CN1042296C - 避孕用途的药物制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用雌激素和孕激素组合物的避孕药物制剂和其制备方法，以及应用该制剂的避孕方法，其中短期的相对优势的雌激素活性与短期的相对优势的孕激素活性相交替，本发明还涉及一种施用于绝经或去除卵巢妇女的激素替补疗法的采用相似的雌激法和孕激素药物制剂和施该制剂的方法。
Description
本发明涉及一种利用雌激素和孕激素组合物的避孕药物制剂和其制备方法，以及应用该制剂的避孕方法，其中短时期相对优势的雌激素活性与短时期相对优势的孕激素活性相交替。还描述了用于绝经或去除卵巢妇女的激素替补疗法的类似激素组合物的药物制剂及其制备方法。
在月经周期的黄体期，血清孕酮水平增加，在子宫内膜中出现孕酮引起的分泌变化。已经证实，孕酮受体的存在是孕酮在子宫内膜中发挥作用的必要前提
(见Walters,M.R.and Clark,J.H.Relationship between the quantity of progesteronereceptors and the antagonism of estrogen-induceduterotropic response Endccrinology 105:382,1979)并且资料证实，月经周期卵泡期中雌激素的引发引起雌激素和孕酮受体的形成
(见Bayard,F.,Damilano,S.,Robel, P.and Baulien,E.E.Cytoplasmic andnuclear estradiol and progesterone receptors in humanendometrium,J.Clin Endocrinol Metab.46:635,1978)。另一方面，孕酮对它自身的受体产生一个负反馈效应
(见Tseng,L.and Gurpide,E.Effects of progestins on estradiol receptor levels inhuman endometrium,J.Clin Endocrinol Metab.41:402,1975)并且还可能通过诱导雌激素受体调节因子对子宫内膜的雌激素受体的减少调节起作用
(见Leavitt,W.W.,Okulicz,W.C.,McCracken,J.A.,Schramm,W.S.和Robidoux,W.F.Jr.Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocinreceptor in the ovine uterus following progesterone.withdrawal,J.Steroid Biochem.22:686,1985).
正如给绝经后妇女施用乙炔基雌二醇可诱导雌激素和孕激素受体所表明的那样，通过药理学方法能够产生这些生理变化
(见Kreitmann,B.,bugat,R.and Bayard,F.Estrogen and ProgestinRegulation of the Progesterone Receptor Concentration inHuman Endometrium,J.Clin Endocrinol Metab.49:926,1979).Neumannova等人(见Short-Term Effects ofTamoxifen,Medroxy-progesterone Acetate,and TheirCombination on Receptor Kinetics and 17beta-HydroxysteroiDehydrogenase in Human Endometrium,Obstet.Gynecol.66:695,1985)也已证明给雌激素引发的妇女施用甲羟孕酮乙酸酯降低了子宫内膜的孕激素受体的浓度，而与此同时，提高了17β-羟基类固醇脱氢酶、一种使雌二醇代谢成较低活性的雌酮的酶的活性。
用孕激素起抗雌激素作用时，在人子宫内膜中雌激素与孕酮或孕激素之间发生错纵复杂的相互作用。雌激素和孕激素的相互作用还是不断变化的，例如，施用雌激素使得雌激素和孕激素的受体浓度都增加至最高水平在三天内比基线高七倍(见Ekert,R.L.andKatzenellenbogen,B.S.Human Endometrial Cells in PrimaryTissue Culture:Modulation of the Progesterone ReceptorLevel by Natural and Synthetic Estrogens In Vitro,J.ClinEndocrinol Metab.52:699,1981).在一天内受体浓度增加三倍。在黄体期的最初三天，孕酮正常的生理水平使雌激素受体数迅速而明显地下降(见Kreitmann-Gimbal,B.,Bayard,F.,Nixon,W.E.and Hodgen,G.D.Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors inMonkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle,Steroids 35:471,1980).给弥猴(Cynomolgous Macagues)施用异源孕酮在1至2天中明显地抑制雌激素受体(见West,N.B.and Brenner,R.M.Progesterone-MediatedSuppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous MacaqueCervix,Endometrium and Oviduct During SequentialEstradiol-Progesterone Treatment,J.Steroid Biochem.22:29,1985)并且对绝经前妇女施用甲羟孕酮乙酸酯在4小时内能明显地抑制孕激素受体的水平 (见Neumannova M.,Kauppila,A.,Kivinen,S.and Vihko,R.Short-TermEffects of Tamoxifen,Medroxy-progesterone Acetate,andTheir Combination on Receptor Kinetics and17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium,Obs et.Gynecol.66:695,1985).相比之下，在有恒定的雌激素水平下停止施用孕酮被表明在绵羊子宫内膜上导致核雌激素受体水平的迅速(6至12小时)恢复并伴随雌激素诱导的生物学应答，即产生催产素受体(见Leavitt,W.W.,Okulicz,W.C.,McCracken,J.A.,Schramm,W.S.andRobidoux,W.F.Jr.Rapid recovery of nuclear estrogenreceptor and oxytocin receptor in the ovine uterusfollowing Progesterone withdrawal,J.Steroid Biochem.22:686,1985).当雌激素水平提高到相当于分娩前的孕酮水平时，在怀孕的几内亚猪中也发生类似现象
(见Alexandrova,M.and Soloff, M.S.Oxytocin receptors and parturition inthe guinea pig,Biol.Reprod.22:1106,1980).
因此，看来雌激素起刺激雌激素和孕激素受体浓度的作用，诱导子宫内膜对雌激素和孕激素的敏感性。通过子宫内膜组织中雌激素受体的减少和17β-羟基类固醇脱氢酶活性的增加显示出孕酮或孕激素起抗雌激素的作用。然而，或许由于孕激素和雌激素受体自身引起的减少调节使得孕酮对人子宫内膜功能的刺激效应只有较短的持续期，例如，孕酮对17β-羟基类固醇脱氢酶的作用在第3天达到最高峰，然后2至3周该酶受到抑制(见Whitehead,M.I.,Townsend,P.T.,Pryse-Davies,J.et al.Effects of estrogens andprogestins on the biochemistry and morphology of thepostmenopausal endometrium,N.Engl,J.Med 305:1599,1981).
现在市场上有若干种避孕药物，它们可很容易被分成几种一般的类型。第一种是熟知的单相期配方，它们含有恒定的雌激素和孕激素。这些药片的有害副作用取决于该药片中雌激素和孕激素组分的平衡。例如，含相对优势的孕激素的药片施用超过时间将耗尽雌激素和孕激素受体，可以预期的结果是刺激不足或子宫内膜萎缩，最终可能导致药物性经闭或由于上皮形成较差而造成大出血或滴血。另一方面，拖长施用雌激素占相对优势的药物可能导致子宫内膜生长，形成没有支撑的脆弱基质，于是滴血或大出血。
被称为三相期的较新配方含有不同水平的雌激素和孕激素；在大多数情况下，含有相对恒定水平的雌激素和在整个周期中逐步增加的孕激素含量。这种方式的雌激素和孕激素施用法使得该成套药物开始时雌激素配方相对占优势，随着该成套药物趋向结束孕激素的活性增加。用这些药片时子宫内膜稳定性可以被改善，因为该套药物开始时的雌激素活性诱导了雌激素和孕激素受体，使得子宫内膜对该套药物朝结束方向时上升的孕激素水平敏感。虽然朝着该套药物结束接受孕激素比较长的时间还可能导致雌激素和孕激素受体和活性的下降，但是孕激素活性产生更密、更稳定的子宫内膜层质。这种类型的配方的一个重要问题是该套药物开始时的低剂量类固醇，使得这些药片易受药物相互作用或导致突破性排卵的漏服药片的影响。该组药物开始时是突破性排卵期的关键时间，因为使用者刚刚结束7天不用药的间隙，在这段间隙中卵泡细胞可能开始发育。假如没有发生怀孕，突破性排卵会导致月经周期控制的失调。
对绝经妇女采用雌激素替补治疗有几个原因，雌激素替补法将减轻潮热，这种潮热和夜汗的减缓改善了睡眠方式，使得病人的总的感觉良好(见ampbell S.,Whitehead M.I.Estrogen therapy and themenopausal syndrome.In Clinics in Obstetrics andGynecology:Volume 4.The Menopause.Edited by R.B.Greenblatt,J.W.W.Studd,London,W.B.Saunders,1977,pages31-47；Erlik Y.,Tataryn I.V.,Meldrum D.R.et al.Association of waking episodes with menopausal hotflushes.JAMA24:1741,1981).雌激素替补疗法保护绝经后骨骼中、尤其是脊椎体中钙的损失，防止压碎性骨折和身高下降 (见Lindsay R.,Hart D.M.,Forrest,C.et al.Prevention of spinalosteoporosis in oophorectomized women.Lancet 2:1151,1980).一些研究已经报导长期进行雌激素治疗还伴随典型的前臂和髋部骨质疏松折断发生率的减少
(见Hutchinson,T.A.,Polansky,S.M.,Finestein,A.Postmenopausal estrogens protect againstfractures of hip and distal radius.Lancet 2:706,1979；Paganini-Hill,A.,Ross,R.K.,Gerkins,v.R.,et al.Acase control study of menopausal estrogen therapy in hipfractures.Annals of Internal Medicine 95:28,1981；WeissN.S.,Ure C.L.,Ballard J.H.等人Decreased risk offractures of the hip and lower forearm with postmenopausaluse of estrogen.New England Journal of Medicine303:1195,1980).长期使用雌激素的另一种有益效应是减少了可能是由于血液中脂蛋白浓度的变化而引起的缺血心脏病的死亡危险(见Ross R.K.,Paganini-Hill A.,Mack T.M.et al.Menopausal estrogentherapy and protection from ischemic heart disease.Lancet 1:858,1981).雌激素替补疗法还被证明以改进了阴道粘膜和尿道的血管供应和健康。伴随施用为减轻绝经症状所需的雌激素带来的唯一主要危险因素是对子宫内膜刺激过强以及子宫内膜癌发病率提高的危险
(见Cramer D.W.,Knapp R.C.Reviewof epidemiologic studies of endometrial cancer andexogenous estrogen.Obstetrics and Gynecology 54:521,1979；Shapiro S.,Coughman D.W.,Sloan D.,et al.Recentand past use of conjugated estrogens in relation toadenocarcinoma of the endometrium.New England Journal ofMedicine 303:485,1980).
雌激素通过刺激细胞有丝分裂和增生并提高子宫内膜中DNA合成的水平和核的雌二醇受体的水平而容易引起子宫内膜癌
(见WhiteheadM.I.,Townsen P.T.,Pryce-Davies J.,et al.Effects ofestrogens and progestins on the biochemistry andmorphology of the postmenopausal endometrium.New EnglandJournal of Medicine 305:1599,1981；Whitehead M.I.,Townsen P.T.,Pryce-Davies J.,et al.Actions ofprogestins on the morphology and biochemistry of theendometrium of postmenopausal women receiving low doseestrogen therapy.American Journal of Obstetrics andGynecology,142:791,1982).
每月有13天加入孕激素已经表明保护子宫内膜不再受雌激素的这些刺激效应的影响
(见Gambrill R.D.,Jr.,Massey F.M.,Castaneda et al.Use of the progestogenchallenge test to reduce the risk of endometrial cancer.Obstetrics and Gynecology 55:732,1980；Studd J.W.W.,ThomM.H.,Patterson M.E.L.,Wade-Evans T.The prevention andtreatment of endometrial pathology in postmenopausal womenreceiving exogenous estrogens.In:Pasetto N.,PaolettiR.,Armbus J.L.,Editors.The menopause andpostmenopause.Lancester MPT Press.127,1980).
孕激素的加入防止了子宫内膜癌是由于减低了核雌二醇受体的浓度并因而降低核雌激素的生物利用率，导致一个抗有丝分裂效应和降低DNA的合成，孕激素增加了了宫内膜的雌二醇-17β-脱氢酶(一种使雌二醇代谢为比雌激素活性更低的雌酮的酶)的活性
(见Whitehead M.I.,Townsen P.T.,Pryce-Davies J.Effects of estrogens and progestins onthe biochemistry and morphology of the postmenopausalendometrium.New England Journal of Medicine.305:1599,1981；King R.J.B.,Townsen P.T.,Sittle N.C.,et al.Regulation of estrogen and progesterone receptor levels inepithelium and stroma from pre and postmenopausalendometria.Journal of Steroids and Biochemistry,16:21,1982；Gurpide E.Enzymatic modulation of hormonal actionat the target tissue.Journal of Toxicology andEnvironmental Health,4:249,1978).加入孕激素的雌激素替补治疗在绝经3年内开始还引起骨质增加
(见Nachtigall L.E.,Nachtigall R.H.,Nachtigall R.D.,et al.Estrogen replacement therapy:A10 year prospective study in relationship toosteoporosis.Obstetrics and Gynecology 53:277,1979；Lindsay R.,Hart D.M.,Forrest C.,et al.Prevention ofspinal osteoporosis in oophorectomized women.Lancet2:115l,1980).然而，已经对孕激素在抑制高密度脂蛋白胆甾醇浓度中潜在的不利影响表示了关心
(见Hirvonen E.,Malkonen M.,Manninen V.Effects of different progestogens on lipoproteins duringpostmenopausal replacement therapy.New England Journalof Medicine 304:560,1981).这种胆甾醇部分似乎对缺血心脏病和动脉粥样硬化有保护作用。由孕激素降低HDL胆甾醇可能抵消雌激素减少心肌疾病的长期的有益效应。孕激素的其它副作用有痤疮、乳房触痛，抑郁和烦燥
(见Barranco V.P.Effect of androgendominant and estrogen dominant oral contraceptives onacne.Cutis 14:384,1974；Royal College of GeneralPractioners.Oral Contraceptives and Health:An InterimReport.New York:Pitman,1974).因为孕激素的副作用看来与剂量有关，所以用于绝经后雌激素替补疗法的孕激素剂量应该是达到保护子宫内膜所必需的最小量
(见Padwick M.L.,Pryce-Davies J.,WhiteheadM.I.A simple method for determining the optimal dosageof progestin in postmenopausal women receiving estrogens.New England Journal of Medicine 315:930,1986).
雌激素和孕激素在诸如子宫内膜这样的靶组织上的生物学效应取决于雌激素和孕激素受体的水平。雌激素和孕激素对它们自己的受体产生一个调节作用，例如，月经周期的黄体期，血清孕酮水平升高，在子宫内膜上发生孕酮引起的分泌变化。已经发现，孕酮受体的存在是孕酮在子宫内膜上发挥作用的必要前提
(见WaltersM.R.and Clark J.H.Relationship between the quantity ofprogesterone receptors and the antagonism ofestrogen-induced uterotropic response.Endocrinology105:382,1979)而且文献已证实，在月经周期的卵泡期，雌激素的引发导致雌激素受体和孕激素受体的形成(见Bayard F.,Damilano S.,RobelP.and Baulieu E.E.Cytoplasmic and nuclear estradiol andprogesterone receptors in human endometrium.JournalClinical Endocrinology and Metabolism 46:635,1978).另一方面，孕酮对它自身的受体产生一个负反馈效应
(见Tseng L.and Gurpide E.Effects of progestins on estradiol receptor levels inhuman endometrium.Journal Clinical Endocrinology andMetabolism 41:402,1975)并且可能通过诱导雌激素受体调节因子对子宫内膜的雌激素受体起减少调节的作用 (见Leavitt W.W.,Okulicz W.C.,McCracken J.A.,Schramm W.S.and RobidouxW.F.,Jr.Rapid recovery of nuclear estrogen receptor andoxytocin receptor in the ovine uterus followingprogesterone withdrawal.Journal Steroid Biochemistry22:686,1985).
通过给绝经后妇女施用乙炔基雌二醇诱导雌激素和孕激素受体表明能够通过药物方法再生这些生理变化
(见Kreitmann B.,Bugat R.and Bayard F.Estrogen and progestin regulationof the progesterone receptor concentration in humanendometrium.Journal Clinical Endocrinology andMetabolism 49:926,1979).Neumannova等人。(见Short-term effects of tamoxifen,medroxyprogesteroneacetate,and their combination on receptor kinetics and17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrium.Obstetrics and Gynecology66:695,1985)也已证明在事先给予雌激素的妇女中施用甲羟孕酮乙酸酯降低了子宫内膜的孕激素受体的浓度，而与此同时提高了17β-羟基类固醇脱氢酶(使雌二醇代谢为效力较低的雌酮的酶)的活性。
在用孕激素作为抗雌激素物质时，人子宫内膜中雌激素与孕酮或孕激素之间发生错纵复杂的反应。雌激素和孕激素的相互作用也是动态变化的，例如，施用雌激素使得雌激素和孕激素受体水平达到最高峰，在3天内高于基线7倍
(见Ekert R.L.andKatzenellenbogen B.S.Human endometrial cells in primarytissue culture:Modulation of the progesterone receptorlevel by natural and synthetic estrogens in vitro.Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 52:699,1981).在一天内受体浓度增加三倍。在黄体期的起初三天，孕酮的正常生理水平使雌激素受体数迅速而明显地下降
(见Kreitmann-Gimbal B.,Bayard F.,NixonW.E.and Hodgen G.D.Patterns of estrogen andprogesterone receptors in monkey endometrium during thenormal menstrual cycle.Steroids 35:471,1980).给弥猴(Cynomolgous Macaques)施用异源孕酮在1至2天中明显地抑制雌激素受体
(见West N.B.and Brenner R.M.Progesterone-mediated suppression of estradiol receptorsin cynomolgous macaque cervix,endometrium and oviductduring sequential estradiol-progesterone treatment.Journal Steroid Biochemistry 22:29,1985)而给绝经前妇女施用甲羟孕酮乙酸酯在4小时内能明显地抑制孕激素受体的水平 (见Neumannova M.,Kauppila A.,Kivinen S.and Vihko R.Short-term effects of tamoxifen,medroxyprogesterone acetate,and their combination onreceptor kinetics and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenasein human endometrium,Obstetrics and Gynecology 66:695,1985).对照之下，在恒定的雌激素水平下停止施用孕酮已经证明引起绵羊子宫内膜上核雌激素受体水平的速迅(6至12小时)恢复，并伴随雌激素诱导的生物学应答，即产生催产素受体
(见Leavitt W.W.,Okulicz W.C.,McCracken J.A.,Schramm W.S.and Robidoux W.F.,Jr.Rapidrecovery of nuclear estrogen receptor and oxytocinreceptor in the ovine uterus following progesteronewithdrawal.Journal Steroids and Biochemistry 22:686,1985).在分娩前雌激素水平相对于孕酮水平升高时，在怀孕的几内亚猪中也出现类似现象(Biology and Reproduction 22:11061980)。
因此，看来雌激素起刺激雌激素受体和孕激素受体这二者浓度的作用，并能诱导子宫内膜对雌激素和孕激素的敏感性。孕酮或孕激素通过在子宫内膜组织中减少雌激素受体的浓度和提高17β-羟基类固醇脱氢酶活性表明它产生一种抗雌激素的作用。然而，很可能由于孕激素自身引起的减少调节使得孕酮对人子宫内膜功能的刺激效应时间较短(见Neumannova M.,Kauppila A.,Kivinen S.and Vihko R.Short-term effects of tamoxifen,medroxyprogesteroneacetate,and their combination on receptor kinetics and17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrium,Obstetrics and Gynecology 66:695,1985；Whitehead M.I.,Townsen P.T.,Pryce-Davies J.et al.Effects of estrogensand progestins on the biochemistry and morphology of thepostmenopausal endometrium.New England Journal ofMedicine.305:1599,1981).例如，孕酮对17β-羟基类固醇脱氢酶的影响在第3天达到最高峰，然后在2至3周内受到该酶的抑制
(见Whitehead M.I.,TownsendP.T.,Pryce-Davies J.et al.Effects of estrogens andprogestins on the biochemistry and morphology of thepostmenopausal endometrium,New England Journal ofMedicine 305:1599,1981).
现行的激素替补法是连续地(逐天或周期的)(例如每月的第1-25天)施用雌激素，并每月有10-13天(例如第13-25天)加用孕激素。这种类型的替补方案对防止绝经症状是有效的。与此同时还保护子宫内膜防止发生增生或腺癌。然而，周期性施用孕激素导致65-75％的妇女预期的撤血或周期
(见Hellberg D.,Nilsson S.Comparison of a triphasic estradiol/norethisterone acetatepreparation with and without estriol component in thetreatment of climactetic complaints；Maturitas 5:233,1984；Christensen M.S.,Hagen C.,Christiansen C.,Transbol I.Dose response evaluation of cyclicestrogen/gestagen in postmenopausal women:Placebocontrolled trial of its gynecologic and metabolicactions.American Journal of Obstetrics and Gynecology.144:873,1982).这种撤血通常不受患者的欢迎，并会导致顺从方面的问题。还因为在使用孕激素直至13-16天前进行的无对抗的雌激素治疗会产生子宫内膜增生和对雌激素受体和孕酮受体的诱导作用，因此可能需要高剂量的孕激素来对抗这些效应，所以产生副作用和不利的代谢作用的可能更大。激素替补较新的连续低剂量雌激素和孕激素的方案可以避免撤消出血的问题
(见Magos A.L.,BrincattM.,O′Dowd T.,et al.Amenorrhea and endometrial atrophyfollowing continuous oral estrogen and progestogen therapyin postmenopausal women.Maturitas 6:1451,984).然而，在这些方案中，每天施用孕激素使得雌激素和孕激素受体耗尽，引起子宫内膜萎缩，可能伴随大出血。因为已知绝经后妇女子宫内膜癌伴随异常出血，所以必须通常用D&C检测子宫内膜取样的肥大。每天施用孕激素还使人担心雌激素对HDL胆甾醇代谢的有利作用将受到不利影响，使HDL胆甾醇下降
(见Notelovitz M.,GudatJ.C.,Ware M.D.,Dougherty M.C.British Journal ofObstetrics and Gynecology.90:171,1983).
本发明的目的在于提供一种供育龄妇女避孕施用的药物制剂及其制备方法，该药物制品包括总数为二十至三十五个单元剂量，每个单元剂量用于接续的逐天服用；每一单元剂量由雌激素和孕激素的组合物组成，并从雌激素活性占优势的组合物和孕激素活性占优势的组合物中选出，多个雌激素活性占优势的单元剂量与多个孕激素活性占优势的单元剂量相交替，需要时每个单元剂量还含有一个药用惰性载体。
在另一方面，本发明还提提供了一种避孕方法，它包括给育龄妇女按每天的顺序施用20至35个单元剂量；每个单元剂量由雌激素和孕激素的组合物构成，并从雌激素活性占优势的组合物和孕激素活性占优势的组合物中选出，多个雌激素活性占优势的单元剂量与多个孕激素活性占优势的单元剂量相互交替。
在本发明的一个优选方式中，以使用雌激素活性占优势的剂量开始和结束这20至35个单元剂量。
优选的避孕方法包含21至24个单元剂量。
在本发明的另一个方面，在该药物制品中可以有7或4个附加的单元剂量，它们可以包含一种安慰剂或其它任何没有激素的药物。这些单元剂量通常在21或24个单元剂量用完后服用。
于是，在这里公开的内容中，描述了一种配方，它通过短期施用孕激素和短期不用或减少孕激素的交替，用低剂量的孕激素起到更好地保护子宫内膜、防止与雌激素有关的子宫内膜增生和脉癌的危险。已经表明，孕激素的保护作用与施用期有关，每月12-13天似乎是得到最大保护作用所需的最小值。本配方在整月中间断地施用抵剂量的孕激素最少15天。
本发明提供了一种药物制品，施用于因为自然绝经、外科手术、放射或化学的卵巢部分切除或摘除或过早的卵巢功能衰竭而使卵巢雌激素和孕酮的产生被中断的育龄或更老年龄的妇女，该制品由多个单元剂量组成，每个单元剂量用于连续按日次序施用，并由雌激素和孕激素的组合物构成，从雌激素活性相对占优势的组合物和孕激素活性相比占优势的组合物中选出，多个雌激素活性占优势的单元剂量与多个孕激素活性占优势的单元剂量相互交替，需要时每个单元剂量还含有一种药用惰性载体。
在另一个方面，本发明提供了一种施用于需进行激素替补治疗妇女的激素替补治疗方法，尤其是用于因为自然绝经，外科手术、放射或化学的卵巢部分切除或摘除或过早卵巢功能衰竭引起卵巢雌激素和孕酮的产生被中断的育龄或更大年龄的妇女。该方法包括连续和按日顺序施用多个日单元剂量，这些单元剂量包含有雌激素和孕激素的组合物，是从雌激素活性占相对优势的组合物和孕激素活性占相对优势的组合物中选出的，多个雌激素活性占优势的单元剂与多个孕激素占优势的单元剂相互交替。
本发明的避孕药品具有较好的月经周期控制，间断地增加雌激素活性刺激子宫内膜的生长和孕激素受体，这使子宫内膜对随后的孕激素活性更加敏感，这种孕激素活性通过降低雌激素受体和增加17β-羟基类固醇脱氢酶限制子宫内膜的生长。孕激素和孕激素受体的相互作用诱导子宫内膜中分泌的变化，产生出较密的基质和稳定的子宫内膜。反过来，相对优势的雌激素活性又刺激雌激素和孕激素受体，并恢复子宫内膜对孕激素的敏感性。这种推/拉式的活性在一个窄范围内保持了子宫内膜的活性，取决于雌激素和孕激素活性的天数。
本避孕药发明的设计避免了在三相期药物组最初出现的低类固醇水平，它使得三相期配方对药物相互反应和漏服药片更加敏感。结果，由于很少的突破性排卵，很少有药片不起作用而怀孕，而且月经周期控制也较好。
现在的避孕药配方允许用较少的孕激素获得较好的促孕效应。与大多数单相期制品相比，用现在的配方，孕激素剂量显著减少，并且总的类固醇剂量低于现行的三相期制品中的量。本配制品还提供较好的月经周期控制和效能。孕激素剂量的减少造成对HDL胆甾醇水平有较小的负效应，已证明HDL胆甾醇能防止动脉粥样硬化产生，它的浓度由雌激素而提高，由孕激素而降低。
另一方面，可能对本主题避孕药配方来说，孕激素剂量的减少产生还具有良好雌激素效应的药片，因此，这种配方适用于痤疮、油性皮肤和多毛症的治疗，它还不易引起药物性经闭。
人们认为现在的避孕药物能够以较低剂量的类固醇更好地抑制排卵，因为已证明在若干动物中雌激素的引发提高下丘脑和垂体前叶腺体中的孕酮受体的浓度(见Katzenellenbogen,B,S.Dynamics of steroid hormone receptor action,Annual Rev Physiol.42:17,1980)。所以，可以通过交替方式施用雌激素和孕激素制品来产生断续的雌激素的引发有可能加强孕激素和雌激素的中心负反馈作用。
本发明的激素替补疗法配制品不会引起撤血；间隙地增加雌激素活性；和刺激子宫内膜生长及孕激素受体。这使得子宫内膜对随后的孕激素活性更加敏感，这种孕激素活性通过减少雌激素受体和增加17β-烃基类固醇脱氢酶的活性限制子宫内膜的生长。孕激素和孕激素受体的相互作用诱导子宫内膜分泌的变化，产生较密的基质和稳定的子宫内膜。反过来占相对优势的雌激素活性又刺激雌激素受体和孕激素受体，并恢复子宫内膜对孕激素的敏感性。取决于雌激素和孕激素作用的天数，这种推/拉式的活性在一个窄范围内保持了子宫内膜的活性，维持一个稳定的子宫内膜，不会引起大出血或撤消出血。
这种激素替补疗法配制品能以较少量的孕激素得到较好的促孕效应。与含有恒定孕激素日施用量的制剂相比，用现在的配方，孕激素剂量显著减少。达到的类固醇量与现有的循环施用雌激素和孕激素进行卵巢功能衰竭的激素替补治疗方法中的剂量相似或更低。孕激素剂量减少对HDL胆甾醇起更小的消极影响。已证明HDL胆甾醇能防止动脉粥样硬化，雌激素提高HDL胆甾醇浓度，而孕激素则降低其浓度。
用作本发明方案中一个成份的雌激素可以是通常易得到的任何一种。典型地，雌激素选自人工合成的或天然的雌激素。人工合成的雌激素可选自乙炔基雌二醇，炔雌醇甲醚(乙炔雌二醇)和雌三醇环戊醚(quinestranol)。特别有意义的是17α-乙炔基雌二醇和它的酯和醚。优选的雌激素为17α-乙炔基雌二醇。天然雌激素可以有结合的马雌激素、雌二醇-17β，雌二醇戊酸酯，雌酮，哌嗪雌酮硫酸盐，雌三醇，雌三醇琥珀酸盐，去氧孕烯(desogestrel)的聚雌醇磷酸盐。
孕激素成分可以是任何一种有促孕活性的化合物，于是孕激素可以选自孕酮和它的衍生物，如17-羟基孕酮酯，19-去甲-17-羟基孕酮酯，17α-乙炔基睾酮及其衍生物，17α-乙炔基-19-去甲-睾酮及其衍生物，炔诺酮，炔诺酮乙酸酯，乙炔二醇二乙酸酯，δ-去氢逆孕酮甲羟孕酮乙酸酯，异炔诺酮，烯丙雌烯醇，炔雌烯醇，fuingestanol acetate,二甲去氢孕酮，三烯炔诺酮(孕激素)，二甲炔睾酮(dimethiderome)，妊娠素，氯羟甲烯孕酮(cyproterone),L-18-乙基炔诺酮(Lavo-norgestrel),d-18-乙基炔诺酮(d-norgestrei),d1-18-乙基炔诺酮(d1-norgestrei),d-17α-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟，环丙孕酮乙酸酯，孕二烯酮(gestodene)和炔诺肟酯。优选的孕激素是炔诺酮，d-18-乙基炔诺酮和炔诺肟酯。
在本发明的一个优选形式中，多个剂量可包括有3至5个单元剂量，但最好采用3个单元剂量。于是，在本发明的一个优选形式中，在总数为21或24个单元剂量中，三个雌激素活性占相对优势的单元剂量与三个孕激素活性占相对优势的单元剂量相交替，依此类推。包括了4或7个没有激素的单元剂量来近似妇女约28天的自然月经周期。这些药片可含一种安慰剂或任何其它没有激素的制剂。合适的可供选择的制剂如铁添加剂这样的维生素。如果总的单元剂量不是由三个组组成，那么可以加进适当数目的无激素的单元剂量来补足全部所需要的单元。
总的来说，加到本发明配方中的雌激素和孕激素的量取决于所选用的雌激素或孕激素的类型，然而，由于前面已提到过的原因，所采用的量通常低于市场上销售配方中的量。在本发明配方中，雌激素水平保持不变，而孕激素水平则上下调整以产生所需的雌激素或孕激素的优势。量的选择取决于雌激素或孕激素的类型，因为每种激素有其自身的特异活性。
对于典型的避孕配方来说，每单元剂量中雌激素量的范围可从最小约0.020毫克至最大约0.050毫克的17α-乙炔基雌二醇或其它与之等效剂量的合成的或天然的雌激素，每单元剂量中孕激素量的范围从最小0.00毫克至最大约1.00毫克炔诺酮或其它与之等效剂量的合成的或天然的孕激素。于是，21天里施用的激素最大量约从6.72毫克至22.05毫克。
一些优选的组合物如下：1．对7组3个单元剂量的总排说，3个含0.035毫克的17α-乙炔基雌二醇和0.5毫克炔诺酮的单元剂量与3个含0.035毫克17α-乙炔基雌二醇和0.75毫克炔诺酮的单元剂量交替施用，以0.5毫克炔诺酮的组合物开始和结束。
2.3个0.035毫克17α-乙炔基雌二醇和0.5毫克炔诺酮的单元剂量与3个0.035毫克17α-乙炔基雌二醇和0.35毫克炔诺酮的单元剂量交替施用，以0.5毫克炔诺酮的组合物开始和结束。
在典型的激素替补疗法配方中，每个单元剂量中雌激素量的范围可以从最低约0.3毫克雌酮硫酸盐或它的等同物至最大约2.5毫克雌酮硫酸盐或它的等同物。每个单元剂量中孕激素量的范围可从最低0.00毫克至最高5毫克炔诺酮或其等同物。
一些优选的配方如下：
1．三个0.75毫克哌嗪雌酮硫酸盐的单元剂量与三个0.75毫克哌嗪雌酮硫酸盐和0.35毫克炔诺酮的单元剂量交替施用。
2．三个0.75毫克哌嗪雌酮硫酸盐和0.15毫克炔诺酮的单元剂量与三个0.75毫克哌嗪雌酮硫酸盐和0.35毫克炔诺酮的单元剂量交替施用。
上述组合也可以分成三个和四个一组，可以用三天组或四天组开始，以另一组结束。
本发明配方可以是口服，最好是片剂形式，胃肠外施用，舌下施用，透皮施用，阴道内用，鼻内用或颊用。施用方式决定了配方中用的雌激素和孕激素的类型以及每个单元剂量中它们的量。
透皮施用方法，包括制造这样体系的有关方法在本领域中是众所周知的，在这方面，参考文献有美国专利4752478,4685911,4438139和4291014。
一般说来，根据施用的方式，采用普通已知的方法来制备这些配方。于是，根据已知的方法以药物上可接受的服用形式制备其活性成份。这些成分以它们被需要的量与适当的药物载体，如添加剂，赋形剂和/或矫味剂组合。这些物质可被称为稀释剂，粘合剂和润滑剂，树胶、淀粉和糖也是通常的项目。这些典型的物质或赋形剂是药物等级的甘露糖、乳糖淀粉，硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等。活性成分可占配方总重量的约0.01％到约99.99％，其它为药物上可接受的载体。根据输送机制和服用方式的不同，活性成份的百分比也可以改变，并按照该领域中已知的普通方法来选择。
于是，活性成分与所选择的载体复合，例如在制成片剂时，将其放入片剂成形器中形成片剂，然后再根据选择的方案进行包装。
在本配方的口服形式中，避孕药最好按照专门次序施用的日剂量制成药物袋或包的形式。于是，在另一个方面，本发明还提供了一个包含组合型式避孕药的药物包装，这些组合型或避孕药物是多个时间上有同步的固定顺序的剂量单元，其中这些剂量单元的顺序或按排与日施用期相对应。
这些包装最好是按顺序安排的28个剂量单元的透明包装形式，该28个剂量单元包括有21或24片含有建立本发明周期方案的雌激素/孕激素配方组合的片剂以及在这之后的7个或4个安慰剂片剂。
安慰剂片剂和含激素片剂最好颜色或形状是不同的，日期指示可以标在包装上，包装可以是一个管或盒或条。盒可以是圆的，方的或其它形状，使片剂分开地放在其中，易于服用·日期标在那天要服用的片剂附近。服用的片剂顺序标记最好在包装上面不论其形式如何。
在下面实施例中，提出了本发明的具体实施方案。这些是用于解释本发明而决不是用来限制发明的。所有份数和百分比是按重量计算的，除非特别说明。
例1
三天期的0.035毫克17α-乙炔基雌二醇(EE)和0.5毫克炔诺酮(NET)的单元剂量与三天期的0.035毫克EE和0.75毫克NET的单元剂量交替使用，总共7期(21天或21个单元剂量)，以0.5毫克NET的组合开始和结束。
例2
三天期的0.035毫克EE和0.5毫克NET的单元剂量与三天期的0.035毫克EE和0.35毫克NET的单元剂量交替施用，以0.5毫克NET的组合开始和结束。
例3
两天期的0.035毫克EE单元剂量与0.035毫克EE和0.35毫克NET的单元剂量交替施用，以第一单元剂量开始和结束，进行24天。
例4
三天期的0.035毫克EE和0.15毫克NET的单元剂量与0.035毫克EE和0.35毫克NET的单元剂量交替施用，进行24天。
例5
三天期和四天期例1和例2中给出的上述组合，以3天或4天期开始，以另外一个结束。
例6
制备上述四天期和三天期的单元剂量，以四天期的0.5毫克NET和0.035毫克EE的单元剂量开始，以0.75毫克NET和0.035毫克EE的单元剂量结束。
例7
利用上述三天和四天期的单元剂量，开始用三天期的0.35毫克NET和0.035毫克EE的单元剂量，结束时用四天期的0.5毫克NET和0.035毫克EE的单元剂量。
例8
利用例1和例2中给出的单元剂量进行一天的交替期。
例9
利用例1或例2中给出的单元剂量配方进行两天的交替期，以单独一个三天期结束或开始。
例10
三天期的0.035毫克EE和0.05毫克L-18-甲基炔诺酮的单元剂量与三天期的0.035毫克EE和0.075毫克L-18-甲基炔诺酮的单元剂量交替施用。
例11
三天期的0.035毫克EE和0.05毫克炔诺肟酯的单元剂量与0.035毫克EE和0.075毫克炔诺肟酯的单元剂量交替施用。
例12
三天期的0.035毫克EE和0.05毫克炔诺肟酯的单元剂量与0.035毫克EE和0.035毫克炔诺肟酯的单元剂量交替施用。
例13和14
一种配方，用于2名妇女总共经过3个周期，建立了满意的月经周期控制(从突破性出血来看)。该试验配方包括三个含0.035毫克17α-乙炔基雌二醇和0.5毫克炔诺酮的单元剂量与三个含0.035毫克17α-乙烯雌二醇和0.75毫克炔诺酮的单元剂量交替施用，总共七组三个单元剂量，开始和结束用0.5毫克炔诺酮的组合。
例13
一个已三个月没有服用任何激素配方，包括口服避孕药的23岁未生育妇女同意服用本发明试验配方二个周期。被试者健康情况良好，不抽烟。被试者对口服避孕药没有禁忌症，她的月经周期正常。被试者在其周期的第五天服用试验配方(月经开始被看作第1天)，进行21个接连的日子(第一个循环)，接下来7天是不用任何激素的间隙期，然后重新开始另外21天的试验药物(第二个循环)。在第一个循环中，在服用药物时，被试者没有出血或滴血，在无激素间隙期的第二天开始有排血。排血持续5天，比正常的由红褐色血斑组成的月经期要轻。伴随排血没有不适感觉。在第二循环中，服用试验配方时，被试者也没有出血或滴血，在停药第二天起又有褐色的非常轻的排血，持续6天。在两次试验周期中被试者没有副作用。
例14
被试者是一个健康的27岁的未经产妇女，目前正在服用能买到的含有17α-乙炔基雌二醇和dl-18-甲基炔诺酮的口服避孕药(Triphasil,Wyeth Pharma Centicals的注册商标)被试者同意服用本发明试验配方一个循环。被试者在结束Triphasil片剂后7天的无激素间隔期后开始服用试验药物。服用该试验配方21天，接着7天不用药期。在服用试验配方期间被试者没有滴血或出血，在停药后2天开始排血，持续4天，排血没有疼痛，其量和颜色与被试者正常月经期的一样。在服用试验配方期间，被试者无副作用。
两个被试者认为试验药物对月经周期控制、副作用和月经出血是可以接受的。
说明激素替补治疗的实施例
例15
三天期的0.75毫克哌嗪雌酮硫酸盐的单元剂量与三天期的0.75毫克哌嗪雌酮硫酸盐和0.35毫克NET的单元剂量交替连续地口服。
例16
三天期(0.75毫克雌酮硫酸盐和0.15毫克炔诺酮的单元剂量)与三天期的0.75毫克雌酮硫酸盐和0.35毫克炔诺酮的单元剂量交替连续地口服。
例17
1毫克口服微粒化的17β-雌二醇的三天期与1毫克17β-雌二醇和0.35毫克炔诺酮的三天期连续交替地给药。
例18
透皮用的17β-雌二醇(100微克/天)的三天期与透皮用的17β-雌二醇(100微克/天)和透皮用的炔诺酮(0.35毫克/天)的三天期连续交替地给药。
例19
1.25毫克雌酮硫酸盐的三天期与1.25毫克雌酮硫酸盐和0.35毫克炔诺酮的三天期交替连续口服。
例20
1.25毫克雌酮硫酸盐的三天期与1.25毫克雌酮硫酸盐和0.5毫克炔诺酮的三天期交替连续口服。
例21
采用例13和14中给出的单元剂量的一天或两天期交替连续口服。
例22
0.75毫克雌酮硫酸盐的三天期与0.75毫克雌酮硫酸盐和0.050毫克炔诺酮的三天期交替连续口服。
例23
采用例13和14给出的每个组合进行的三天期和四天期，以三天期或四天期开始，连续地服用。
例24
采用例13和14给出的每个组合进行的两天期和三天期，以二天或三天期开始，连续交替口服。
虽然参照具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域的技术人员应当明白，可以在不离开本发明要旨和范围下作出各种变化和等同替代。此外，在不离开本发明的基本教导下，为了配合特定的场合、材料或组合物或方法、方法步骤可以作出许多改进或因而将目标对着本发明的要旨。
Claims (2)
1．一种施用于育龄妇女作避孕用途的药物制剂的制备方法，该药物制剂含有其中供连续地每日施用的单元剂量总共为20至35个单元剂量，这些剂量被安排成以雌激素占优势的阶段和以孕激素占优势的阶段相互交替，每一阶段包含2至4个连续的日单位剂量，其中雌激素占优势阶段的日单位剂量含有(ⅰ)一定量的显示雌激素活性的物质或(ⅱ)一定量的显示雌激素活性的物质和一定量的显示孕激素活性的物质，而且上述孕激素占优势的阶段的日单位剂量含有一定量的显示雌激素活性的物质和一定量的显示孕激素活性的物质；其中在孕激素占优势的阶段显示孕激素活性的上述物质的量间歇地增加以提供显示孕激素占优势活性的日单位剂量以及在雌激素占优势的阶段显示孕激素活性的上述物质的量间歇地减少以提供显示雌激素占优势活性的日单位剂量，以及其中每一单位剂量的显示雌激素活性的物质量所显示出的雌激素活性相当于约0.02至约0.05mg17α-乙炔基雌二醇，而每一单位剂量的显示孕激素活性的物质量范围从0至能显示孕激素活性相当于约1mg炔诺酮的量，该方法包括将所需的激素制成适于药用的形式，并将这些激素与可用于药物的载体相混合。
2．制备施用于需要激素替补疗法的妇女的药物制剂的方法，该治疗包括一种药物治疗方案的重复循环，每个循环包括安排成雌激素占优势的阶段和孕激素占优势阶段相互交替的一系列从20至35个连续的日单位剂量，每一阶段由1至4个连续的日单位剂量组成，其中所说的雌激素占优势阶段的日单位剂量含有(ⅰ)一定量的显示雌激素活性的物质或(ⅱ)一定量的显示雌激素活性的物质与一定量的显示孕激素活性的物质，而所说的孕激素占优势阶段的日单位剂量含有显示雌激素活性的一定量物质和显示孕激素活性的一定量物质，在孕激素占优势的阶段中，显示孕激素活性的上述物质的量交替地增加，以提供显示孕激素占优势活性的每日单位剂量，以及在雌激素占优势阶段显示孕激素活性的上述物质的量交替地减少，以提供显示雌激素占优势活性的每日单位剂量，以及其中每单位剂量显示雌激素活性的物质量显示出相当于从约0.3至约2.5mg哌嗪雌酮硫酸盐的雌激素活性，而每单位剂量显示孕激素活性的物质量的范围从0至能显示出相当于5mg炔诺酮的孕激素活性的量，该方法包括将所需的激素制备成适于药用的形式并将这些激素与可用于药物的载体相混合。
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