饮料食品的原料使用。作为饮料食品，可举出例如以点心类(口香糖、糖果、奶糖、巧克力、饼干、零食、果冻、橡皮糖、片状点心等)、面类(荞麦面、乌冬面、拉面等)、乳制品(牛奶、冰激凌、酸奶等)、调味品(味噌、酱油等)、汤类、饮料(果汁、咖啡保存剂、茶、碳酸饮料、运动饮料等)为代表的普通食品；健康食品(片剂、胶囊等)；营养补充食品(营养饮料等)。可以在这些饮料食品中适当配合本发明的干眼症预防/治疗剂。
上述饮料食品中，根据其种类不同，可配合各种成分，例如，可使用葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甜菊糖苷(stevioside)、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、L－抗坏血酸、dl－α－生育酚、异抗坏血酸钠、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯胶、角叉菜胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、维生素B类、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸类、钙盐类、色素、香料、保存剂等食品原料。
作为具体制法，可通过将干眼症预防/治疗剂与粉末纤维素一同进行喷雾干燥或冷冻干燥，将其制成粉末、颗粒、压片或溶液，从而容易地将其包含于饮料食品(方便食品等)中。还可以将上述干眼症预防/治疗剂溶解于例如油脂、乙醇、甘油或它们的混合物中而制成液状，添加至饮料中，或添加至固形食品中。根据需要，也可以与阿拉伯胶、糊精等粘结剂混合而制成粉末状或颗粒状，添加至饮料中或固形食品中。
作为将本发明的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂应用于饮料食品时的添加量，由于预防疾病和维持健康是主要目的，所以饮食品中的有效成分的含量优选为总计1～20wt％以下。
本发明的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂可作为药品(包括药物及准药物)的原料使用。可在药品制剂用的原料中适当配合本发明的干眼症预防/治疗剂而制造。作为可在本发明的干眼症预防/治疗剂中配合的制剂原料，可举出例如赋形剂(葡萄糖、乳糖、白糖、氯化钠、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等)、粘结剂(蒸馏水、生理盐水、乙醇水溶液、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(海藻酸钠、琼脂、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖、阿拉伯胶粉末、明胶、乙醇等)、崩解抑制剂(白糖、硬脂、可可脂、氢化油等)、吸收促进剂(季铵碱、十二烷基硫酸钠等)、吸附剂(甘油、淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅酸等)、润滑剂(纯化滑石、硬脂酸盐、聚乙二醇等)等。
作为本发明的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂的给予方法，通常，可以以片剂、丸剂、软/硬胶囊剂、细粒剂、散剂、颗粒剂、液剂等形态经口给予，也可以是肠胃外给予。当作为肠胃外制剂进行给予时，可以以溶液的状态或添加了分散剂、悬浮剂、稳定剂等的状态，通过向局部组织内给予、进行皮内、皮下、肌内及静脉内注射等来进行。另外，也可以形成栓剂等形态。此外，可作为滴眼药进行给予。
给予量可根据给予方法、病状、患者的年龄等的不同而发生变化，对于成年人，通常可每天给予0.5～5000mg的有效成分，对于儿童，通常可每天给予0.5～3000mg左右的有效成分。
干眼症预防/治疗剂的配合比可根据剂型的不同而适当变更，通常，在通过经口或粘膜吸收给予的情况下，约为0.3～15.0wt％，在通过肠胃外给予的情况下，可以为0.01～10wt％左右。另外，给予量因各种条件而异，因此，也存在低于上述给予量的量就足够的情况，另外，还存在需要以高于上述范围的量进行给予的情况。
实施例
以下，说明本发明的实施例。另外，以下所示的实施例是为了确认通过本发明而得到的干眼症预防/治疗剂、抑制泪液分泌能力降低的抑制剂、或抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂的各种作用/效果等而进行说明的，本发明的范围不限于这些产品和制造方法。
[实施例1：制备马基莓萃取物]
使用蒸馏水于50℃对马基莓(Aristotelia Chilensis)的果实进行搅拌萃取。然后，过滤萃取液，使该萃取液通过合成吸附剂柱，用80％乙醇水溶液溶出含有有效成分的马基莓萃取液(马基莓提取物)。然后，进行干燥而得到马基莓萃取物(实施例1)。用HPLC分析实施例1的马基莓萃取物，结果确认了含有12.26％的花翠素-3,5-二葡糖苷、7.76％的花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷。
[实施例2～5：从马基莓提取物中分离相关成分]
截至目前，已经明确了马基莓提取物对于小鼠干眼症模型的改善作用。因此，为了探索活性成分，从马基莓提取物中分离花色素苷成分并进行纯化。
作为分离、纯化的方法，对通过实施例1的制备方法得到的马基莓提取物(0.25g/5ml)进行棉塞过滤，然后使其通过ODS Sep-Pak(Waters公司制)。而后，利用分离用HPLC进行分离、纯化。条件如下所述。
移动相：25％MeOH 0.3％TFA
UV：520nm
流量：9.0ml/min
柱：Inertsil PREP-ODS 20×250mm
进行马基莓提取物的成分分离、纯化的结果是，分离出以下各成分：
花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷(Fr.1:实施例2)6.3mg、
花翠素-3,5-二葡糖苷(Fr.2:实施例3)6.3mg、
花翠素-3-桑布双糖苷(Fr.5:实施例4)2.5mg、
花翠素-3-葡糖苷(Fr.6:实施例5)4.8mg
各成分的纯度为95％以上。
此时的HPLC图示于图7～图11。
[试验例1：使用小鼠应激性干眼症模型评价抑制泪液分泌能力降低的作用]
(1－1)试验条件
针对马基莓萃取物(实施例1)，利用以下方法，评价了在小鼠应激性干眼症模型中的抑制泪液分泌能力降低的作用。
作为试验动物，使用了C57BL/6、雌、10周龄的小鼠。例数为各组5-10只。
泪液分泌能力降低处置(应激负荷)按照文献(Tracy L.Bale1,AngeloContarino,George W.Smith,Raymond Chan,Lisa H.Gold,Paul E.Sawchenko:Mice deficient for corticotropin-releasing hormone receptor-2display anxiety-like behaviour and are hypersensitive to stress.NatureGenetics.24:410－414,2000.)进行。即，将小鼠每天束缚于已经实施了可进行呼吸/排泄的处置的聚丙烯制离心管(容量约60ml)内4小时。在束缚期间，向小鼠面部吹风(风速为0.5～1.0m/s)。在束缚处置以外的时间，将小鼠置于笼内，使其自由摄取饵料和饮料。在给予期间，反复进行一系列的处置。
按照以下方式进行给予：将以下用量的马基莓萃取物(实施例1)适量溶于蒸馏水中，然后以1天为下述用量，在应激负荷之前，使用经口探针进行给予。
用量：4mg/kg,20mg/kg
对照：蒸馏水(载体)
次数：1天1次，反复进行4天或8天
饲喂条件如下所述。
温度：23±5℃
湿度：70±15％
照明：从8点至20点开灯，从20点至第二天早上8点关灯
饲料及给水：自由摄取固形饲料、自来水
泪液分泌量的测定按照以下所示的方法进行。即，向小鼠左右外眼角插入棉纱(ZONE-QUICK，昭和药品化工株式会社)15秒，以0.5mm的精度测定棉纱被泪液浸透而变色为褐色的长度。在以下时间点实施测定：在应激负荷之前(初始值)实施；在应激负荷期间，在给予后的第二天且为应激负荷之前实施。将左右眼的平均值作为个体的泪液分泌量。
按照以下所示的方法进行统计分析。即，对于初始值与给予第4天的比较，进行有对应的t检验；对于组间的比较，进行无对应的t检验、或基于Dunnet法的多重比较检验。
(1－2)结果及实施例在试验例1中的效果
(A)反复给予4天的结果(图1及图2)
针对小鼠应激性干眼症模型反复给予马基莓萃取物4天后的该模型的泪液分泌能力变化(测定值)的结果示于图1。泪液量在马基莓萃取物给予组及载体给予组均呈现减少倾向，尤其是在载体给予组中，与初始值相比，在给予第1天、第4天显著减少。
相对于给予前的值(初始值)的变动比示于图2。如图2所示，对于给予第4天相对于初始值的变动比而言，马基莓萃取物20mg/kg给予组与载体给予组相比，变动显著更小。通过以上内容确认，本实施例的马基莓萃取物具有抑制泪液分泌能力降低的作用，作为干眼症预防/治疗剂是有效的。
(B)反复给予8天的结果(图3)
针对小鼠应激性干眼症模型给予马基莓萃取物(反复给予8天)后的该模型的泪液分泌能力变化(测定值)的结果示于图3。如图3所示，在给予第3、5、8天，马基莓萃取物20mg/kg给予组与载体给予组相比，泪液分泌量显著更多。由以上内容确认，本实施例的马基莓萃取物具有抑制泪液分泌能力降低的作用，作为干眼症预防/治疗剂是有效的。
[试验例2：使用小鼠摘出泪腺进行的马基莓萃取物的活性氧种抑制作用的评价1]
(2－1)试验条件
利用小鼠体内(in vivo)模型，在以下条件下评价了马基莓萃取物(实施例1)对泪腺组织中的活性氧种的作用。
向小鼠给予的方法按照以下方式进行：将适量的马基莓萃取物(实施例1)溶于蒸馏水中，然后以1天为下述用量，在应激负荷之前，使用经口探针进行给予。
动物：C57BL/6、雌性、10周龄
用量：4mg/kg,20mg/kg。
对照：蒸馏水(载体)。
次数：1天1次，反复给予8天。
例数：各组5-10只
小鼠的饲喂条件如下所述。
温度：23±5℃
湿度：70±15％
照明：从8点至20点开灯，从20点至第二天早上8点关灯
饲料及给水：自由摄取固形饲料、自来水
活性氧种抑制作用的评价利用下述方法进行。
采集摘出泪腺至管(tube)中，添加冷PBS以成为25mg组织/mL。然后，添加氧化锆珠，利用珠式破碎装置将泪腺组织破碎，将细胞悬浮液分成每份50μL。然后，向细胞悬浮液中添加实施例1(1、10μg/mL)的马基莓萃取物，添加作为活性氧种的DCFH-DA液，使终浓度成为75μM。而后，在37℃下孵育60分钟，然后用PBS洗涤细胞，使用荧光酶标仪测定荧光强度(λ485/528)。
另外，作为比较例，针对叶黄素(Lutein)10μg/mL(比较对照)也进行了同样的试验。其结果示于图4。
此外，作为比较例，针对越橘提取物(インディナ公司制)及黑醋栗提取物(TAMA BIOCHEMICAL CO.,LTD.制)也进行了同样的试验。其结果示于图5。
此外，针对以下物质也进行了同样的试验。
Fr.1:花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷(实施例2)
Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)
Fr.5:花翠素-3-桑布双糖苷(实施例4)
Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)
结果示于图6。
(2－2)结果及实施例在试验例2中的效果
如图4所示，对于马基莓萃取物(10μg/mL)而言，显著抑制泪腺组织中的活性氧种。此外，即使与同样具有抗氧化作用、被认为具有眼病预防效果的叶黄素相比，也确认了具有优异的抑制泪腺组织中的活性氧的效果。
另外，如图5所示，与越橘提取物(Bilberry)及黑醋栗提取物(blackcurrant)相比，马基莓提取物显著抑制活性氧。由此，马基莓萃取物作为干眼症预防/治疗剂是有效的，此外，还确认到马基莓萃取物即使与其他成分相比，也具有优异的干眼症预防、治疗效果。另外，图5中，“1”、“3”、“10”分别表示植物萃取物的添加量μg/mL，“马基莓”是实施例1中的马基莓提取物。
另外，如图6所示，关于Fr.1:花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷(实施例2)Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)，Fr.5:花翠素-3-桑布双糖苷(实施例4)及Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)的各成分，确认了显著抑制活性氧。由此确认了马基莓提取物中含有的上述成分是与干眼症预防/治疗效果有关的成分。
[试验例3：使用小鼠摘出泪腺进行的马基莓萃取物的活性氧种抑制作用的评价2]
(3－1)试验条件
进一步地，对于Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)及Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)和花翠素-3-芸香糖苷(黑醋栗中含有的成分，比较例1)，进行了与试验例2同样的评价。其结果示于图12。
另外，对于Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)和其他的花色素苷类(矮牵牛素-3-葡糖苷、芍药素-3-葡糖苷、氯化锦葵色素(Malvidin)-3-葡糖苷、矢车菊素-3-葡糖苷)，也进行了与试验例2同样的评价。其结果示于图13。
(3－2)结果及实施例在试验例3中的效果
如图12所示，花翠素-3-芸香糖苷(比较例1)不抑制活性氧，Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)及Fr.6:花翠素-3-葡糖苷(实施例5)抑制活性氧，尤其是，作为马基莓固有成分的Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)显示了优异的抑制活性氧的作用。
由此确认，与其他花翠素糖苷相比，作为马基莓中含有的固有成分的Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)具有特别优异的干眼症预防/治疗效果。
另外，如图13所示，与其他花色素苷相比，作为马基莓固有成分的Fr.2:花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)显示了特别优异的抑制泪腺细胞中的活性氧的作用。由此确认了马基莓中含有的花色素苷具有更优异的干眼症预防/治疗作用。
[试验例4：含有马基莓提取物的成分在泪腺细胞中的吸收试验]
(4－1)试验的目的
通过试验例1，确认了马基莓提取物的干眼症抑制作用。另外，与越橘及黑醋栗相比，显示了更强的作用。此外，在成分中，马基莓特有的花色素苷即花翠素-3,5-二葡糖苷(实施例3)与其他的花色素苷即花翠素-3-葡糖苷(越橘的主要花色素苷)及花翠素-3-芸香糖苷(黑醋栗的主要花色素苷：比较例1)相比，显示了更强的作用。本试验中，为了弄清上述作用机制，使用HPLC比较了泪腺细胞中的花色素苷的吸收量。
(4－2)试验条件
试验方法如下所述地进行。向泪腺细胞悬浮液中，添加各种花色素苷(花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-O-葡糖苷及花翠素-3-O-芸香糖苷)，使终浓度成为100nM。
然后，在37℃下孵育30分钟，然后洗涤细胞，然后再悬浮于缓冲液(buffer)中，利用HPLC分析花色素苷含量。分析条件如下所述。
分析流程
细胞悬浮液50μL
↓
添加50μL(0.2％TFA-40％MeOH)
↓
用注射器式滤器(syringe filter)进行过滤
↓
HPLC分析
HPLC条件如下所示。
柱：YMC UltraHT Pro C18
柱温：30℃
洗脱液：A＝0.3％TFA水溶液,B＝乙腈
梯度：5％B(0min)-5％B(0.60min)-13％B(0.61min)-15％B(3.00min)-26％B(6.00min)-90％B(6.20min)-90％B(7.20min)-5％B(7.40min)-5％B(9.50min)
流速：0.3mL/min、注入量：50μL
定量极限：2ng/mL(矢车菊素-3-O-葡糖苷)
参考文献：Exp.Eye Res,83,348(2006)
J Agric.Food Chem,49,1546(2001)
(4－3)结果及实施例在试验例4中的效果
向泪腺细胞中吸收的试验结果示于图14。
泪腺细胞对各种花色素苷的吸收量(Mean±SE,n＝6,花翠素-3,5-二葡糖苷、D3G5G；花翠素-3-葡糖苷、D3G；花翠素-3-芸香糖苷、D3R)进行比较，结果可知，作为马基莓特有成分的花翠素-3,5-二葡糖苷(D3G5G)与花翠素-3-葡糖苷(D3G；越橘成分)及花翠素-3-芸香糖苷(D3R；黑醋栗成分)相比，被更多地吸收到细胞内。由此可知，对于马基莓提取物而言，根据向泪腺细胞中吸收的机制，容易蓄积到该细胞中，与其他花色素苷原料相比，针对干眼症有效发挥作用。
给出本发明的干眼症预防/治疗剂的配合例。另外，以下的配合例不限定本发明。
配合例1：口香糖
配合例2：橡皮糖
配合例3：糖果
配合例4：酸奶(硬、软)
配合例5：软饮料
配合例6：片状点心
配合例7：软胶囊
配合例8：片剂
配合例9：滴眼剂
工业实用性
由以上内容可知，本发明可提供以作为食材安全的马基莓为原料、新成分的干眼症预防/治疗剂、防止泪腺分泌能力降低的抑制剂、及抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂。

Claims (14)

1.干眼症预防/治疗剂，其含有马基莓萃取物作为有效成分。
2.干眼症预防/治疗剂，其含有从马基莓中萃取的花翠素糖苷作为有效成分。
3.干眼症预防/治疗剂，其含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一种作为有效成分。
4.干眼症预防/治疗剂，其含有花翠素-3,5-二葡糖苷作为有效成分。
5.干眼症预防/治疗剂，其含有包含花翠素-3,5-二葡糖苷的马基莓萃取物作为有效成分。
6.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有马基莓萃取物作为有效成分。
7.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有从马基莓中萃取的花翠素糖苷作为有效成分。
8.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷作为有效成分。
9.抑制泪液分泌能力降低的抑制剂，其含有包含花翠素-3,5-二葡糖苷的马基莓萃取物作为有效成分。
10.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有马基莓萃取物作为有效成分。
11.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有从马基莓中萃取的花翠素(Delphinidin)糖苷作为有效成分。
12.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有花翠素-3-桑布双糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3,5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布双糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一种作为有效成分。
13.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有花翠素-3,5-二葡糖苷作为有效成分。
14.抑制泪腺组织中的活性氧生成的抑制剂，其含有包含花翠素-3,5-二葡糖苷的马基莓萃取物作为有效成分。
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