CN105566228B - 一种瑞舒伐他汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种瑞舒伐他汀的合成方法，该方法通过瑞舒伐他汀丁酯在中性钛酸酯催化剂存在下再酯化来制备瑞舒伐他汀甲酯。本发明的方法成本较低，而产率较高，从而为瑞舒伐他汀甲酯的合成提供了一条新的有价值的路径。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体来说涉及一种瑞舒伐他汀的合成方法。
背景技术
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)被用于减少血液低密度脂蛋白胆固醇的水平。胆固醇是通过甲羟戊酸途径产生。减少甲羟戊酸的形成是减少胆固醇产生的前提，从而迫使胆固醇在肝脏中的生物合成相应减少，进而降低细胞中的胆固醇含量。
双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙(瑞舒伐他汀钙)是一种还原酶抑制剂，其用于治疗高脂血症。其化学结构如式1所示：
结构式1瑞舒伐他汀钙
日本的盐野义制药于1993年的专利EP 521 471首次公开了瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐。
瑞舒伐他汀目前主要的两条工业化生产路线见路线1和路线2。两者的不同在于Witting反应在分子的哪个位置上进行。基于起始物料的实用性，分别由路线1制备的叔丁酯和路线2制备的甲酯作为关键中间体。也有一些方法是在嘧啶骨架上通过氨基支链或甲硅烷基保护的内酯线性发生Witting反应，但是这些路线价值不大。
路线1
路线2
相比合成路线2，路线1的制备成本相对比较便宜。然而一些客户所要求得到的产品是甲酯制备关键中间体瑞舒伐他汀甲酯(结构式2)，不经处理直接反应制得瑞舒伐他汀。然而，类似于路线1中所描述的甲酯很难获得到且价格昂贵。早期阶段进行再酯化反应是可行的，但是之后类似的合成得到的产物收率低。
结构式2瑞舒伐他汀甲酯
自原研专利公布之后，也有一些专利相继公布，这些专利都是在原研工艺的基础上进行了一些细节方面的调整。
例如，基于路线1的合成方法，专利US2004049036和US2004049036的差异主要在于Witting反应中所采用的溶剂及碱。日本化学家报道了使用Witting试剂硫叶立德的工艺，也可以参照专利WO2007125547中的实施例。
基于路线2的方法，在许多专利和期刊中也有所报道。首先提到该方法的是原研专利EP 521 471(1993)，之后的US 5260440(1993)、US 2006004200以及US 2005222415等专利同样对该方法进行了相关描述。
但是目前没有相关文献报道瑞舒伐他汀叔丁酯和瑞舒伐他汀甲酯间转化的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本较低的合成瑞舒伐他汀甲酯的方法。
具体来说，本发明采用了以下技术方案：
一种瑞舒伐他汀的合成方法，其特征在于，所述方法包括在中性钛酸酯催化剂存在下，在过量甲醇存在下，使受保护或未受保护的瑞舒伐他汀丁酯再酯化，产生瑞舒伐他汀甲酯，其中所述受保护是指瑞舒伐他汀丁酯的庚烯酸的3、5位的羟基经2,2-二甲氧基丙烷交联与庚烯酸的3-5位碳形成六元杂环结构。优选地，所述中性钛酸酯催化剂是钛酸四异丙酯催化剂。更优选，所述催化剂的用量是起始瑞舒伐他汀丁酯质量的5-100％。最优选，所述催化剂的用量是起始瑞舒伐他汀丁酯质量的10-15％。
有益效果：本发明提供了一种以较低成本且以较高产率获得瑞舒伐他汀甲酯的方法。
具体实施方式
本发明提供了通过丁酯、内酯或异亚丙基丁酯再酯化制备瑞舒伐他汀甲酯的方法。对于再酯化优选的催化剂为钛酸四异丙酯。
我们公开一种瑞舒伐他汀甲酯制备瑞舒伐他汀钙方法，其特征在于，在甲醇条件下，将其他瑞舒伐他汀酯类再酯化制备瑞舒伐他汀甲酯。
根据以上瑞舒伐他汀钙的制备方法，采用关键中间体(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧-4-基)乙酸丁酯进行再酯化反应。
在以上方法中，化合物(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧-4-基)乙酸甲酯通过已知方法脱保护转化为(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(瑞舒伐他汀甲酯)。
瑞舒伐他汀钙的制备方法还可以采用关键中间体(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸丁酯(瑞舒伐他汀丁酯)进行再酯化反应。
另外，瑞舒伐他汀钙的制备方法还可以采用关键中间体N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺(瑞舒伐他汀内酯)进行再酯化反应。
根据以上方法制备得到的瑞舒伐他汀甲酯可以直接经后处理转化为瑞舒伐他汀钙，或进行纯化工艺，通过转化为(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧-4-基)乙酸甲酯，提纯后脱保护得到瑞舒伐他汀甲酯。
在以上瑞舒伐他汀钙的制备方法中，瑞舒伐他汀钙的制备方法的再酯化反应所使用的催化剂为中性的钛酸酯催化剂，更优选为钛酸四异丙酯。
通过以上瑞舒伐他汀钙的制备方法得到的(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸甲酯可以通过常规方法制备瑞舒伐他汀钙。
我们发现在过量的甲醇下叔丁酯直接再酯化是非常困难的。常规催化不仅在丙酮化合物脱保护效率都比较低，而且在缩合步骤中的催化效率都比较低，而使用酸式催化进行反应得到的产物含有大量杂质，其无法应用于后续生产中。
本发明另一方面体现了，在反应之后或反应中加入2,2-二甲氧基丙烷，使产生的甲酯转化为化学更为稳定且易结晶的异亚丙基衍生物，并在酸溶液中脱保护成游离甲酯之前实现中间体分离与纯化。可以在再酯化反应之后略微提高反应温度促进丙酮化合物的形成。对于二甲氧基丙烷用量，一般为2-20的摩尔比，优选用量为3-6摩尔比。
除此之外，在该发明中我们采用了另一类再酯化催化剂。在上述的反应条件下，受布朗斯特酸催化的影响，反应过程中会产生一定量的醚杂质，而在质子醇体系下不能直接使用传统的路易斯酸催化剂。但我们发现中性的钛酸四异丙酯在此可以作为一种很好的催化剂，因为它有效的抑制了醚杂质的形成，使用该催化剂另一好处是在脱保护后叔丁酯可直接转化为甲酯，然而使用布朗斯特酸是不能实现的这一工艺的。再者，钛酸酯催化剂作为一种中性催化剂，丙酮化合物上保护是可以接受的，将保护的叔丁酯直接制备成甲酯，该甲酯会以晶体形式析出，且易于纯化。在这里，我们可以选择使用上保护的或未上保护的叔丁酯。
在反应中钛酸酯催化剂催化叔丁酯得到一定比例的甲酯及内酯的混合物。内酯的形成事实上属于一种竞争性再酯化反应，生成的量基本保持在5％左右。但若使用被保护的异亚丙基中间体进行反应，其上述情况不再适用。
这种催化剂的缺点是在反应中会逐渐失去活性，经过自身再酯化转化为没有活性的四甲氧基钛酸酯。但是在反应过程中通过添加新的催化剂是可以解决这个问题的。由于相对不稳定性，这种失活作用的优势是可以从体系中移除(在常压情况下，其沸点为200℃，而异丙氧基在10mbar条件下沸点达218℃)，可以和过量的甲醇多次蒸馏而将其除去，这样可以使后处理更为容易，大量的难以过滤的氧化钛得以除去。
催化剂用量可以是起始物料用量的5-100％(质量)。催化剂用量增大会加快反应速率，但同时也会造成后处理困难，产品损失。优选用量为2-3倍起始物料质量的5％。
通常瑞舒伐他汀甲酯粗品是以油状物的形式存在，但在纯度超过90％的情况下，可以很容易从MTBE，二异丙醚或二乙醚等醚类溶剂中结晶出来，结晶溶剂优选二乙醚。
结晶出的产物会包含一些游离酸，但由于该游离酸不属于杂质范畴，且很容易后处理过程中除去，所以并不会对工艺造成影响。
之后通过常规方式瑞舒伐他汀甲酯转化为瑞舒伐他汀钙。
实施例
中性催化剂的再酯化1-6
5克物质(丁酯)、50毫升甲醇与钛酸四异丙酯加热。样品在50度下真空蒸发，加入2x50毫升的新的甲醇。用10毫升甲醇处理20毫升5％的NaHCO3，使用少量的硅藻土过滤后，送样检测分析。
*叔丁酯是以亚异丙基形式被保护
**16小时之后加入0.5克催化剂
有保护基团的再酯化反应
通过4倍体积的实验5制备22.4克油状物，10克二甲氧基丙烷，30毫升甲苯和0.19克甲磺酸在20度下搅拌8小时。加入20毫升水和5％NaHCO3调节至pH 7-8，用20毫升甲苯萃取水层，合并油层用饱和浓盐水洗两次，用甲苯蒸发干燥。用50毫升异丙醇蒸发，用130毫升异丙醇加热回流。冷却至0-5℃1-2小时，分离结晶得到有保护基团的产物15.8克(65.3％)，纯度达到96.7％。
脱保护反应，上一步得到的15克原料溶于270毫升的乙腈和23.5克1N-HCl，在20-25度下搅拌8小时。用固体NaHCO3中和至pH 7-7.5，用饱和食盐水至分层。水相用100毫升的乙酸乙酯萃取，合并油相，用硫酸钠干燥。真空干燥得到纯度为91.7％，12克(收率为87％)的油相，没有甲醚，但是含有4.5％未反应的内酯。
制备瑞舒伐他汀甲酯
第一步
(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧-4-基)乙酸丁酯的合成
600毫升的二甲基亚砜、104克(0.75摩尔)碳酸钾、170克(0.25摩尔)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基-甲基]三苯基磷溴及65克(0.26mol)(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯搅拌混合，加热至70-75度两小时。加入1L甲苯，然后冷却过滤除去大部分的无机杂质和氧化磷。用1L水洗涤有机相，然后真空蒸馏至干，将750毫升甲醇加入到剩余物中，然后加热煮沸。在25-30度下结晶析出产物。再进一步冷却至11度，分离得到108克产物(收率为75％)。
第二步，再酯化合成(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧-4-基)甲酯
上一步得到的108克(0.1867摩尔)产物加入1L甲醇和5克钛酸四异丙酯，加热至回流16小时，真空蒸馏除去甲醇。然后加入1L新鲜甲醇和5g钛酸四异丙酯，加热回流8小时后蒸馏除去甲醇，加入1L新鲜甲醇和5g钛酸四异丙酯，加热回流8小时，如此便可得到转化率超过98％。蒸出甲醇，加入300ml异丙醇继续蒸馏，残留物可直接从新鲜的异丙醇中结晶析出，最终得到87g(理论收率87％)产物，HPLC纯度为98.9％。
第三步，脱保护合成瑞舒伐他汀甲酯
上一步得到的86克(0.16摩尔)产物，1.8L乙腈及160克1N-HCl在20-25度搅拌8小时，用固体NaHCO3中和pH至7-7.5。用饱和食盐水将水与有机相分离。水相通过2×500毫升乙酸乙酯萃取，合并油相用20％浓盐水反萃取。用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到75.3克，纯度为94.5％的油相。加入500毫升乙醚和瑞舒伐他汀甲酯晶种。在室温条件下搅拌48小时得到结晶悬浮物，之后冷却至0度，在搅拌条件下加入1克产物，然后用冷乙醚水洗过滤，得到产率为62.7克(理论收率79％)结晶产物，纯度为96％。
由瑞舒伐他汀甲酯制备瑞舒伐他汀钙
A)游离酸不纯化
上一步得到的62克(0.125摩尔)结晶产物加入860毫升乙醇、140毫升1N-NaOH在25度搅拌1小时。在35-40度下真空蒸馏移除乙醇，通过1升甲基叔丁基醚萃取2次。水层用适量的硅藻土和活性炭过滤，用少量水将乙酸钙溶解，加入至滤液中，在25度搅拌2小时，水洗过滤，干燥得到52.9克(理论收率为84.5％)瑞舒伐他汀钙。
若使用油相甲酯直接水解，则理论产率从6,5％增加到91％。
游离酸纯化
75克油状甲酯于900毫升乙腈，140毫升1N-NaOH在25度下搅拌1小时。加入60克NaCl然后在-5度再搅拌1小时。再加入35克NaCl，用1N-HCl酸化至pH 3.6，在-5度下搅拌10分钟然后分层。底部出料，上层用硅藻土和活性炭过滤，得到的乙腈溶液在-5度下加入18毫升40％的甲胺水溶液。然后缓慢的加热至35度，保温1.5小时。再冷却至-5度保温半小时，结晶过滤，用2x 100毫升的乙腈洗涤，然后真空干燥。得到结晶甲胺盐，HPLC纯度99.1％。
将盐溶解在3L水，在20度下加入510毫升8％的NaOH。在30度下搅拌1小时，在真空、40度下，4/5的水被蒸出，继续蒸馏直至甲胺完全除去。加入新鲜的蒸馏水(体积与蒸出水的体积相同)，继续蒸馏直至完全除去甲胺。向蒸馏后的剩余物中加入与蒸出水体积相同的蒸馏水进行稀释，然后在20℃下加入配制好的氯化钙溶液(由110g CaCl2.2 H2O与500ml水制备而成)，并搅拌1小时。用2L水过滤洗涤，然后在真空下干燥得到58.4克(理论收率为81％)的瑞舒伐他汀钙，HPLC纯度99.3％。
上面结合具体实例对本发明的实施方式作了详细的说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (1)
1.一种瑞舒伐他汀的合成方法，其特征在于，所述方法包括在中性钛酸酯催化剂存在下，在过量甲醇存在下，使受保护或未受保护的瑞舒伐他汀丁酯再酯化，产生瑞舒伐他汀甲酯，其中所述受保护是指瑞舒伐他汀丁酯的庚烯酸的3、5位的羟基经2,2-二甲氧基丙烷交联与庚烯酸的3-5位碳形成六元杂环结构，其中所述中性钛酸酯催化剂是钛酸四异丙酯催化剂，并且所述催化剂的用量是起始瑞舒伐他汀丁酯质量的10-15%。
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