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CN104066846B - 采用南极假丝酵母脂肪酶b制备手性他汀侧链中间体的方法 - Google Patents

采用南极假丝酵母脂肪酶b制备手性他汀侧链中间体的方法 Download PDF

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CN104066846B CN201280067799.5A CN201280067799A CN104066846B CN 104066846 B CN104066846 B CN 104066846B CN 201280067799 A CN201280067799 A CN 201280067799A CN 104066846 B CN104066846 B CN 104066846B
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Abstract

本发明涉及一种用于制备式‑II的化合物的改进方法，该化合物是在制备HMG‑CoA还原酶抑制剂中的中间体。其中，X是氢或羟基保护基，并且Ri是羧基保护基。

Description

采用南极假丝酵母脂肪酶B制备手性他汀侧链中间体的方法
本申请要求2011年11月28日的印度专利申请号4102/CHE/2011的优先权。
技术领域
本发明涉及用于制备用作HMG-CoA还原酶抑制剂的中间体的戊酸衍生物，以及进一步转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法。
背景技术
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)已用于降低LDL胆固醇的血液水平。胆固醇是通过甲羟戊酸途径生产的。减少胆固醇前体甲羟戊酸的形成，可引起肝胆固醇随胆固醇的细胞池(cellular pool)的减少而相应减少。HMG-CoA还原酶抑制剂(他丁类药物)由以下式-I表示，
其中，R是HMG-CoA还原酶抑制剂的残基；M代表氢或药学上可接受的盐，如钠、钾、镁和钙。
式-A的双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(瑞舒伐他汀钙)是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，由Shionogi开发，用于高脂血症的治疗。
瑞舒伐他汀钙以专有名称可定(CRESTOR)销售，用于哺乳动物如人类的治疗，并以5mg、10mg、20mg和40mg日剂型给药。
瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐首先公开于欧洲专利公开EP0521471中。它也公开了用于制备瑞舒伐他汀钙的方法。
式-B的双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}单钙(匹伐他汀钙)是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，由日产化学工业(NissanChemical Industries)开发，用于高脂血症的治疗。
匹伐他汀钙及其药学上可接受的盐首先公开于欧洲专利公开EP0304063中。它也公开了用于制备匹伐他汀钙的方法。
美国专利号5,260,440和PCT公开号WO03/097614，公开了由中间体3(R)-3(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧-6-三苯基-亚正膦基己酸酯(3(R)-3(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-oxo-6-triphenyl-phosphoranylidene hexanoate)合成瑞舒伐他汀。
PCT公开号WO03/087112公开了由中间体(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-6-二甲氧基氧膦基-5-氧-己酸酯合成瑞舒伐他汀。
US5,117,039公开了利用苄基D-扁桃酸酯通过3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]戊二酸酐的开环制备(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]戊二酸，1-[(R)-扁桃酸]酯的方法，该方法给出了较低的产量并伴随杂质。
US20090076292公开了通过利用中间体3(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧-6-三苯基-亚正膦基己酸酯和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-6-二甲氧基氧膦基-5-氧-己酸酯制备瑞舒伐他汀的方法。这些中间体通过新的中间体，即羟基保护的二乙基戊二酸(hydroxy protected diethyl glutarate)的手性碱盐来制备。
US2005/0070605A1公开了通过苯乙胺，3-羟基保护的戊二酸酐的对映选择性打开，形成酰胺键，并进一步转化以获得HMG-CoA还原酶抑制剂。
可以从以下式-II的戊酸衍生物制备化合物3(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧-6-三苯基-亚正膦基己酸酯。
其中X是氢或羟基保护基，并且R1是羧基保护基。
在现有技术中，通过外消旋体的拆分或不对称合成制备式-II的化合物。这些路径在工业规模制备中具有缺点。本发明提供了一种用于式-II的戊酸衍生物以及进一步转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的工业上可扩展的方法。
发明内容
本发明的主要目的是提供用于制备式-II的戊酸衍生物以及进一步转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法。
其中X是氢或羟基保护基，并且R1是羧基保护基。
本发明的一个方面提供了，用于制备式-II的化合物的方法，包括以下步骤：
a)在合适的酶的存在下，式-III的化合物的酶对映选择性酰胺化，以得到式-IV的酰胺化合物
其中，R2是C1-C5烷基或芳基或芳烷基；
b)式-IV的化合物酯交换为式-V的化合物
其中，R3是C1-C5烷基或芳基或芳烷基，条件是R3不同于式-IV的R2；
c)用合适的羟基保护基保护羟基，以得到式-VI的化合物
其中，X是合适的保护基；
d)将式-VI的化合物转换为式-VII的化合物；以及
e)将式-VII的化合物转化为式-II的化合物。
其中，R1是羧基保护基并且X如上所定义。
具体实施方式
本发明涉及用于制备用作HMG-CoA还原酶抑制剂的中间体的式-II的化合物的戊酸衍生物，以及进一步转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法。
式-II的化合物用于HMG-CoA还原酶抑制剂的庚烯酸酯(heptenoate)侧链中间体的制备中。
本发明的一个方面提供了用于制备式-II的化合物的方法，包括以下步骤：
a)在合适的酶的存在下，式-III的化合物的酶对映选择性酰胺化，以得到式-IV的酰胺化合物
其中，R2是C1-C5烷基或芳基或芳烷基；
b)式-IV的化合物酯交换为式-V的化合物
其中，R3是C1-C5烷基或芳基或芳烷基，条件是R3不同于式-IV的R2；
c)用合适的羟基保护基保护羟基，以得到式-VI的化合物
其中，X是合适的保护基；
d)将式-VI的化合物转换为式-VII的化合物；以及
e)将式-VII的化合物转化为式-II的化合物。
其中，R1是羧基保护基并且X如上所定义。
本发明的R1选自羧基保护基，并且X是羟基保护基。在文献中有可使用的合适的保护基，并且对本领域技术人员而言是熟知的。合适的保护基的例子可见于标准出版物中，如J.F.W.McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London andNew York1973，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"Protective Groups in OrganicSynthesis",Third edition,Wiley,New York1999中，在"The Peptides"；Volume3(editors:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York1981中，在"Methoden der organischen Chemie",Houben-Weyl,4edition,Vol.15/1,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart1974中，在H.-D.Jakubke和H.Jescheit,"Aminosauren,Peptide,Proteine",Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982，和或在JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate",Georg ThiemeVerlag,Stuttgart1974中。优选的羧基保护基是C1-C5烷基、芳基、芳烷基，更优选C1-C5烷基。
合适的羟基保护基是烷基、芳基、芳烷基、三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基。优选三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基。保护基是三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或二苯基(叔丁基)甲硅烷基。
根据本发明，在步骤a中，通过使用酶，选择性酰胺化(amidified)式-III的化合物。在该反应中，酶选自水解酶，例如脂肪酶、酯酶、蛋白酶。优选的酶是在有机介质中显示酯与氨或胺的酰胺化活性的微生物脂肪酶。通过使用来自假丝酵母属(Candida genus)的脂肪酶，尤其是南极假丝酵母脂肪酶(Candida antartica lipase)，得到了卓越的性能。最优选同工酶B(isoenzyme B)。为在有机介质中获得水解酶的可接受活性，酶在多孔固体载体上的固定化是有利的。所使用的合适的酶是在有机溶剂中使用无水氨的南极假丝酵母脂肪酶B的固定化形式(锚定形式，immobilized version)。在该步骤中，所用有机溶剂是醇溶剂或醚溶剂。醇溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇或2-甲基丁-2-醇(叔戊醇)、2-甲基-2-丁醇，优选叔戊醇。醚溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、优选1,4-二噁烷。将得到的式-IV的单酰胺酯中间体化合物重结晶为式-IV的高度对映体化合物。
本发明的步骤b涉及式-IV的化合物的酯交换反应。在催化剂的存在下进行式-IV的化合物的酯交换反应。合适的催化剂选自在基本上中性条件下显示高酯交换活性的催化剂，因为，通常在强碱性酯交换条件下，式-IV和式-V的化合物显示有限的光稳定性。在基本上中性条件下为活性的催化剂是二烷基二烷氧基锡(二烷基锡二醇盐，dialkyltindialkoxide)(例如二丁基二甲氧基锡)(dibutyltin dimethoxide)和钛的四烷基酯，例如原钛酸四甲酯、原钛酸四乙酯、原钛酸四丙酯、原钛酸四异丙酯、原钛酸四丁酯和原钛酸四苄酯。最优选的是市售的原钛酸四异丙酯。在一个具体实施方式中，原钛酸四异丙酯可以首先与过量的苄醇在真空下混合，以在苄醇中产生原钛酸四苄酯的溶液。在该反应中，使用非常少量的催化剂。式-IV的化合物与相应的醇化合物反应，得到所需的酯。在该反应中优选芳烷基酯，更优选通过式-IV的化合物与苄醇反应制备苄酯。在该反应中使用的优选的催化剂是钛催化剂，并且需要从产品中除去钛催化剂。在大多数过程中，这涉及添加一些水以形成不溶性水合TiO2，但这会产生沉淀具有不利的过滤性能。已开发出可替代的处理过程，其中将反应混合物添加至(DL/内消旋)酒石酸的水溶液中。酒石酸形成水溶性且稳定的钛络合物，同时将苄基氨基酯释放到有机相中。
本发明的步骤c涉及式-V的化合物的保护。在碱和有机溶剂的存在下，通过合适的保护基，如烷基、芳基、芳烷基、三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基保护式-V的化合物。在该反应中使用的合适的保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基。碱选自叔脂肪胺或仲芳香或叔芳香胺，如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU、DBN、咪唑和N-甲基咪唑，优选咪唑。在该反应中使用的有机溶剂是极性非质子溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氟甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈、苯甲腈，优选二甲基甲酰胺。
在本发明的步骤d中涉及式-VI的化合物转化为式-VII的化合物。可以通过式-VI的化合物的水解或催化氢化来进行这种转化。式-VI的化合物的催化氢化在选自过渡金属的催化剂(其显示苄基酯的氢解)的存在下发生，优选固体载体上的钯，如Pd/C或Pd/Al2O3，优选Pd催化剂在氢的存在下在酯、醇、醚或芳族溶剂中，优选酯溶剂。优选的酯溶剂是乙酸乙酯。
在本发明的步骤e中涉及通过酰胺转化为酯使式-VII的化合物转化为式-II的化合物。该反应涉及在弱碱性条件下二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的使用。在弱碱性条件下，这种试剂使酰胺转化为活性酰基甲脒，然后，该酰基甲脒与醇反应生成相应的酯，同时它抑制游离羧酸基团的酯化反应。在该反应中使用的碱选自碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾，优选甲醇钠。在该反应中使用的溶剂是甲醇。
本发明的优点
目前反应方案避免了手性助剂、低温反应条件的使用，并且以整体上较高的产率产生期望光学纯的式-II的单酯。在第一步骤中使用的少量酶可以回收并重复使用多次，从而改善了期望产品的生产成本。许多中间体是可以通过结晶改善为化学和光学纯的结晶固体。
如在Tetrahedron；43(l)；45-58；1987,Canadian journal of chemistry；66(6)；1422-4；1988和Journal of the American chemical society；68；721；1946中公开的，通过现有技术方法制备式-III的化合物。
如在US RE37,314,US5,260,440、WO2003087112、US2007037979和CN100506796中公开的，通过常规方法将式-II的化合物进一步转化为式-I的HMG-CoA还原酶抑制剂。
例如，通过如在以下方案中描述的下面步骤，将式-II的化合物进一步转化为瑞舒伐他汀钙。
例如，通过如在以下方案中描述的下面步骤，将式-II的化合物进一步转化为匹伐他汀钙。
应当认为本文引用的所有专利、专利申请、和非专利出版物的全部内容引入本文以供参考。用下列实施例说明本发明，这仅由举例说明的方式提供，不应该被解释为限制本发明的范围。
实验步骤：
实施例-1：式-IV的化合物(其中R2＝Me)的制备方法
用气态氨饱和叔戊醇(1.1L)，直至从氨气瓶中蒸发约1mol(17g)。向其中加入式-III的化合物(R2＝Me)(125g；0.71mol)，接着加入固定化的CAL-B(CAL-B-T1-350；12.5g)。关闭反应器并在环境温度下机械搅拌。在反应完成后，通过100μm筛过滤除去酶，并用甲醇洗涤。在减压下，在低于50℃的温度下蒸发滤液，得到油状残留物。通过结晶从乙酸异丙酯纯化残留物，得到(s)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯((S)-Methyl3-hydroxyglutaramate)。
实施例-2：式-V的化合物(其中R3＝苄基)的制备方法
将从实施例-1中得到的(s)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯(16.1g；0.1mol)与苄醇(25g)混合。在真空下(＜15毫巴)在55℃加热该混合物，以除去痕量水分。加入纯净的原钛酸四异丙酯(3ml；10mol％)并在全真空下，在55-57℃加热混合物3h。将该混合物冷却并用1体积的四氢呋喃稀释。将10m有机混合物缓慢加入剧烈搅拌的酒石酸水溶液(1M，100ml)和乙酸乙酯的混合物中。除去有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。用稀碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取液。在减压下蒸发有机相，加入MTBE并将该混合物搅拌冷却。过滤所得的稠悬浮液，并用冷的MTBE和戊烷洗涤，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯((S)-Benzyl3-hydroxyglutaramate)。
实施例-3：式-VI的化合物(其中R3＝苄基并且X＝叔丁基二甲基甲硅烷基)的制备方法
将(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯(66g；0.28mol；97％e.e.)和咪唑(23g；0.34mol；1.2eq.)的混合物与二甲基甲酰胺(70ml)混合。在冷却(+5℃)下，向该混合物加入在二甲基甲酰胺(150ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(45g；0.3mol)溶液。将混合物加热至25℃并搅拌1小时。用水淬灭混合物。进一步用水稀释混合物并用乙酸异丙酯萃取。用水洗涤有机萃取液并用碳酸氢钠和盐水稀释。在蒸发后，得到为油状物的(S)-3-[叔丁基二甲基硅氧烷基]戊二酸酰胺苄酯((S)-Benzyl3-[tert-butyldimethylsilyloxy]glutaramate)。
实施例-4：式-VII的化合物(其中X＝叔丁基二甲基甲硅烷基)的制备方法
将来自实施例-3的(S)-3-[叔丁基二甲基硅氧烷基]戊二酸酰胺苄酯(48.5g)溶解在乙酸乙酯(350ml)中，并放置在500ml带有磁力搅拌的玻璃压力反应器中。向其中加入钯炭催化剂(5％，0.48g)，并在2.7大气压的氢中氢化4小时。释放压力并过滤混合物。用25ml乙酸乙酯洗涤催化剂并保持用于再次使用。将滤液与水混合。利用2.5M氨水在搅拌下将混合物的pH调节至8.5。用MTBE萃取一次水相。将澄清水相冷却至+5℃，并用浓HCl缓慢酸化至pH4.4。在pH4.8-5形成厚的沉淀物。过滤混合物，并用水洗涤固体一次，并在减压下干燥，得到(S)-3-[叔丁基二甲基硅氧烷基]戊二酸单酰胺((S)-3-[tert-butyldimethylsilyloxy]glutaric acid monoamide)。
实施例-5：式-II的化合物(其中X＝叔丁基二甲基甲硅烷基并且R1＝Me)的制备方法
在氩气氛下，将(S)-3-[叔丁基二甲基硅氧烷基]戊二酸单酰胺(4.6g)溶解在无水甲醇(30ml)中。通过添加甲醇钠溶液(3.6ml30％)将反应混合物的pH调节至11.4。在氩气下，将溶液与5.0g二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(42mmol)混合。在惰性环境下，在30℃搅拌该混合物20h。将得到的混合物缓慢加入至二氯甲烷和稀磷酸的搅拌混合物中。用水洗涤有机相并蒸发，得到(R)-3-[叔丁基二甲基硅氧烷基]戊二酸甲酯((R)-Methyl3-[tert-butyldimethylsilyloxy]glutarate)。
实施例-6：(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯的制备方法
用氨气饱和叔戊醇(800ml)至约1.0-1.5摩尔。向其中加入3-羟基戊二酸二甲酯(dimethyl-3-hydroxy glutarate)(100g)，然后加入3g固定化的CAL-B(CAL B-T1-AMD2)。封闭烧瓶，并在20-25℃搅拌。在反应完成后，通过过滤除去酶并用叔戊醇(100ml)洗涤酶。在减压下，在低于50℃的温度下蒸发滤液，得到残留物。通过从叔戊醇/叔丁基甲基醚混合物结晶纯化残留物，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯((S)-methyl-3-hydroxyglutaramate)。
实施例-7：(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯的制备方法
将苄醇(131.0g)、(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯(100g)和原钛酸四异丙酯(17.5g)的混合物在烧瓶中混合。在真空下，在50-60℃搅拌该混合物5小时。冷却反应混合物并用乙酸异丙酯(500ml)稀释。将该反应混合物加入到酒石酸(37g在370ml DM水中)和500ml乙酸异丙酯混合物的搅拌溶液中。搅拌反应混合物，并通过氨水溶液调节pH至7.0-8.0。分离各层。除去有机相，并用乙酸异丙酯萃取水相。依次用氨水和酒石酸溶液洗涤合并的有机层，随后用盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发得到油状物。向此油状物中加入叔丁基甲基醚(800ml)，搅拌、冷却、过滤并干燥，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯((S)-Benzyl-3-hydroxyglutaramate)。
实施例-8：(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯的制备方法
将苄醇(131.0g)、(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯(100g)和原钛酸四异丙酯(17.5g)的混合物在烧瓶中混合。在真空下，在50-60℃搅拌该混合物5小时。冷却反应混合物并用二氯甲烷(500ml)稀释。将该反应混合物加入到酒石酸(37g在370ml DM水中)和500ml二氯甲烷混合物的搅拌溶液中。搅拌反应混合物，并通过氨水溶液调节pH至7.0-8.0。分离各层。除去有机相，并用二氯甲烷萃取水相。依次用氨水和酒石酸溶液洗涤合并的有机层，随后用盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发得到油状物。向此油状物中加入叔丁基甲基醚(800ml)，搅拌、冷却、过滤并干燥，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯((S)-Benzyl-3-hydroxyglutaramate)。
实施例-9：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯的制备方法
将(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯(100g)溶解在二甲基甲酰胺中。向其中加入咪唑(35g)并将溶液冷却至5℃。在冷却下，向其中加入溶解在二甲基甲酰胺(250ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(68.5g)溶液。将该混合物加热至20-25℃并搅拌。冷却反应混合物并用水淬灭。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并搅拌。分离各层，并用水洗涤有机相三次。在减压下蒸发有机相，得到为油状物的(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯((S)-benzyl-3-(tert-butyl dimethylsilyloxy)glutaramate)。
实施例-10：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺的制备方法
将(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯(100g)溶解在乙酸乙酯中，并置于耐压烧瓶中。向其中加入钯炭催化剂(5％，1g)并在氢气氛(～2.8Kg)下搅拌。通过过滤除去钯。将滤液与水混合并通过使用氨水溶液调节pH值至～9.0。搅拌反应物并分离各层。用二氯甲烷洗涤水相，并将二氯甲烷加入到水相中。将反应物冷却至5℃并用磷酸水溶液调节pH值至4.0。搅拌该反应物并分离各层。用水洗涤有机相并通过硫酸钠干燥。在真空下蒸发该有机相得到残留物。将残留物溶解在二氯甲烷中，并向该溶液中加入庚烷，搅拌、过滤并干燥，得到(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺((S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)glutaric acid monoamide)。
实施例-11：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺的制备方法
将(S)-苄基-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酯(100g)溶解在乙酸乙酯中，并置于耐压烧瓶中。向其中加入钯炭催化剂(5％，1g)并在氢气氛(～2.8Kg)下搅拌。通过过滤除去钯。将滤液与水混合并通过使用氨水溶液调节pH值至～9.0。搅拌反应物并分离各层。用二氯甲烷洗涤水相，并将二氯甲烷加入到水相中。将反应混合物冷却至5℃并用磷酸水溶液调节pH值至4.0。搅拌该反应混合物并分离各层。用水洗涤有机相并通过硫酸钠干燥。在真空下蒸发该有机相得到残留物。将残留物溶解在二氯甲烷中，并向该溶液中加入戊烷，搅拌、过滤并干燥，得到(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺。
实施例-12：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺的制备方法
将(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯(100g)溶解在乙酸乙酯中，并置于耐压烧瓶中。向其中加入钯炭催化剂(5％，1g)并在氢气氛(～2.8Kg)下搅拌。通过过滤除去钯。将滤液与水混合并通过使用氨水溶液调节pH值至～9.0。搅拌反应物并分离各层。用二氯甲烷洗涤水相，并将二氯甲烷加入到水相中。将反应物冷却至5℃并用磷酸水溶液调节pH值至4.0。搅拌该反应物并分离各层。用水洗涤有机相并通过硫酸钠干燥。在真空下蒸发该有机相得到残留物。将残留物溶解在二氯甲烷中，并向该溶液中加入己烷，搅拌、过滤并干燥，得到(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺。
实施例-13：(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸甲酯的制备方法
在氮气气氛下，将(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺(100g)溶解在甲醇(650ml)中。在冷却下向该反应物中加入～25％甲醇钠溶液(82.9g)。然后，将反应物加热至～25℃并向其中缓慢加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(100g)。在25℃搅拌该混合物～20小时。将反应物缓慢加入至二氯甲烷和稀磷酸溶液的搅拌混合物中。分离各层。用水洗涤有机相三次，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸甲酯((R)-Methyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)glutarate)。
实施例-14：(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯的制备方法
用氨气饱和叔戊醇(800ml)至约1.0-1.5摩尔。向其中加入3-羟基戊二酸二甲酯(100g)，然后加入3g固定化的CAL-B(CAL B-T1-AMD2)。封闭烧瓶，并在20-25℃搅拌。在反应完成后，通过过滤除去酶并用叔戊醇(100ml)洗涤酶。在减压下，在温度低于50℃蒸发滤液，得到残留物。向该残留物中，加入苄醇(131.0g)、(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯(100g)和原钛酸四异丙酯(17.5g)的混合物，在烧瓶中混合。在真空下，在50-60℃搅拌该混合物约5小时。冷却反应混合物并用乙酸异丙酯(500ml)稀释。将反应混合物加入到酒石酸(37g在370mlDM水中)和500ml乙酸异丙酯混合物的搅拌溶液中。搅拌该反应混合物并用氨水溶液调节pH值至7.0-8.0。分离各层。除去有机相并用乙酸异丙酯萃取水相。依次用氨水溶液和酒石酸溶液洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发得到油状物。向该油状物中加入叔丁基甲基醚(800ml)，搅拌、冷却、过滤并干燥，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯((S)-Benzyl-3-hydroxyglutaramate)。
实施例-15：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺的制备方法
将(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯(100g)溶解在二甲基甲酰胺中。向其中加入咪唑(35g)并冷却溶液至5℃。在冷却下，向该溶液中加入溶解在二甲基甲酰胺(250ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(68.5g)。将混合物加热至20-25℃并搅拌。将反应混合物冷却并用水淬灭。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并搅拌。分离各层并用水洗涤有机相三次。向该有机相中加入钯炭催化剂(5％，1g)并在氢气气氛(～2.8Kg)下搅拌。通过过滤除去钯。将滤液与水混合并通过用氨水溶液调节pH至～9.0。搅拌反应物并分离各层。用二氯甲烷洗涤水相并将二氯甲烷加入到水相中。将反应物冷却至5℃并用磷酸水溶液调节pH值至4.0。搅拌反应物并分离各层。用水洗涤有机相并通过硫酸钠干燥。在真空下蒸发有机相得到残留物。将残留物溶解在二氯甲烷中并向该溶液中加入庚烷，搅拌、过滤并干燥，得到(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺((S)-3-(tert-butyl dimethylsilyloxy)glutaric acidmonoamide)。
实施例-16：(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯的制备方法
在环境压力下，用无水氨饱和叔戊醇(200ml)。将其冷却至室温并向其中加入CaLB-T1-AMD酶(1.25g)和3-羟基戊二酸二甲酯(25.3g)。用磁力搅拌器在室温下(20-21℃)，轻轻地搅拌反应混合物18小时。通过过滤除去酶并用叔戊醇(25ml)洗涤。在减压下，在+50℃的最大温度下，浓缩澄清滤液(200g)至浅棕色油状物。再次将油状物溶解在叔戊醇(90ml)中，并置于机械搅拌的500ml容器中。在加入(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯(methyl(S)-3-hydroxyglutaramate)(10mg)晶种的情况下，向其中缓慢加入MTBE(甲基叔丁基醚)。在冰浴中冷却该结晶悬浮液至+5℃。过滤反应物，用MTBE洗涤并干燥，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯((S)-methyl-3-hydroxyglutaramate)。
实施例-17：(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯的制备方法
将(S)-3-羟基戊二酸酰胺甲酯(41.2g)和苄醇(54g)置于250ml烧瓶中。在真空下，加热该混合物至55℃，以得到澄清溶液。向其中加入纯净的原钛酸四异丙酯(7.5ml)。在55-58℃，在真空下转动混合物。用乙酸异丙酯稀释反应混合物并加入酒石酸(75g在50ml水中)和乙酸异丙酯(200ml)的溶液。除去有机相并用水、NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至蓝色的油状物。另外用乙酸乙酯萃取水相，得到无色油状物。用MTBE机械地搅拌合并的油状物质并加入晶种(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯。在冰浴中冷却浓稠的悬浮液至5℃，并老化15分钟，然后过滤。用MTBE和戊烷(50ml)洗涤固体。干燥所得物，得到(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯((S)-Benzyl-3-hydroxyglutaramate)。
实施例-18：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯的制备方法
将(S)-3-羟基戊二酸酰胺苄酯(49.5g)溶解在无水二甲基甲酰胺(50ml)中，并加入到含固体咪唑(17.1g)的500ml烧瓶中。向其中加入溶解在二甲基甲酰胺(120ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(34g)溶液，并在冰浴中冷却反应烧瓶。通过加入水饱和的乙酸乙酯淬灭反应。在环境温度下搅拌该混合物。向其中加入水并搅拌两相混合物1小时。然后，用水洗涤混合物。混合有机相并用水洗涤以除去痕量二甲基甲酰胺。在减压下蒸发有机相，得到(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯。
实施例-19：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺的制备方法
将(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸酰胺苄酯(70g)溶解在乙酸乙酯(350ml)中，并置于500ml玻璃压力容器中。在真空下，向其中加入干燥的5％Pd/C(1.4g)，并用2.7巴过压下的氢气加压。磁力搅拌混合物，同时保持连接到氢源。通过过滤除去催化剂并用少量乙酸乙酯(25ml)洗涤。将澄清滤液与水和稀氨水混合。分离水相并用水萃取有机相。用MTBE洗涤合并的水相，并在真空下脱气，以除去痕量有机溶剂。将该混合物置于冰浴中。用稀磷酸酸化冷却的水溶液，以获得浓稠的悬浮液。将其过滤，用冷水洗涤并干燥，得到(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺。
实施例-20：(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸甲酯的制备方法
将(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸单酰胺(10g)溶解在无水甲醇(90ml)中，并置于氩气中。向该混合物中加入甲醇钠溶液(8.6g)。向其中加入纯净的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10g)，并在氩气下，在30℃搅拌所得混合物16小时。冷却混合物并加入到乙酸乙酯(150ml)和柠檬酸水溶液(19g在100ml水中)的预冷却混合物中。向所得物中加入MTBE和盐水的均匀混合物。有机相用水洗涤两次，并利用盐洗(brine wash)和硫酸钠干燥。小心地蒸发干燥的溶液，得到(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)戊二酸甲酯((R)-Methyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)glutarate)。

Claims (8)

1.一种用于制备式-II的化合物的方法，包括以下步骤：
a)在酶的存在下，式-III的化合物的酶对映选择性酰胺化，以得到式-IV的酰胺化合物，所述酶是南极假丝酵母脂肪酶B，
其中，R2是甲基；
b)式-IV的化合物酯交换为式-V的化合物
其中，R3是苄基，其中酯交换反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自原钛酸四甲酯、原钛酸四乙酯、原钛酸四丙酯、原钛酸四异丙酯、原钛酸四丁酯或原钛酸四苄酯；
c)用羟基保护基保护羟基，以得到式-VI的化合物
其中，X是包括烷基、芳基、芳烷基、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基的羟基保护基；
d)将所述式-VI的化合物通过催化氢化转化为式-VII的化合物，其中催化氢化在钯催化剂的存在下发生；以及
e)通过将通过式-VII的化合物中的酰胺转化为酯将式-VII的化合物转化为式-II的化合物
其中，R1是C1-C5烷基或芳烷基并且X如上所定义，并且其中通过在弱碱性条件下使用二甲基甲酰胺二甲缩醛将式-VII的化合物转化为式II的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，X是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或二苯基(叔丁基)甲硅烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化氢化在固体载体上的钯的存在下发生。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在式-II的化合物中R1是C1-C5烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，通过使用二甲基甲酰胺二甲缩醛在碱金属醇盐存在下将式-VII的化合物转化为式II的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述碱金属醇盐是甲醇钠或甲醇钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，将式-II的化合物进一步转化为HMG-CoA还原酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014195965A2 (en) * 2013-05-27 2014-12-11 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitor intermediates
JP6114475B2 (ja) * 2013-07-16 2017-04-12 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド ロスバスタチンカルシウムを製造するための方法及びその新規な中間体の製造方法
CN104017837B (zh) * 2014-03-07 2015-08-12 浙江京新药业股份有限公司 瑞舒伐他汀中间体的酶法制备方法
CN104193776A (zh) * 2014-08-24 2014-12-10 浙江新东港药业股份有限公司 一种(3r)-羟基保护-戊二酸单酯(i)的制备方法
CN104356155B (zh) * 2014-10-20 2017-01-18 浙江新东港药业股份有限公司 一种(s)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酰胺的制备方法
CN104829644B (zh) * 2015-05-05 2017-11-14 浙江新东港药业股份有限公司 一种(s)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法
US10676441B2 (en) 2015-08-05 2020-06-09 Api Corporation Method for producing pitavastatin calcium
CN105461636A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法
CN105566228B (zh) * 2015-12-30 2019-01-04 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀的合成方法
CN105646369A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀的制备方法
CN110857276B (zh) * 2018-08-22 2021-03-02 中国科学院化学研究所 一类手性β-羟基酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN118084759A (zh) * 2024-03-27 2024-05-28 北京隆熙生物科技有限公司 一种左旋奥拉西坦的制备方法及产品
CN118063370B (zh) * 2024-03-27 2025-07-25 北京隆熙生物科技有限公司 一种奥拉西坦外消旋体的拆分方法及产品

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008130638A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for preparing intermediates of hmg-coa reductase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5117039A (en) 1988-12-14 1992-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Monoesters of arylacetic acid and the process thereof
JPH02264744A (ja) * 1989-04-04 1990-10-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なｐ―フルオロフェノキシ誘導体およびその製造法
WO1992022560A1 (fr) * 1991-06-19 1992-12-23 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Intermediaire optiquement actif et production de celui-ci
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CA2448917A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Reinhold Ohrlein Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
MXPA04007396A (es) 2002-01-31 2004-10-11 Novartis Ag Proceso para la elaboracion de inhibidores de reductasa hmg-coa.
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
CA2484530A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Ube Industries, Ltd. 3-substituted oxyglutaric diester compound, optically active 3-substituted oxyglutaric monoester compound, and processes for producing these
AU2003228010A1 (en) 2002-05-21 2003-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
CN100506796C (zh) 2005-06-10 2009-07-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种制备匹伐他汀钙原料药的方法
KR101098335B1 (ko) * 2008-07-18 2011-12-26 성균관대학교산학협력단 신코나 기재 이작용성 유기 촉매 및 이를 이용한 메소-고리산무수물의 비대칭 고리 열림 반응을 통한 키랄성헤미에스터의 제조방법
WO2011141934A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Matrix Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of an intermediate of hmg-coa reductase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008130638A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for preparing intermediates of hmg-coa reductase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective Enzymatic Aminolysis and Ammonolysis of Dimethyl 3-Hydroxyglutarate. Synthesis of (R)-4-Amino-3-hydroxybutanoic Acid;Susana Puertas;《J. Org. Chem.》;19961231;6024 - 6027 *
Enantioselective enzymatic preparation of chiral glutaric monocarboxylic acids and amides;Elisabeth Egholm Jacobsen;《Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic》;20031231;第21卷(第1-2期);p55-58 *

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Publication number Publication date
CA2857078A1 (en) 2013-06-06
JP2014533519A (ja) 2014-12-15
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CN104066846A (zh) 2014-09-24
AU2012345473A1 (en) 2014-06-19
JP6181063B2 (ja) 2017-08-16
AU2012345473B2 (en) 2017-05-25
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