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CN107162920A - 一种r-1-氨基-2-丙醇的制备方法 - Google Patents

一种r-1-氨基-2-丙醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体为一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。以(R)-环氧丙烷为原料采用一锅法制备高光学纯度的(R)-1-氨基-2-丙醇，该生产工艺是一种替代原来利用L-苏氨酸还原生产(R)-1-氨基-2-丙醇的生产新工艺。(R)-1-氨基-2-丙醇是制备如抗AIDS药物泰诺福韦的重要中间体，本发明将(R)-环氧丙烷、氨气和酮加入到反应釜中反应，得到的中间体水解、浓缩、精馏提纯。从而，可以解决原料价格高、收率低、泰诺福韦的成本增加的问题。本发明明显降低生产成本，无废弃物产生，没有环境污染，实现绿色生产，原料廉价易得，步骤简单成本低，产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体为一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。
背景技术
(R)-1-氨基-2-丙醇作为一类重要的合成中间体，广泛应用于制备医药和农药，手性化合物(R)-1-氨基-2-丙醇是合成核苷类药物(如：抗AIDS药物泰诺福韦)的重要中间体。泰诺福韦是美国GileadSciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，2001年首次之美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并可与其他抗逆转录病毒药物联用，而且还具有很好的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性，对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效。
目前，国内外合成R-1-氨基-2-丙醇的方法主要分为以下三种：
一、是由L-苏氨酸在2-环己烯-1-酮的作用下在聚乙二醇溶液中高温脱羧得到产品(US2005222430，US2014275569)，L-苏氨酸价格便宜，但是2-环己烯-1-酮的价格昂贵，并且需要160度高温，工业化程度低；
二、环氧丙烷与氰基三甲基硅烷在手性催化剂CSA作用下反应，然后利用Pd/c还原得到产品(Journal of the American Chemical Society；vol.118；nb.31；(1996)；p.7420-7421)，这个合成方法原料成本高，中间体叠氮化合物危险性高，难提纯；
三、利用酒石酸的衍生物进行拆分(JP 2011079782)，拆分收率低，并且ee值只能达到98％。
发明内容
为了解决现有技术中(R)-1-氨基-2-丙醇合成原料危险性大、生产投资大，产品不易提纯的不足，本发明提供了一种原料易得、成本低、产品易提纯的(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法。
本发明的技术方案是：
一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，精馏得产品；
R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，经精馏得产品；
R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
其中，R1＝R2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基；或者，R1＝甲基，R2＝乙基、丙基、丁基；或者，R1＝乙基，R2＝丙基、丁基。
所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，催化剂为甲酸、乙酸、甲磺酸、草酸、三氯乙酸或三氟乙酸。
所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，盐酸浓度为4～36wt％。
所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，氢氧化钠水溶液的浓度为5～50wt％。
所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，手性环氧丙烷为(R)-(+)-1,2-环氧丙烷。
所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，酮为环己酮、烷基酮、丙酮或丁酮。
本发明的优点及有益效果是：
1、本发明以(R)-环氧丙烷为原料采用一锅法制备高光学纯度的(R)-1-氨基-2丙醇，该生产工艺是一种替代原来利用L-苏氨酸还原生产(R)-1-氨基-2-丙醇的生产新工艺。(R)-1-氨基-2-丙醇是制备如抗AIDS药物泰诺福韦的重要中间体，本发明将(R)-环氧丙烷、氨气和酮加入到反应釜中反应，得到的中间体水解、浓缩、精馏提纯。
2、本发明明显降低生产成本，无废弃物产生，没有环境污染，实现绿色生产，原料廉价易得，步骤简单成本低，产品纯度高，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物的1H NMR图。
图2a-图2b为实施例1中化合物GC图(图2a)和分析结果表(图2b)。
图3为实施例1中化合物红外图；其中，横坐标wavenumber为波数(cm-1)，纵坐标transmittance为透过率(％)。
具体实施方式
在具体实施过程中，本发明(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，包括如下步骤：
将酮、氨气和少量催化剂加入到反应瓶中，加热升温，反应2～12h，滴加手性环氧丙烷，反应2～12h，降温减压蒸馏出过量酮。然后加入1N～12N的酸(N为当量浓度)，搅拌0.5～6h，然后利用氢氧化钠调pH＝9～11，利用水泵减压蒸馏滤液，经过精馏制备高纯度的产品，其含量大于99wt％。
下面，通过实施例对本发明进一步详细说明。
实施例1
本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
其中，R1＝R2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基。
室温将290g丙酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(R)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量丙酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调pH＝10，减压蒸馏滤液，经精馏得产品56g，收率74.66％。经气相色谱法检测，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。
如图1所示，本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇核磁共振的谱系如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.44-3.47(m,1H),2.39-2.42(dd,1H),2.33-2.36(dd,1H),0.97-0.98(d,1H)，这些数据说明本实施例制得的(R)-1-氨基-2-丙醇结构是正确的。
如图2a-图2b所示，本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇气相谱图如下：RT＝3.316，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量：99.99wt％。
如图3所示，根据化合物红外图可以看出：IR(cm-1):3360(vs),3298(vs),2966(vs),2928(vs),2867(vs),1597(s),1458(s),1374(s),1334(m),1190(m),1137(s),1064(s),968(s),919(s),821(m),512(w)),481(w)。
实施例2
本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
其中，R1＝甲基，R2＝乙基、丙基、丁基；或者，R1＝乙基，R2＝丙基、丁基。
室温将360g丁酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(R)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量丁酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调pH＝10，减压蒸馏滤液，经精馏得产品52.12g，收率69.49％。经气相色谱法检测，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。
实施例3
本实施例(R)-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
室温将294g环己酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨气搅拌4h，将58g(R)-(+)-1,2-环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2h，降温减压蒸馏过量环己酮，得到粗品直接加800g稀盐酸(稀盐酸浓度为5wt％)水解，室温搅拌30min，加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％)调pH＝10，减压蒸馏滤液，精馏得产品61.28g，收率81.70％。经气相色谱法检测，(R)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

Claims (7)

1.一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，精馏得产品；
R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
2.一种R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，按重量份数计，室温将100～400份酮和0.5～2份催化剂加入到三口瓶中，通入30～40份氨气搅拌2～12h；将55～65份手性环氧丙烷滴加到反应瓶中，滴毕，加热回流，反应2～12h；降温减压蒸馏过量酮，得到粗品直接加500～1000份盐酸水解，室温搅拌0.5～6h，加氢氧化钠水溶液调pH＝9～11，减压蒸馏滤液，经精馏得产品；
R-1-氨基-2-丙醇的合成路线如下：
其中，R1＝R2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基；或者，R1＝甲基，R2＝乙基、丙基、丁基；或者，R1＝乙基，R2＝丙基、丁基。
3.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，催化剂为甲酸、乙酸、甲磺酸、草酸、三氯乙酸或三氟乙酸。
4.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，盐酸浓度为4～36wt％。
5.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，氢氧化钠水溶液的浓度为5～50wt％。
6.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，手性环氧丙烷为(R)-(+)-1,2-环氧丙烷。
7.按照权利要求1或2所述的R-1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，酮为环己酮、烷基酮、丙酮或丁酮。
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