CN104276979B - 阿戈美拉汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿戈美拉汀中间体的制备方法。具体而言，所述方法以7‑甲氧基四氢萘‑1‑酮和二乙氧基磷酰乙酸乙酯为起始物料，经缩合、脱氢、氨解、脱水制得阿戈美拉汀中间体通式（IV）化合物。本发明制备工艺经济，适合大规模、高产率制备阿戈美拉汀中间体。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种阿戈美拉汀关键中间体的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀（agomelatine），化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2c受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
US5318994中有关式（I）化合物的合成采用7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯缩合，溴乙酸乙酯刺激性太大，不适合放大生产。US5318994中有关式（II）化合物的合成需要在215℃条件下反应10h，条件比较苛刻，难以实现工业化生产。US5318994中有关式（IV）化合物的合成的缺点是使用价格比较昂贵的三氟乙酸酐，成本较高，难以实现工业化生产。
CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合成方法，其中中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备在30Bar的氢气压下进行，条件不易控制，不如在常压下进行反应更适合于工业应用。
申请人通过研究，建立了一种由7-甲氧基四氢萘-1-酮为起始原料合成阿戈美拉汀中间体式（IV）化合物的新方法。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种经济的、适合大规模、高产率制备阿戈美拉汀中间体的方法。
本发明所提供的阿戈美拉汀中间体式（IV）化合物的制备方法包括如下步骤：
a）7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯经缩合、脱氢得式（I）化合物；
b）式（I）化合物经脱氢得式（II）化合物；
c）式（II）化合物经氨解、脱水制得式（IV）化合物。
优选的，所述步骤a）在DDQ/二氯甲烷体系下完成。
优选的，所述步骤a）的缩合反应在碱性条件下进行，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、乙醇钠、叔丁醇钠或甲醇钠，优选甲醇钠。
优选的，所述步骤a）的缩合反应在回流条件下进行，所述回流的反应时间为6～14h，优选10～12h。
优选的，所述步骤b）的脱氢反应温度为0～30℃，优选10～15℃。
优选的，所述步骤b）的脱氢反应时间为2～8h，优选4～5h。
优选的，所述步骤c）的脱水反应在五氧化二磷/甲苯体系中进行，所述脱水反应的时间为5～12h，优选9～10h。
进一步优选的，本发明所提供的制备方法具体包括如下步骤：
7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯，在四氢呋喃回流条件下反应，反应液经水洗，盐水洗后，蒸干得式（I）化合物。
在DDQ/二氯甲烷体系中，低温滴加式（I）化合物的二氯甲烷溶液，滴毕搅拌反应，然后经碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，蒸干得式（II）化合物。
式（II）化合物经氨解得式（III）化合物，式（III）化合物和五氧化二磷，在甲苯中回流反应，反应完毕后经碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，蒸干溶剂，用异丙醚析晶，得式（IV）化合物。
发明人惊奇地发现，按照本发明的制备工艺合成的阿戈美拉汀中间体，操作简单，不需要进行费力的纯化，安全性较好，成本较低，适合工业化生产。制得的阿戈美拉汀中间体式（IV）化合物经过氢化和乙酰化，可以稳定、高收率的制得高质量的阿戈美拉汀产品，制得的阿戈美拉汀也具有更好的纯度表现。
具体实施方式
实施例1：制备式（I）化合物
把金属钠2.75Kg和甲醇60L加入，制备好甲醇钠，再加入7-甲氧基四氢萘-1-酮10.5Kg，二乙氧基磷酰乙酸乙酯27.5Kg和四氢呋喃110L，回流反应10～12h，蒸出四氢呋喃，加入乙酸乙酯110L，分别用水80L，食盐水80L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得油状物式（I）化合物：12kg。
实施例2：制备式（II）化合物
方法A：
将式（I）化合物16Kg和170L二氯甲烷加入，15℃滴加DDQ16Kg的二氯甲烷50L溶液，滴毕，保温反应4～5h，分别用碳酸氢钠水溶液150L，食盐水150L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得油状物式（II）化合物：14Kg。
方案B：
将式（I）化合物16Kg和硫2.2Kg加入，加热至215℃反应10h，反应结束后，冷却反应液，加入乙酸乙酯90L，混合物搅拌30min，过滤，浓缩，得油状物式（II）化合物：8Kg。
实施例3：制备式（III）化合物
将式（II）化合物12Kg、甲醇50L和浓氨水加入，加热到40～50℃反应5h，冷却反应液，加入水50L，加入二氯甲烷100L提取，分出有机层，加入无水硫酸钠5Kg干燥1h，浓缩干，向残余物中加入水50L，搅拌析晶2h，过滤，60～65℃鼓风干燥18～20h，得式（III）化合物：9.3Kg。
实施例4：制备式（IV）化合物
将式（III）化合物6.0Kg、五氧化二磷6.5Kg和甲苯180L加入到反应釜中，回流反应9～10h，降温，反应液分别用水150L，碳酸氢钠溶液150L，食盐水150L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得油状物加入3L异丙醚，室温搅拌15～20分钟，过滤，滤饼鼓风干燥6～8h，得到式（IV）化合物：5.2Kg。
Claims (1)
1.一种如式(IV)所示的阿戈美拉汀中间体的制备方法，其包括如下步骤：
a)7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯在甲醇钠存在下，在四氢呋喃中回流反应10～12h经缩合得式(I)化合物
b)式(I)化合物在DDQ/二氯甲烷体系下，10～15℃脱氢反应4～5h得式(II)化合物
c)式(II)化合物与浓氨水在甲醇中加热到40～50℃反应5小时氨解、脱水制得式(IV)化合物
其中，脱水反应在五氧化二磷/甲苯体系中进行，反应时间为9～10h。
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