CN106146586A - (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 - Google Patents
(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106146586A CN106146586A CN201510173642.6A CN201510173642A CN106146586A CN 106146586 A CN106146586 A CN 106146586A CN 201510173642 A CN201510173642 A CN 201510173642A CN 106146586 A CN106146586 A CN 106146586A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deoxidation
- fluoro
- dibenzoate
- methyluridine
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N l-lyxonate Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- RDDZLWVDJUSZAZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C(C)(C)C)=[NH+]C(C(C)(C)C)=C1 RDDZLWVDJUSZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWVYZMVYXAVAKS-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YWVYZMVYXAVAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- YGPXKCAQZYLASU-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonate;2,4,6-trimethylpyridin-1-ium Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C)=[NH+]C(C)=C1 YGPXKCAQZYLASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 20
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- -1 nucleoside compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDQYAYIRAUNLO-FNIZMKIOSA-N C[C@@]1([C@H](N(C=CC(N2)=O)C2=O)OC(COC(c2ccccc2)=O)[C@H]1OC(c1ccccc1)=O)F Chemical compound C[C@@]1([C@H](N(C=CC(N2)=O)C2=O)OC(COC(c2ccccc2)=O)[C@H]1OC(c1ccccc1)=O)F OUDQYAYIRAUNLO-FNIZMKIOSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 101800001466 Envelope glycoprotein E1 Proteins 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800000511 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical group NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005892 protein maturation Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种制备索菲布韦关键中间体(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)的新的合成方法。该方法包括：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(1)与2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(2)在催化剂的作用下一步转化成化合物A，克服了先前方法需要两步合成且产率低的缺点。新方法操作简便，成本低、收率高、产物纯度好、无需再次纯化、有利于工业化大生产。化合物A可用于合成丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂。
Description
一、技术领域：
本发明涉及制备(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷3’，5’-二苯甲酸酯(A)的改进方法。该化合物是合成丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂索菲布韦的关键中间体。
二、背景技术：
丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。一旦被感染，约有20％的人能够清除病毒，但是其它的人在他们的余生都会携带HCV。有10％到20％的慢性感染个体最终将发展成为危及生命的肝硬化或癌症。丙型肝炎呈全球性流行，未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，丙肝病毒感染已成为世界性的健康问题。
长期以来，聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林合用是治疗丙肝病毒感染的标准疗法。但是从目前的状况来看，这种标准治疗方法效果不是很理想，对于1a/1b型患者的临床治愈率约为50％，且这种疗法的用药时间比较长，比如HCV I型的丙肝患者，需要连续用药48周，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10％，加之反跳率高、价格昂贵、长期注射给患者带来很大痛苦，因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的HCV抑制剂显得尤为重要。
HCV基因组是一种黄病毒科的单链RNA(+)，约9600个碱基对编码了共3009-3030个氨基酸的多肽。该多肽被蛋白酶切割为10个具有不同功能的蛋白，其中包括核心蛋白——Core，外壳糖蛋白——E1，E2，非结构性蛋白——NS2，NS3(具有丝氨酸蛋白酶活性，解旋酶活性)，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B(具有RdRP活性)，以及1个功能未知的蛋白——p7(最近发现它可能是一种离子通道)在蛋白成熟过程中，Core，E1，E2和p7间的切割依靠细胞内的信号肽酶完成，NS2和NS3则依靠自身的半胱氨酸蛋白酶活性实现自催化断裂，其余蛋白间的切割由成熟后的NS3完成。(Michael P.Manns et al.，Nature Reviews Drug Discovery，6，991-1001(2007))。病毒基因复制酶NS5B是病毒的RNA依赖RNA聚合酶，具有以RNA为模板的RNA复制活性，负责HCV基因组的复制。NS5B基因是HCV特有，在各种基因型的HCV病毒中都高度保守，而且其在哺乳动物细胞基因组中缺乏对应基因。未感染的细胞通常并不表达RNA依赖的RNA(Raffaele De Francesco，Antiviral Research，58：1-16(200))，因此，NS5B成为治疗丙型肝炎的理想靶点。同时，不同基因型病毒在全球的分布也存在较大差异，其中1，2，3型病毒呈全球分布，欧美地区以1a型为主，而包括中国在内的远东地区，1b，2a，2b型更为常见，其中1b型为主要优势株。1a和1b占所有被感染人数的78.1％。基于此，有必要开发出能够抑制1a和1b亚型的HCV抑制剂。在以前的文献中，已经报道了噻吩羧酸类化合物可以作为作用于NS5B聚合酶的HCV抑制剂。
Vertex的特拉匹韦和Merck的Vitrelis在2011年批准上市，这俩种新药仍需要与干扰素和利巴韦林合用才能获得较好的疗效。所以其毒副作用仍和标准疗法相似。相比之下，核苷化合物及其磷酸酯潜药对抑制丙肝病毒具有相当的优势，因为它们对各种类型的丙肝病毒都有效，并且较少产生耐药性。
索菲布韦是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。
三、发明内容：
本发明针对索菲布韦制备工艺中存在的问题，经过大量的试验和反复的改进研究，取得了惊人的发现，发现了一种原料易得、工艺路线简单、适用于工业化大生产制备(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷3’，5’-二苯甲酸酯(A)的合成方法。
为实现本发明目的，反应过程如方案1所示：
方案1
具体反应通过如下步骤实现：
(a)商业购买的2，4-二醇嘧啶(3)与TMSCl在HMDS中回流硅烷化，反应结束后浓缩，旋于溶剂，得到2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(2)。
(b)2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(2)与(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(1)在催化剂的作用下生成索菲布韦重要中间体(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)。催化所用的催化剂为2，4，6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐，4-甲基2，6-二叔丁基吡啶三氟甲烷磺酸盐，吡啶三氟甲烷磺酸盐中的一种或几种。
有许多合成方面的文献和专利对索菲布韦中间体(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)进行了详细的报道，但都有各自的不足。按起始原料、合成步骤或中间体的不同，目前文献报道的主要有3种合成方法。CN 101918425 A，CN 104017020 A，CN 102199181 A，CN 102361641 A，CN 102858790 A等所报道的合成路线如方案2-4所示。
方案2：经由多步合成的化合物4在吡啶和苯甲酰氯(BzCl)的作用下将羟基保护起来，生成化合物5后，在80％乙酸做溶剂时回流脱掉氨基的保护基并氧化氨基生成(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)
方案3：由索菲布韦的另一个中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(6)做为起始原料，经Al化物还原羰基后SOCl2将醇卤化生成卤代物(7)。卤代物(7)经过两步反应后得到(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)。
方案4：由索菲布韦的另一个中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(6)做为起始原料，经Al化物还原羰基后则有乙酸酐保护醇羟基，生成了(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(1)。化合物1又经过两步反应得到(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)。
方案2
方案3
方案4
方案3和方案4在合成4(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)时与方案1的合成路线相似，但是都需要多合成一步中间体。
方案1在方案3和方案4的基础上简化了工艺步骤，提高了合成效率，更加适宜工业化生产。
四、附图简介：
图1为(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯的1HNMR
图2为(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯的13CNMR
图3为(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯的MS
五、具体实施案例：
实施例1，催化剂的合成：
4-甲基-2，6-二叔丁基吡啶(0.10g)，CH3CN(1mL)加入到5mL的三颈瓶中抽换气3次，持续搅拌下冰盐浴冷却至0℃。三氟甲磺酸(43μL)溶于CH3CN(1mL)在10min内逐滴加入到反应瓶中，滴加完毕，撤去冰盐浴，室温搅拌2h，有固体析出。在-40℃搅拌20min，过滤，即得到白色固体4-甲基-2，6-二叔丁基吡啶三氟甲磺酸盐(0.14g，82％)。
实施例2
(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(10g)，2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(5.8g)，2，4，6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐(5％)，CH3CN(150mL)加入到500mL的三颈瓶中并抽换气3次。在持续搅拌下加热至150℃，回流10h。TLC检测反应完全，降温至室温，浓缩去除有机溶剂即得化合物A(10.91g，97％)，经HPLC检测有98％纯度。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ 11.62(S，1H)，7.38～8.12(m，11H)，6.09～6.25(br，1H)，5.68～5.87(br，1H)，5.60～5.62(d，1H，J＝5.61Hz)，4.63～4.70(m，3H)，1.41～1.47(d，3H，J＝1.45Hz)。
13C-NMR(400MHz，DMSO)：δ166.1，165.1，150.3，134.2，1337，130.3，129.9，129.6，129.3，128.9，128.8，102.8，77.55，73.7，64.0，17.8。
MS(ESI)m/z：467.0[M+H]+
实施例3
2，4-二醇嘧啶(1M)，六甲基二硅氮烷(3L)，催化量的三甲基氯硅烷(1ml)，混合液回流12h，冷却，浓缩掉有机溶剂，即得2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(248.45g，95％)
实施例4
(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(416g)，2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(307.2g)，4-甲基2，6-二叔丁基吡啶三氟甲烷磺酸盐(5％)，CH3CN(6L)加入到10L的反应釜中并抽换气3次。在持续搅拌下加热至150℃，回流15h。TLC检测反应完全，降温至室温，浓缩去除有机溶剂即得化合物A(435g，93％)，经HPLC检测有98％纯度。
实施例5
(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(10g)，2，4-二(三甲硅氧基)嘧啶；2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(5.8g)，吡啶三氟甲烷磺酸盐(5％)，CH3CN(150mL)加入到500mL的三颈瓶中并抽换气3次。在持续搅拌下加热至150℃，回流10h。TLC检测反应完全，降温至室温，浓缩去除有机溶剂即得化合物A(10.57g 94％)，经HPLC检测有95％纯度。
Claims (8)
1.一种制备(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′，5′-二苯甲酸酯(A)的方法。
该方法包括：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3，5-二苯甲酸酯(1)与2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(2)在催化剂的作用下转化成化合物A。
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的溶剂为乙腈(MeCN)，乙醇(EtOH)，甲醇(MeOH)中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为130-180℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的催化剂为2，4，6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐(Cat.A)，4-甲基2，6-二叔丁基吡啶三氟甲烷磺酸盐(Cat.B)，吡啶三氟甲烷磺酸盐(Cat.C)中的一种或几种。
5.一种制备2，4-双三甲基硅烷氧基嘧啶(2)的方法：
该方法包括：由2，4-二醇嘧啶(3)转化为化合物(2)
。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)和六甲基二硅氮烷(HMDS)。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为140℃～180℃。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应所用溶剂为六甲基二硅氮烷(HMDS) 。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510173642.6A CN106146586A (zh) | 2015-04-09 | 2015-04-09 | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510173642.6A CN106146586A (zh) | 2015-04-09 | 2015-04-09 | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106146586A true CN106146586A (zh) | 2016-11-23 |
Family
ID=57336981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510173642.6A Pending CN106146586A (zh) | 2015-04-09 | 2015-04-09 | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106146586A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107573304A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-01-12 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种索菲布韦中间体的制备方法 |
| CN107915738A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-04-17 | 厦门海乐景生化有限公司 | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD234865A1 (de) * | 1984-09-18 | 1986-04-16 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung von difluormethoxypyrimidinen |
| CN103848876A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-06-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用 |
| CN104327138A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-04 | 齐鲁制药有限公司 | Psi-7977中间体化合物的制备方法 |
| CN104710491A (zh) * | 2015-02-06 | 2015-06-17 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法 |
| CN104744539A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-07-01 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法 |
-
2015
- 2015-04-09 CN CN201510173642.6A patent/CN106146586A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD234865A1 (de) * | 1984-09-18 | 1986-04-16 | Univ Berlin Humboldt | Verfahren zur herstellung von difluormethoxypyrimidinen |
| CN103848876A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-06-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用 |
| CN104744539A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-07-01 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法 |
| CN104327138A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-04 | 齐鲁制药有限公司 | Psi-7977中间体化合物的制备方法 |
| CN104710491A (zh) * | 2015-02-06 | 2015-06-17 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107573304A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-01-12 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种索菲布韦中间体的制备方法 |
| CN107915738A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-04-17 | 厦门海乐景生化有限公司 | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Magden et al. | Inhibitors of virus replication: recent developments and prospects | |
| US7456155B2 (en) | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections | |
| CN103848877B (zh) | 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用 | |
| EP1730110B1 (en) | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease | |
| US8507460B2 (en) | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections | |
| Horner | Activation and evasion of antiviral innate immunity by hepatitis C virus | |
| Irshad et al. | Hepatitis C virus core protein: an update on its molecular biology, cellular functions and clinical implications | |
| US20070275883A1 (en) | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections | |
| MX2014015846A (es) | Inhibidores de virus de hepatitis c. | |
| CN102917585A (zh) | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 | |
| EP2768517A2 (en) | Hepatitis c virus inhibitors | |
| Venkatraman et al. | Discovery and structure− activity relationship of P1− P3 ketoamide derived macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease | |
| Pastuch-Gawolek et al. | Novel thioglycosyl analogs of glycosyltransferase substrates as antiviral compounds against classical swine fever virus and hepatitis C virus | |
| CN106146586A (zh) | (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷3′,5′-二苯甲酸酯的制备方法 | |
| Peng et al. | Synthesis and anti-HCV activity evaluation of anilinoquinoline derivatives | |
| Bogen et al. | Toward the back-up of boceprevir (SCH 503034): discovery of new extended P4-capped ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease with improved potency and pharmacokinetic profiles | |
| Kim et al. | Design, synthesis and antiviral activity of 2-(3-amino-4-piperazinylphenyl) chromone derivatives | |
| EP1930416A4 (en) | NEW RECOMBINANT PARTICLE SIMILAR TO HUMAN HEPATITIS C VIRUS AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF | |
| CN104610272B (zh) | 环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途 | |
| Leumi et al. | Identification of a novel replication-competent hepatitis C virus variant that confers the sofosbuvir resistance | |
| Arasappan et al. | Toward second generation hepatitis C virus NS3 serine protease inhibitors: discovery of novel P4 modified analogues with improved potency and pharmacokinetic profile | |
| Rönn et al. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors comprising a novel aromatic P1 moiety | |
| CN105461774B (zh) | 索非布韦的制备方法 | |
| CN105461773A (zh) | 索非布韦的制备方法及其中间体 | |
| Takeda et al. | Raloxifene inhibits hepatitis C virus infection and replication |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wang Lun Document name: Notification of Acceptance of Patent Application |
|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161123 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |