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CN104327138A - Psi-7977中间体化合物的制备方法 - Google Patents

Psi-7977中间体化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于合成PSI-7977中间体化合物的制备方法。该方法具有操作简单，反应条件温和、易于后处理、反应周期短、收率高、安全可控的优点，所得的中间体化合物I具有光学纯度高，性质稳定的优点，更适合规模化工业生产。

Description

PSI-7977中间体化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于合成抗丙肝药物索氟布韦(PSI-7977)中间体化合物的制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个严重的世界性健康问题。据目前世界卫生组织估计，全球约有1.7亿人(约占全球人口的3％)是慢性感染者，并且有发展成肝硬化或肝细胞癌的危险。从1989年研究人员发现丙型肝炎病毒到2011年5月，全球没有一个针对丙型肝炎的治疗药物，临床上只能用具有广谱抗病毒作用的α-干扰素和利巴韦林治疗丙型肝炎。虽然α-干扰素和利巴韦林的联合用药对治疗丙型肝炎有一定的疗效，挽救了很多丙型肝炎病毒患者的生命，但病人的持续抗病毒应答比例有待提高，不能满足临床的需要。
2011年5月份，美国食品药品管理局(FDA)先后批准了替拉普韦(Telaprevir)和波普瑞韦(Boceprevir)用作针对丙型肝炎治疗的药物，这两种药物把病人的持续抗病毒应答比例从α-干扰素/利巴韦林的40％～50％提高到60％～70％，但仍然不能治愈丙肝。
索氟布韦(又称PSI-7977，英文名称Sofosbuvir)，化学名称：(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-[1,3]-二氧戊环基-4]-2,3-二羟基-2-甲基丙酸乙酯，是吉利德公司针对丙型肝炎病毒开发的一种尿嘧啶核苷酸类似物聚合酶抑制剂，并于2013年12月在美国成功上市，主要用于丙肝病毒所致的慢性破坏性感染的治疗。该药物通过阻断病毒复制所必需的一种蛋白来发挥作用，具有优异的抗HCV活性，无需干扰素的辅助治疗，并且可以完全治愈丙肝，为患者带来了实际益处。
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是制备索氟布韦(PSI-7977)的关键中间体，具有式I所示的化学结构。
目前文献报道的该中间体的制备方法主要有以下几种：文献(Nucleosides,Nucleotidesand Nucleic Acids,2011,vol.30,#11，p.886–896)报道了如路线1所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该路线具有很好的立体选择性，但是反应路线长、收率低，操作过程繁琐、不适合工业生产。
目前应用较广的为路线2(WO2006/031725、WO2008/045419和J.Med.Chem.2010,53,7202–7218)，该路线相对较短，但反应时间长、反应温度高、条件较为苛刻，过程繁琐，不利于规模化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化工业生产的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，所得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷具有较高的光学纯度。
本发明提供一种制备式I所示中间体化合物的方法，该方法通过化合物IV与化合物III在四氯化锡催化下反应得到中间体化合物II，然后化合物II脱除保护基R得到式I所示的中间体化合物。具体地，该方法包括以下步骤：
(1)在四氯化锡存在下，化合物III与化合物IV反应，得到化合物II；
(2)化合物II脱除保护基R得到式I所示的中间体化合物；
其中，R为羟基保护基团，独立地选自乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)，优选苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)，更优选苯甲酰基(Bz)；
L为离去基团，选自乙酰氧基(AcO)、苯甲酰氧基(BzO)、甲磺酰氧基(MsO)、甲苯磺酰氧基(OTs)、溴(Br)、氯(Cl)，优选氯。
步骤(1)中化合物III与化合物IV的投料摩尔比为1：0.8～1.5，优选1：1～1.5，更优选1：1～1.2；化合物III与四氯化锡的质量体积比(g/ml)为1：0.5～0.8，优选1：0.6；反应温度为40～80℃，优选50～70℃，更优选60～65℃；反应时间为5～25h，优选10～20h。
步骤(2)中保护基团R在如下溶剂体系中脱除：醇钠的醇溶液、烷基胺的醇溶液，无机碱的水溶液，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；所述醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液；所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3；反应温度为-5～10℃，优选-5～5℃，更优选0～5℃。
在本发明一个实施例的步骤(1)中，先将化合物III溶于反应溶剂I，加入四氯化锡，再加入化合物IV；所述反应溶剂I选自乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯中的一种或多种，优选氯苯。
在本发明的一个优选实施例的步骤(1)中，先将化合物III溶于氯苯中，冷到到0～5℃，加入四氯化锡，然后滴加化合物IV的氯苯溶液，滴加完毕后，加热反应，TLC显示化合物III反应完全，冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，并向该溶液中加入碳酸氢钠和硅藻土的二氯甲烷悬浊液。缓慢加入水以淬灭反应，室温搅拌后过滤，滤饼干燥后得到化合物II。
在本发明一个实施例的步骤(2)中，保护基团R在如下溶剂体系中脱除：甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液、甲醇的甲基胺的甲醇溶液、丁基胺的乙醇溶液、氨水的甲醇溶液、氨气的甲醇溶液，在本发明另一个优选实施例步骤(2)中保护基R基团在如下溶剂体系中脱除：质量分数为25％的氨水(或氨气)的甲醇溶液。
在本发明的一个优选实施例步骤(2)中，将化合物II溶于氨气的甲醇溶液(质量分数为15～40％)，并维持0～5℃搅拌2小时，然后升温至室温搅拌24小时，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯打浆，得到中间体化合物I。
可选地，上述中间体化合物I的制备方法还包括用以制备化合物IV的步骤(3)，该步骤以尿嘧啶(SM1)为起始反应物，在硫酸铵的催化下与六甲基二硅胺(HMDS)反应得到化合物IV，具体地：
(3)在硫酸铵存在下，尿嘧啶(SM1)与六甲基二硅胺(HMDS)反应得到化合物IV；
其中，硫酸铵为催化用量，优选为尿嘧啶质量的0.1～5％或者0.2～3％，更优选0.3～0.6％；
步骤(3)中的尿嘧啶与HMDS的质量体积比(g/ml)为1：5～15，优选1：8～12，更优选1：10；反应温度为50～150℃，优选60～130℃，更优选80～120℃。
更具体地，在本发明的一个优选技术方案中，所述的式I所示化合物的制备方法包含以下步骤：
(1)将化合物III溶于氯苯中，冷到到0～5℃，加入四氯化锡，然后滴加化合物IV的氯苯溶液，滴加完毕后，加热反应，TLC显示化合物III反应完全，冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，并向该溶液中加入碳酸氢钠和硅藻土的二氯甲烷悬浊液，缓慢加入水以淬灭反应，室温搅拌后过滤，滤饼干燥后得到化合物II；
(2)将化合物II溶于氨气的甲醇溶液(质量分数为15～40％)，维持0～5℃搅拌2小时，然后升温至室温搅拌24小时，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯打浆，得到中间体化合物I；
其中，R选自苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)，L为氯。
本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂的用量以及有机碱、无机碱的用量均为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；可选地，在一个优选技术方案中，上述任一步骤反应可独立地采用氮气或氩气进行保护。
本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，也可以通过市场购买得到，如尿嘧啶可以从上海源聚生物科技有限公司购买得到，六甲基二硅胺(HMDS)可以从广州市聚成兆业有机硅原料有限公司购买得到，化合物IV可以通过购买或根据本发明实施例1-2制备得到。
本发明中，“化合物I”与“式I所示化合物”或“式I所示中间体化合物”具有相同的含义；“化合物II”与“式II所示化合物”或“式II所示中间体化合物”具有相同的含义；“化合物III”与“式III所示化合物”或“式III所示中间体化合物”具有相同的含义；“化合物IV”与“式IV所示化合物”或“式IV所示中间体化合物”具有相同的含义；式IV中-OTMS是指三甲基硅氧基。
本发明提供的制备式I所示化合物的方法具有操作简单，反应条件温和、易于后处理、反应周期短、收率高、安全可控的优点，所得的化合物I具有光学纯度高，性质稳定的优点，收率可达87％以上，光学纯度达99.7％，更加适合工业化规模生产。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
实施例1、2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶的制备
氮气保护下，将3.0g尿嘧啶(SM1)加入30ml六甲基二硅胺(HMDS)，然后加入70mg硫酸铵，加热回流至溶液溶清(大约1小时)，溶清后再保温反应1小时，然后冷却到70℃，减压蒸除未反应的六甲基二硅胺，得到标题化合物6.7g，无需纯化直接用于下步反应。
实施例2、2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶的制备
氮气保护下，将30g尿嘧啶(SM1)加入250ml六甲基二硅胺(HMDS)，然后加入0.9g硫酸铵，加热回流至溶液溶清(大约1小时)，溶清后再保温反应1小时，然后冷却到70℃，减压蒸除未反应的六甲基二硅胺，得到标题化合物67.8g，无需纯化直接用于下步反应。
实施例3、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物II)的制备
氮气保护下，1g化合物III-1溶于10ml的氯苯中，冷到到0℃，加入0.6ml四氯化锡，然后滴加1g化合物IV的氯苯(10ml)溶液，滴加完毕后，加热到70℃反应20小时，TLC显示化合物III-1反应完全，冷却到室温，加入50ml二氯甲烷，并向该溶液中加入碳酸氢钠(10g)和硅藻土(5g)的二氯甲烷(20ml)悬浊液。缓慢加入20ml水以淬灭反应，然后室温搅拌30min，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤、干燥后得到0.77g灰白色固体，收率87.7％。
实施例4、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷-3',5'-二乙酸酯的制备
氮气保护下，将10g化合物III-2溶于100ml的氯苯中，冷到到0℃，加入5ml四氯化锡，然后滴加10g化合物IV的氯苯溶液(100ml)，滴加完毕后，加热到65℃反应20小时，TLC显示化合物III-2反应完全，冷却至室温，加入300ml二氯甲烷，并向该溶液中加入碳酸氢钠(100g)和硅藻土(50g)的二氯甲烷(200ml)悬浊液。缓慢加入200ml水以淬灭反应，然后室温搅拌30min，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥后得到11.2g灰白色固体，收率87.5％。
实施例5、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(中间体化合物I)的制备
在0℃下，将实施例3制备得到的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3',5'-二苯甲酸酯0.6g溶于25％氨气的甲醇溶液(10ml,质量分数为25％)，并维持0℃搅拌3小时，然后升温至15℃搅拌24小时，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯打浆，得到0.31g白色固体，收率94％，光学纯度99.8％，MS(m/z)：[M+H]+261.1。
实施例6、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(中间体化合物I)的制备
在5℃下，将实施例4制备得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3',5'-二乙酸酯3g溶于氨气的甲醇溶液(20ml,质量分数为25％)，并维持5℃搅拌2小时，然后升温至25℃搅拌24小时，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯打浆，得到2.1g白色固体，收率92.5％，光学纯度99.7％，MS(m/z)：[M+H]+261.1。
实施例7、中间体化合物I的稳定性试验
取实施例5、实施例6制备得到中间体化合物I样品分别放置在35℃的条件下，考察在10d、20d、30d的稳定性，具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。结果见表1。
表1.本发明中间体化合物I的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，本发明制备得到的中间体化合物I具有良好的化学稳定性。

Claims (7)

1.一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该方法包含以下步骤：在四氯化锡存在下，化合物IV与化合物III反应，得到化合物II；
其中，R为羟基保护基团，独立地选自乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)；
L为离去基团，选自乙酰氧基(AcO)、苯甲酰氧基(BzO)、甲磺酰氧基(MsO)、甲苯磺酰氧基(OTs)、溴(Br)、氯(Cl)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，R选自苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)，L为氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物III与化合物IV、四氯化锡的投料摩尔比为1：0.8～1.5，优选1：1～1.5，更优选1：1～1.2；化合物III与四氯化锡的质量体积比(g/ml)为1:0.5～0.8，优选1:0.6；反应温度为40～80℃，优选50～70℃，更优选60～65℃；反应时间为5～25h，优选10～20h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法还包含下述步骤：化合物II脱除保护基R得到式I所示的中间体化合物；
其中，R具有权利要求1所述相同的定义。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在如下溶剂体系中进行脱除：醇钠的醇溶液、烷基胺的醇溶液，无机碱的水溶液；所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；所述醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液；所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-5～10℃，优选-5～5℃，更优选0～5℃。
7.一种式I所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该方法包含以下步骤：
(1)将化合物III溶于氯苯中，冷到到0～5℃，加入四氯化锡，然后滴加化合物IV的氯苯溶液，滴加完毕后，加热反应，TLC显示化合物III反应完全，冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，并向该溶液中加入碳酸氢钠和硅藻土的二氯甲烷悬浊液，缓慢加入水以淬灭反应，室温搅拌后过滤，滤饼干燥后得到化合物II；
(2)将化合物II溶于氨气的甲醇溶液(质量分数为15～40％)，维持0～5℃搅拌2小时，然后升温至室温搅拌24小时，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯打浆，得到中间体化合物I；
其中，R选自苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)，
L为氯。
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