[go: up one dir, main page]

CH667810A5 - Zubereitung zur perkutanen verabreichung von metoclopramid an menschen und saeugetiere. - Google Patents

Zubereitung zur perkutanen verabreichung von metoclopramid an menschen und saeugetiere. Download PDF

Info

Publication number
CH667810A5
CH667810A5 CH439/85A CH43985A CH667810A5 CH 667810 A5 CH667810 A5 CH 667810A5 CH 439/85 A CH439/85 A CH 439/85A CH 43985 A CH43985 A CH 43985A CH 667810 A5 CH667810 A5 CH 667810A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
metoclopramide
mcp
preparation
compounds
atoms
Prior art date
Application number
CH439/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenichiro Saito
Jorge Heller
Wilfred A Skinner
Original Assignee
Nitto Electric Ind Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nitto Electric Ind Co filed Critical Nitto Electric Ind Co
Publication of CH667810A5 publication Critical patent/CH667810A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zubereitung zur perkutanen Verabreichung von Metoclopramid und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen an Menschen und Säugetiere, enthaltend Metoclopramid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem Trägersystem, die eine Beschleunigung der perkutanen Absorption von Metoclopramid, das im nachstehenden abgekürzt mit MCP bezeichnet ist, ermöglicht.
Arzneimittel werden Haut oder Schleimhautgeweben im allgemeinen verabreicht, um lokale Erkrankungen zu behandeln und systemische Verabreichung von Arzneimitteln erfolgt im allgemeinen durch Einnehmen von Pillen oder durch Injektionen. In letzter Zeit wurden jedoch Bestrebungen unternommen, systemische Verabreichung von Arzneimitteln durch örtliche Anwendung auf die Haut oder auf Schleimhautgewebe zu erzielen. Derartige örtliche Anwendung zur Erzielung von systemischer Verabreichung hat den Vorteil, dass erwünschte Blutkonzentrationen leicht erzielt und beibehalten werden können, sodass die Dauer der Therapie leicht kontrolliert werden kann. Nebenwirkungen auf Grund von Überdosierung des Arzneimittels können dadurch verhindert werden. Auch können Metabolismus auf
Grund des Durchgangs durch die Leber und gastrische Störungen, die für gewisse Arzneimittel, wie Indomethacin, bei oraler Verabreichung, ausgeschaltet werden.
Normale Haut ist jedoch für die meisten Arzneimittel relativ undurchlässig, sodass erwünschte Blutkonzentrationen des therapeutischen Mittels durch perkutane Absorption nicht erzielt werden können. Die perkutane Absorption von Arzneimitteln kann jedoch mittes Adjuvantia bzw. Penetrationsverstärkern erhöht werden.
Eines der bestbekannten derartigen Penetrations-Adju-vantia ist Dimethylsulfoxid, dessen Verwendung detailliert beschrieben ist in der US-A-3 551 554.
In der GB-A-1 504 302 werden Beruhigungsmethoden und -Zubereitungen behandelt und es wird die Verabreichung von Sedativen durch Anwendung eines beruhigenden Mengenanteils von einer oder mehreren beruhigenden Verbindungen) in verschiedenen Penetrations-Adjuvantia, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Paraffine, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe; Ketonen, Estern, Ethern, Alkoholen, Amiden, Sulfonen, auf die Haut von Tieren, offenbart.
In der US-A-4 202 888 werden absorbierbare pharmazeutische Zubereitungen offenbart, die mindestens ein Kar-dialglycosid enthalten, das in einem Träger verteilt ist, der einen absorptionsverstärkenden Mengenanteil von mindestens einem Teilglycerid einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge enthält.
In der US-A-3 472 931 wird auf perkutane Absorption unter Verwendung von Niederalkylamiden Bezug genommen und es werden binäre Systeme erläutert, die Dimethyl-acetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropylal-lcohol bzw. Diemthylacetamid und Isopropylpalmitat umfassen.
In der US-A-3 969 516 sind Zubereitungen für die Behandlung von Akne offenbart, die im weitesten Sinne «konventionelle Formulierungsbestandteile» einschliesslich Materialien, welche die perkutane Absorption von Antibiotika der Lincomycin-Familie, z.B. N-Niederalkyl-2-pyrrolidone, verbessern, enthalten können. In den Beispielen wird Stearyl-alkohol verwendet, der bei 38 °C ein Festkörper ist und somit in der vorliegenden Erfindung nicht zum Einsatz gelangen könnte.
In der US-A-3 989 816 werden perkutane Absorptionssysteme für Verbindungen vom Pyrrolidontyp, einschliesslich z.B. in Beispiel 3 Isopropylmyristat ohne jegliche Offenbarung des Verwendungszweckes davon, offenbart. Während Stearyl- und Cetylalkohol offenbart ist, stellen diese bei 38 °C Festkörper dar und können somit nach der vorliegenden Erfindung nicht zum Einsatz gelangen. Weiterhin haben die in den Beispielen verwendeten Verbindungen vom Pyrrolidontyp eine Gruppe mit Cg-Atomen, entsprechend R5 in den Lösungsmitteln der Formel I nach der vorliegenden Erfindung, was solche Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung nutzlos macht.
In der US-A-4 017 641 sind 2-Pyrrolidinon enthaltende, hautbefeuchtende Zubereitungen (Emulsionen) offenbart, wobei als nützliche Komponenten Stearyl- und Cetylalkohol, die bei 38 °C Festkörper sind, offenbart. Im weitesten Sinn wird auch die Verwendung von bestimmten Estern von Lanolinfettsäuren, bestimmten geradkettigen Fettalkoholen oder Fettsäuren offenbart.
In der europäischen Patentanmeldung 0 043 738 sind binäre perkutane Verabreichungssysteme offenbart, die ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Diolether in Kombination mit einer zweiten Komponente, wie einem Alkohol,
Ester, Amid oder dgl. umfassen.
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit Mehrkomponenten-Trägersystemen für die perkutane Verabreichung
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
667 810
von Metoclopramid, die gegenüber den, im vorstehenden Stand der Technik offenbarten Systemen abgegrenzt sind.
Es wurde gefunden, dass gewisse Adjuvans/Lösungsmit-tel-Systeme erhöhte und kontrbllierte perkutane Verabreichung von Metoclopramid in Form der freien Base und/oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ermöglichen.
Es wird erachtet, dass die Verbindungen vom Pyrroli-dontyp grundlegend eine Lösungsmittelfunktion ausüben und die Ester und/oder Alkohole als Adjuvantia dienen, welche die Lösungsfunktion der Lösungsmittel erhöhen. Es wird weiterhin angenommen, dass die Lösungsmittel das aktive Mittel tragen, während die Adjuvantia die Stratum Cor-neum öffnen. Ohne sich an diese Theorie binden zu wollen, werden hier die Begriffe «Lösungsmittel» und «Adjuvans» einzig dazu verwendet, um diese beiden Klassen von Materialien, die nach der vorliegenden Erfindung zwingend in Kombination zum Einsatz gelangen, voneinander getrennt zu halten.
Gegenstand der Erfindung ist die im Patentanspruch 1 definierte Zubereitung.
Die Adjuvantia für erfindungsgemässe Zubereitungen sind ausgewählt aus monovalenten Alkoholestern von aliphatischen Monocarbonsäuren mit 8-32 C-Atomen einerseits und aliphatischen Monoalkoholen mit 6—24 C-Atomen andererseits. Die Lösungsmittel sind Verbindungen vom Pyrrolidontyp. Die Ester und Alkohole wie auch die Verbindungen der Formel I können einzeln oder in Form von Gemischen solcher Verbindungen zum Einsatz gelangen. Es ist unerlässlich, dass die Alkohole, Ester und Verbindungen der Formel I nach der Erfindung einen Schmelzpunkt unterhalb 38 °C aufweisen, d.h. bei 38 °C flüssig sind. Selbstverständlich müssen auch die schlussendlichen Zubereitungen nach der Erfindung, die für perkutane Verabreichung verwendet werden, unterhalb 38 °C flüssig sein.
Nach der Erfindung kann Metoclopramid perkutan verabreicht werden, indem es mit den Adjuvantia und Lösungsmitteln vermischt und das erhaltene Gemisch auf die Haut aufgebracht wird.
Gewünschtenfalls kann der Zubereitung als Moderator zusätzlich ein Diol mit 3—6 C-Atomen zugesetzt werden, um die perkutane Verabreichungsrate des Metoclopramids zu regulieren.
Die beschriebene, äusserlich auf die Haut anwendbare Zubereitung, erhöht die Durchdringungsfähigkeit von Metoclopramid durch die Haut von Menschen und Säugetieren und dessen perkutane Absorption, wodurch rapide und kontrollierte transepidermale Zuführung von Metoclopramid in Menschen und Säugetiere sichergestellt wird. Die transepidermale Abgabe in zweckengsprechend eingestellter Rate ergibt relativ konstante therapeutische Blutkonzentration an Metoclopramid, wobei Nebeneffekte und verminderte therapeutische Wirkungen, die sich aus grossen zeitlichen Schwankungen der Blutkonzentration ergeben können, vermieden werden.
Das Diagramm der Zeichnung zeigt die Auswirkung ansteigender Konzentration von Metoclopramid-hydrochlorid in einem System von 25 Vol.% in l-Methyl-2-pyrrolidon auf den Durchfluss von Metoclopramid.
Im nachstehenden werden bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
Adjuvantia umfassen monovalente Alkoholester von aliphatischen Monocarbonsäuren mit einer Gesamtanzahl von 8 — 32 C-Atomen. Diester ergeben nicht die Resultate der beschriebenen Zubereitung.
Die Esther können zweckmässig dargestellt werden durch die Formel R1COOR2, worin Ri für den Säureteil und
R2 für den Alkoholteil stehen. Die Anzahl der C-Atome (den beiden Resten) in Ri und R2 kann insgesamt 7—31 betragen.
Als Alkoholteil des Esters werden monovalente Alkohole mit 1 —20 C-Atomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso-propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Decyl-, Tetradecyl- und Oleylal-kohol, bevorzugt. Für den Monocarbonsäureteil des Esters werden Fettsäuren mit 2—20 C-Atomen, insbesondere solche mit 2 oder 8 —18 C-Atomen, bevorzugt. Spezifische derartige Ester sind beispielsweise Methyl-, Ethyl- und Butyl-laurat, Isopropylmyristat, Decyloleat, Myristyl- und Cetyl-acetat.
Wenn der Carbonsäureteil im Ester 18 oder mehr C-Atome aufweist, muss der Alkohol- und/oder Carbonsäureteil mindestens eine ungesättigte Bindung und/oder mindestens eine verzweigte Kette aufweisen, um den Ester flüssig zu machen. In diesem Fall wird es bevorzugt, dass der Alkoholteil mindestens 2 C-Atome, insbesondere mehr als 2 C-Atome, aufweise.
Die Anwesenheit von nur einer ungesättigten Bindung ist genügend, die maximale Anzahl ungesättigter Bindungen jedoch nicht eingeschränkt. Gleichermassen ist die Anwesenheit von nur einer verzweigten Methylgruppe genügend, die maximale Anzahl C-Atome in der bzw. den Verzweigung(en) jedoch nicht eingeschränkt.
Höhere aliphatische Monoalkohole mit 6—24 C-Atomen können verzweigt- oder geradkettig, gesättigt oder ungesättigt, primär, sekundär oder tertiär sein.
Falls der Alkohol 14 oder mehr C-Atome aufweist, muss er mindestens eine ungesättigte Bindung und/oder mindestens eine verzweigte Kette aufweisen, um ihn flüssig zu machen. Die Anwesenheit nur einer ungesättigten Bindung ist genügend, die maximale Anzahl ungesättigter Bindungen jedoch nicht eingeschränkt. Gleichermassen ist die Anwesenheit nur einer verzweigten Methylgruppe genügend, die maximale Anzahl C-Atome in der bzw. den Verweigung(en) jedoch nicht begrenzt.
Die Lösungsmittel sind z.B. Verbindungen der Formel I, worin R5 ausser Wasserstoff Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, Ré eine verzweigt- oder geradkettige Alkyl-Grüppe wie für R5 beschrieben sein können und n vorzugsweise 3 oder 4 bedeutet und insbesondere 3 ist, da hierbei unterwartet überlegene Resultate erzielt werden, wie aus Beispiel 2 hervorgeht.
Spezifische derartige Verbindungen der Formel I sind beispielsweise 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidon, Carprolactam, N-Methylcaprolactam.
Es ist unerlässlich, dass in der beschriebenen Zubereitung sowohl die Adjuvantia wie auch die Lösungsmittel miteinander vorhanden sind, um die synergistische Wirkung der Zubereitung, die aus Beispiel 8 hervorgeht, zu erzielen.
Wie bereits erwähnt, kann die beschriebene Zubereitung zusätzlich als Moderator ein Diol enthalten. Dieses Diol kann gerade- oder verzweigtkettig sein und enthält vorzugsweise 3—6 C-Atome.
Der Mengenanteil des Diols ist nicht übermässig eingeschränkt, liegt jedoch typischerweise in der Grössenordnung von 10—400 Gew.%, vorzugsweise 25—200 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittels. Das erhaltene Gemisch muss selbstverständlich flüssig sein.
Durch das Diol wird die Aktivität des Adjuvans in der beschriebenen Zubereitung vermindert, was ein weiteres Mittel zur Kontrolle der Absorptionsrate des aktiven Mittels schafft.
Durch grössere Mengenanteile Diol wird die Rate des Metoclopramid-Durchflusses herabgesetzt, während geringere Mengenanteile diesen Durchfluss im Vergleich zu grösseren Mengenanteilen erhöhen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 810
Es ist zu beachten, dass das Diol die perkutane Absorption der beschriebenen Zubereitung nicht erhöht, sondern bei jedem beliebigen zugesetzten Mengenanteil die Rate der perkutanen Absorption eher vermindert, was bisher in diesem Fachgebiet nicht angenommen wurde.
Die erfindungsgemässe Zubereitung kann hergestellt werden durch Lösen des Metoclopramids im Adjuvans oder Lösungsmittel oder einem Gemisch davon und gegebenenfalls Beimischung des Diols als Moderator. Die Reihenfolge der Mischung ist nicht wichtig. Der Mengenanteil Adjuvans beträgt im allgemeinen 0,5 — 95 Gew.%, vorzugsweise 1—90 Gew.% und der Mengenanteil Lösungsmittel 99,5 — 5 Gew.%, vorzugsweise 99—10 Gew.%, beide bezogen auf das Gesamtgewicht von Adjuvans, Lösungsmittel und Metoclopramid. Bevorzugte Zusatzmengen von Diol als Moderator sind vorstehend angeführt. Selbstverständlich können der Zubereitung weitere, pharmazeutisch annehmbare Zusätze, wie Wasser und dgl., beigemischt werden.
Der Mengenanteil an beigemischtem Metoclopramid ist dann genügend, wenn er zur Erzielung der erwünschten pharmazeutischen Wirkung wirksam ist, was in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten, von Symptomen und dgl. variiert. Der Mengenanteil kann somit zweckmässig im Hinblick auf diese Bedingungen gewählt werden. Im allgemeinen liegt der Mengenanteil von Metoclopramid im Bereich von 0,1—60 Gew.%, vorzugsweise 0,5 — 35 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Adjuvans und Lösungsmittel.
Die Dosierung des verabreichten Metoclopramids kann kontrolliert werden durch Vergrösserung oder Verkleinerung des Flächenbereichs der Haut, auf den die Zubereitung zur Anwendung gebracht wird. Demzufolge ist der Mengenanteil an Metoclopramid nicht unbedingt auf die vorstehend genannten Mengenanteile beschränkt.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass mit zunehmender Konzentration von Metoclopramid eine zunehmende Menge davon vom Subjekt absorbiert wird. Die nachstehende Abhandlung nennt Blutkonzentrationen des Arzneimittels in ng/ml Plasma, was abhängig ist vom gesamten Flächenbereich der dermalen Anwendung, da ein praktisch linearer Anstieg der pro Flächeneinheit absorbierten Menge an aktivem Mittel erfolgt.
Bei einem konstanten Flächenbereich der Anwendung und einem konstanten absoluten Mengenanteil Adjuvans, ist die Blutkonzentration von Metoclopramid in jedem beliebigen Zeitpunkt eine Funktion der Konzentration des Metoclopramids in der Zubereitung, d.h. zunehmende Konzentration von Metoclopramid in der Zubereitung führt zu schnellerer Durchdringung des Metoclopramids und höherer Blutkonzentration.
Ein weiterer Faktor, der hinsichtlich des absorbierten Mengenanteils an Metoclopramid berücksichtigt werden muss, ist die Stelle der Anwendung, beispielsweise Kopfhaut, hinter dem Ohr, Bauch, Vorderarm, Brust. Typischerweise wird ein an Blutgefässen reicher Flächenbereich ausgewählt.
Für die meisten Anwendungszwecke beträgt der Mengenanteil des aufgebrachten Metoclopramids 0,1 — 100 mg/cm2 und der Flächenbereich der Anwendung insgesamt liegt in der Grössenordnung von 0,5 —100 cm2, wobei therapeutische Blutkonzentrationen des Metoclopramids erhältlich sind. Diese Angaben sind jedoch nicht als einschränkend zu betrachten.
Im allgemeinen nähert sich die Rate der transepiderma-len Absorption von Metoclopramid in Abhängigkeit der vorstehend erwähnten Faktoren, wie Art und Mengenanteile von Adjuvans und Lösungsmittel, Konzentration von Metoclopramid in der Zubereitung und Flächenbereich der Anwendung der Zubereitung auf die Haut, der Rate oraler Absorption. Spitzen-Blutlconzentrationen des Metoclopramids können somit langsamer oder bei etwa gleicher Rate erzielt werden und erreichen etwa das gleiche Niveau wie die bei oraler Verabreichung erhaltenen Werte. Alternativ kann die durch einmalige intravenöse Verabreichung erzielte Blutkonzentration von Metoclopramid während einer verlängerten Zeitdauer beibehalten werden durch anschliessende perkutane Verabreichung des Metoclopramids. Im letzteren Fall kann die anfangliche intravenöse Dosierung niedriger sein als die normale therapeutische intravenöse Dosierung, sodass mit höher als minimalen therapeutischen Blutkonzentrationen einhergehende Nebenwirkungen ausgeschaltet und durch verminderte intravenöse Dosierung erhaltene Werte durch die anschliessende transepidermale Verabreichung in zweckentsprechender Rate beibehalten werden können.
Die erfindungsgemässe Zubereitung gelangt allgemein auf Menschen und Säugetiere, insbesondere Haustiere, wie Kühe, Schafe, Pferde, Hunde, Katzen und dgl., zur Anwendung.
Die beschriebene Zubereitung kann auf die Hautoberfläche in Form eines einfachen Gemischs oder einer medizinischen Zubereitung, der bekannte, pharmazeutisch annehmbare weitere Komponenten zugesetzt wurden, in Form von Lösungen, Salben, Cremes und Gels, Lotionen, Klebebändern, Pflastern und dgl., aufgetragen werden.
Beispielsweise kann eine Lösung einfach Metoclopramid als Wirkstoff, gelöst in Adjuvans und Lösungsmittel, sowie gegebenenfalls Komponenten, wie Glycerin, etc., enthalten und in ein Absorptionsmittel, z. B. Gaze, poröse Membran und dgl., eingetragen werden.
Salben, Gele oder Cremen können zu deren Bildung konventionelle Bestandteile, z.B. Polyethylenoxid, enthalten und auf einen Träger, z. B. eine Kunststoffolie, aufgetragen sein.
Gleichermassen können Pflaster oder Klebestreifen das Metoclopramid, Adjuvans und Lösungsmittel in einer klebenden Basis, z.B. einem Acrylcopolymer oder einem anderen synthetischen Gummi, enthalten.
In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform, enthält die Zubereitung ein Gelierungsmittel auf Cellulosebasis, typisch eine Hydroxyalkylcellulose, z.B. Hydroxyethyl-, Hy-droxypropyl-, Hydroxypropylmethylcellulose, im allgemeinen in einem Mengenanteil von 1 — 10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Adjuvans und Lösungsmittel. Zweckmässig ist ein solcherart gebildetes Gel auf einem Träger angeordnet.
Die vorstehend angeführten weiteren Komponenten sollten im System praktisch inert sein und die Wirkung des Adjuvans nicht erhöhen.
In der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden sowohl Diffusionszellen, wie auch Tierversuche eingesetzt. Die Diffusionszellenmethoden ergaben qualitative Bestimmung der Metoclopramid/Adjuvans-Auswirkung auf perkutane Absorption. Die Tierversuche mit Rhesusaffen ergaben auch ein annehmbares pharmakokynetisches Modell für Menschen, wie in «J. Soc. Cosmet. Chem.», 30,297 — 307, Sept./Okt. 1979 und in «Toxicol. Appi. Pharmacol.», 32, 394 — 398, 1975 angegeben.
Im nachstehenden wird Metoclopramid allgemein mit «MCP» bezeichnet und nützliche, pharmazeutisch annehmbare Salze davon sind beispielsweise das Hydrochlorid- und Dihydrochloridsalz.
Versuche
In vitro Hautdurchdringungsversuche nach der Diffusionszellenmethode
In der im «AlChE Journal», 21 (5), 985-996 (1975) beschriebenen Diffusionszellenmethode nach Michaels wurden Rattenhäute vollständiger Gesamtdicke verwendet. Die Rat4
5
10
15
20
25
30
35
40
15
50
55
60
65
5
667 810
tenhaut wurde in der Diffusionszelle in vertikaler Lage zwischen einer oberen und einer unteren Kammer angeordnet und die exponierte Fläche der Haut betrug etwa 4,15 cm2.
Die Haut wurde aus der rasierten Bauchseite von männlichen Albinoratten von 250 — 300 g Lebendgewicht ausgeschnitten und nach vorsichtiger Entfernung des subkutanen Fetts mittels einer Schere mit normaler Kochsalzlösung gewaschen.
In die obere, durch die Epithelseite der Haut begrenzte Kammer wurde eine MCP-Lösung bekannter Konzentration und in die untere Kammer eine normale Kochsalzlösung eingefüllt.
Die Penetrationsrate wurde in einem thermostatisierten Bad bei 30 °C ermittelt. In zweckentsprechenden Zeitintervallen wurden aus der unteren Kammer Muster gezogen und nach Standard-Analysenmethoden auf MCP-Konzentration analysiert. Dieses Vorgehen gelangte in den Beispielen 1 — 10 zum Einsatz.
In vivo-Test mit Rhesusaffen
Es wurden männliche Rhesusaffen mit 8 —14 kg Lebendgewicht verwendet. Ein zweckentsprechender Flächenbereich der Brust der Affen wurde 24 h vor Anwendung der zu prüfenden Zubereitung rasiert.
MCP • HCl-Formulierungen wurden auf die vorbereitete Stelle der Brust angewendet und das Prüftier wurde solcherart in einem Stuhl fixiert, um das Berühren der Brust zu verhindern.
Nach der Anwendung wurden in zweckentsprechenden Zeitintervallen Blutmuster genommen. Das heparinisierte Blut wurde zentrifugiert, das Plasma entfernt und das Muster bis zur Analyse bei — 20 °C gelagert.
Die MCP-Analyse wurde nach der in «Br. J. Clin. Phar-mac.», 8,469—474 (1979) beschriebenen HPLC-Methode von Graffner, Lagerstrom und Lundborg ausgeführt und gelangte in den Beispielen 11 — 14 und im Vergleichsversuch zum Einsatz, wo auch die erhaltenen Analysenresultate angegeben sind.
Die Abkürzungen in den Beispielen haben die folgenden Bedeutungen:
CnOH- 1-Dodecanol
MP — l-Methyl-2-pyrrolidon
PG — I,2-Propandiol
Wenn nichts anderes angegeben ist, war in allen Beispielen der Wirkstoff MCP.HCl und der MCP.HCl-Durchfluss ist in |ig/cm2/8 h angegeben, wobei eine Lösung von 25 Vol.% des Adjuvans, bezogen auf das Gesamtvolumen von Adjuvans und Lösungsmittel, in Kombination mit 2,5 Gew.% des Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht von Adjuvans und Lösungsmittel verwendet wurde. Alle anderen Prozentangaben sind Vol.%, bezogen auf, je nach dem jeweiligen System, das Volumen von Adjuvans, Lösungsmittel oder Adjuvans plus Lösungsmittel.
Die jeweilige Zubereitung wurde typisch hergestellt durch einfaches Mischen von Adjuvans und Lösungsmittel, Beimischung des MCP.HCl zum Gemisch und danach gegebenenfalls Beimischung des Diols, wobei die Reihenfolge des Mischens nicht wichtig ist.
10
25
30
35
60
Alkohol
MCP.HCl-Durchfluss (|ig/cm2/8 h)
1-Octanol 4-Octanol Linaloi Dragosantol
1-Dodecanol Oleylalkohol
2-Octyl-l-dodecanol Phytol
2-Decyl-l-tetradecanol
3834 3176 4066 2163 4552 3287 2176 3040 1410
15
Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von 1-Dodecanol als Adjuvans in Kombination mit 25 Vol.% verschiedener Verbindungen vom Pyrrolidontyp als Lösungsmittel.
Kombination
MCP.HCl-Durchfluss (|ig/cm2/8 h)
C12OH in 2-Pyrrolidon 2511
C12OH in l-Methyl-2-pyrrolidon 4552
C12OH in l-Ethyl-2-pyrrolidon 2841
C12OH in l-Butyl-2-pyrrolidon 2029 C^OHin l,5-Dimethyl-2-pyrrolidon 1533
C12OH in l-Methyl-2-piperidon 4031
C12OH in 1-Methyl-caprolactam 2693
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt den relativen MCP.HCl-Durchfluss mit niedrigeren Konzentrationen von C12OH in MP im Vergleich zum Durchfluss mit 25 Vol.% C12OH in MP.
40 Kombination rei. Durchfluss
25 Vol.% C12OH in MP 10 Vol.% C]2OH in MP 5 Vol.% C12OH in MP 1 Vol.% CnOH in MP MP allein
1,0 1,0 0,7 0,6 0,1
Beispiel 4
Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von MP als Lösungsmittel in Kombination mit jeweils 25 Vol.% verschiedener Ester als Adjuvans und vergleichsweise mit Myristyl-myristat, das bei 38 °C ein Festkörper ist.
55
Kombination
MCP.HCl-Durch-fluss (|ig/cm2/8 h)
Ethylcaprylat in MP Decyloleat in MP Myristyl-myristat in MP
2793 2678 117
Beispiel 1
Dieses Beispiel zeigt den Durchfluss von MCP.HCl in Kombination mit verschiedenen Alkoholen und l-Methyl-2-pyrrolidon.
Beispiel 5
65 Dieses Beispiel zeigt vergleichsweise den rei. Durchfluss von MCP in Form der freien Base und des HCl-Salzes in Kombination mit Lösungen von 25 Vol.% C12OH bzw. von Isopropylmyristat in MP.
667 810
6
Formulierung rei. Durchfluss
1-Dodecanol in MP
Isopropylmyristat in MP
freie Base HCl-Salz freie Base HCl-Salz
1,0 1,3 1,0 1,2
Beispiel 9
Dieses Beispiel zeigt vergleichsweise die moderierende Wirkung eines Diols auf ein System von 25 Vol.% C12OH in MP in Kombination mit 2,23 Gew.% MCP in Form der freien Base.
Formulierung rei. Durchfluss
Beispiel 6
Dieses Beispiel ist im Diagramm der Zeichnung dargestellt und zeigt die Auswirkung ansteigender Konzentration von MCP.HCl in Kombination von 25 Vol.% C12OH in MP auf den MCP.HCl-Durchfluss. Aus dem Diagramm der Zeichnung ist ersichtlich, dass der Durchfluss mit zunehmender Konzentration der Wirksubstanz linear ansteig.
Beispiel 7
Dieses Beispiel zeigt vergleichsweise die moderierende Wirkung eines Diols auf Systeme von 25 Vol.% C12OH bzw. Decyloleat in MP.
Formulierung rei. Durchfluss
C12OH in MP 1,00
C12OH in einem l:l-Vol.Gemisch von 0,30 MP/1,2-Propandiol
Decyloleat in MP 1,00
Decyloleat in einem l:l-Vol.Gemisch 0,25 von MP/l,2-Propandiol
Beispiel 8
Dieses Beispiel zeigt vergleichsweise den rei. MCP.HCl-Durchfluss mit verschiedenen Konzentrationen von C12OH in einem 1:1-Vol.Gemisch von MP/l,2-Propandiol.
Formulierung rei. Durchfluss
C12OH allein 0,1
75 Vol.% C12OH in MP/l,2-Propan- 1,7 diol
50 Vol.% C,2OH in MP/l,2-Propan- 1,3 diol
25 Vol.% C12OH in MP/l,2-Propan- 1,0 diol
10 Vol.% C12OH in MP/l,2-Propan- 1,0 diol
MP/1,2-Propandiol allein 0,0
C12OH in MP 1,00
10 C,2OH in 1:1 Vol.Gemisch MP/2,3- 0,35 Butandiol
Ci2OH in 2,3-Butandiol 0,05
Beispiel 10
500 mg MCP.HCl wurden in 20 ml eines Gemisches von 10 Vol.% C12OH in MP gelöst. Je 5 ml der erhaltenen Lösung wurden mit 300 mg Hydroxypropylcellulose «Klucel» HF bzw. 300 mg Hydroxyethylcellulose «Natrosol» 250H, beide von Hercules Inc., vermischt. Es wurden einheitliche Gel-Formulierungen erhalten. Mit diesen Formulierungen wurde der MCP.HCl-Durchfluss während 8 h nach der Diffusionszellenmethode ermittelt.
Formulierung
MCP.HCl-Durch-fluss (ng/cm2/8 h)
Hydroxyethylcellulose
1296
Hydroxyethylcellulose
843
30
Vergleichsversuch Dieser Vergleichs versuch zeigt die in vivo MCP.HC1-Plasmakonzentration in einem Rhesusaffen nach oraler Verabreichung von MCP.HCl «Reglan» in Tablettenform bzw. intravenöser Injektion davon in Form von injizierbarem «Reglan», beide von A.H. Robins Co.
40
20 mg Oral
Zeit nach Verabreichung
30'
lh 2h 3h 5h 7h
45 MCP.HCl-Plasma-konzentration, ng / ml
8 19
Intravenöse Injektion
Zeit nach Verabreichung
10'
20'
40'
60' 90'
2h
3h
5h
7h
MCP.HCl-Plasmakonzentration, ng/
5 mg
169
122
117
87 65
61
32
17
10
ml
10 mg
378
162
193
148
93
45
40
28
Beispiel 11
Dieses Beispiel zeigt die in vivo MCP.HCl-Plasmakon-zentration in einem Rhesusaffen nach äusserlicher Anwendung einer Gelformulierung von MCP.HCl wie nachstehend beschrieben. 150 mg MCP.HCl wurden in 3 ml C12OH in MP gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 90 mg «Klucel» HF vermischt. Es wurde ein einheitliches Gel erhalten. Vom erhaltenen Gel wurden 0,5 ml in eine Polyesterschale von 0,5 ml Volumen und einer Fläche der Öffnung von 4 cm2 gefüllt. Das Gel in der Schale wurde auf die Brust des Affen zur Anwendung gebracht, wie vorstehend beschrieben.
Zeit nach Anwendung 1 h 3 h 7 h
60 MCP.HCl-Plasmakonzentration, ng/ 117 65 72 ml
Beispiel 12
Dieses Beispiel zeigt die in vivo MCP.HCl-Plasmakon-65 zentration in einem Rhesusaffen nach äusserlicher Anwendung einer Gelformulierung wie nachstehend beschrieben. 200 mg MCP.HCl wurden in 4 ml einer Lösung von 25 Vol.% Decyloleat in MP gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
7
667 810
mit 160 mg «Klucel» HF vermischt und das Gemisch bis zur Bildung eines einheitlichen Gels gründlich gerührt. Vom erhaltenen Gel wurde 1,0 ml auf einen Flächenbereich von 49 cm2 der Brust eines Rhesusaffen zur Anwendung gebracht und die behandelte Oberfläche danach während der gesamten Versuchsdauer freiem Luftzutritt zugänglich gehalten.
Zeit nach Anwendung lh 2h 3h 5h 7h
MCP.HCl-Plasmakonzen- 5 13 23 32 22 tration, ng/ml
Beispiel 13
200 mg MCP.HCl wurden in 4 ml einer Lösung von 25 Vol.% C12OH in einem 1:1 Vol.Gemisch von MP/l,2-Pro-pandiol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 1,2 g Polyvi-nylpyrrolidon K-90 mit Mol.Gew. 36 000 vermischt und das erhaltene Gemisch bis zur Erzielung einer viskosen Lösung gerührt. Von der erhaltenen Lösung wurden 0,5 ml in eine Polyesterschale mit einem Volumen von 0,5 ml und einer Öffnungsfläche von 4 cm2 eingefüllt. Die Lösung in der
Schale wurde auf die Brust eines Rhesusaffen zur Anwendung gebracht und dort mit Klebstoff befestigt.
Zeit nach Anwendung 1 h 3 h 7 h
MCP.HCl-Plasmakonzentration, ng/ 5 10 20 ml
Beispiel 14
200 mg MCP.HCl wurden in 4 ml einer Lösung von 10 Vol.% C12OH in einem 1:1-Vol.Gemisch von MP/l,2-Pro-pandiol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 160 mg «Klucel» HF vermischt und das erhaltene Gemisch bis zur Bildung eines einheilichen Gels gerührt. Vom erhaltenen Gel wurde 1,0 ml auf einen Flächenbereich von 49 cm2 der Brust eines Rhesusaffen zur Anwendung gebracht und die behandelte Fläche dem freien Zutritt von Luft zugänglich gehalten.
Zeit nach Anwendung lh 2h 3h 5h 7h
MCP.HCl-Plasmakonzen- 75 146 178 121 93 tration, ng/ml
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
S
1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

  1. 667 810
  2. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägersystem ausserdem ein Diol mit 3—6 C-Atomen enthält.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Zubereitung zur perkutanen Verabreichung von Metoclopramid und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen an Menschen und Säugetiere, enthaltend Metoclopramid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem Trägersystem, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägersystem mindestens eine Verbindung aus der Gruppe von monovalenten Alkoholestern aliphatischer Monocarbonsäuren mit 8 — 32 C-Atomen, aliphatischen Monoalkoholen mit 6 — 24 C-Atomen, oder von Gemischen solcher Verbindungen, und mindestens eine Verbindung der Formel worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—4 C-Atomen, Re Al-kyl mit 1 —4 C-Atomen, und n 3,4 oder 5 bedeuten, wobei die Ester, Alkohole und Verbindungen der Formel I einen Schmelzpunkt unterhalb 38 °C aufweisen, enthält.
  3. 3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil von Ester, Alkohol oder Gemischen solcher Verbindungen insgesamt 0,5—95 Gew.%, und der Mengenanteil der Verbindung(en) der Formel 199,5 — 5 Gew.%, beide bezogen auf das Gesamtgewicht von Ester, Alkohol oder Gemischen solcher Verbindungen, Verbindungen) der Formel I und Metoclopramid bzw. pharmazeutisch annehmbarem Salz davon, beträgt.
  4. 4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil Metoclopramid bzw. pharmazeutisch annehmbarem Salz davon 0,1—60 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Ester, Alkohol oder Gemischen) solcher Verbindungen und Verbindung(en) der Formel I, beträgt.
CH439/85A 1984-02-01 1985-01-31 Zubereitung zur perkutanen verabreichung von metoclopramid an menschen und saeugetiere. CH667810A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/576,087 US4605670A (en) 1984-02-01 1984-02-01 Method for percutaneously administering metoclopramide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH667810A5 true CH667810A5 (de) 1988-11-15

Family

ID=24302934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH439/85A CH667810A5 (de) 1984-02-01 1985-01-31 Zubereitung zur perkutanen verabreichung von metoclopramid an menschen und saeugetiere.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4605670A (de)
JP (1) JPS60161918A (de)
CA (1) CA1252049A (de)
CH (1) CH667810A5 (de)
DE (1) DE3503279A1 (de)
DK (1) DK43385A (de)
FR (1) FR2558729B1 (de)
GB (1) GB2153223B (de)
NL (1) NL8403618A (de)
SE (1) SE465452B (de)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128376A (en) * 1983-07-01 1992-07-07 Nitto Denko Corporation Method for percutaneously administering physiologically active agents using an adjuvant a solvent and a diol moderator
US5256647A (en) * 1986-01-31 1993-10-26 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
WO1987004706A1 (en) * 1986-01-31 1987-08-13 Nelson Research And Development Company Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses
US4992422A (en) * 1986-01-31 1991-02-12 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5142044A (en) * 1986-04-23 1992-08-25 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
CA1319613C (en) * 1986-10-07 1993-06-29 Gevork Minaskanian Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4880632A (en) * 1987-09-08 1989-11-14 The United States Of America Prevention of fescue toxicosis
US4879275A (en) * 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US4920101A (en) * 1987-09-30 1990-04-24 Nelson Research & Development Co. Compositions comprising 1-oxo- or thiohydrocarbyl substituted azacycloaklkanes
US5234992A (en) * 1989-02-09 1993-08-10 Alza Corporation Electrotransport adhesive
US4956171A (en) * 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
ES2055280T3 (es) * 1989-12-04 1994-08-16 Searle & Co Sistema monocapa para la administracion transdermica de farmacos.
US5814599A (en) * 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5736580A (en) * 1994-11-14 1998-04-07 Alza Croporation Composition, device, and method for electrotransport agent delivery
US5990179A (en) * 1995-04-28 1999-11-23 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US5985316A (en) * 1995-04-28 1999-11-16 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US6002961A (en) * 1995-07-25 1999-12-14 Massachusetts Institute Of Technology Transdermal protein delivery using low-frequency sonophoresis
US6041253A (en) * 1995-12-18 2000-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Effect of electric field and ultrasound for transdermal drug delivery
US5947921A (en) * 1995-12-18 1999-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Chemical and physical enhancers and ultrasound for transdermal drug delivery
EP1563788B8 (de) 1995-08-29 2015-04-08 Nitto Denko Corporation Mikroperforation von menschlicher Haut zur Medikamentenverabreichung und Überwachungsanwendungen
JP2002515786A (ja) 1996-06-28 2002-05-28 ソントラ メディカル，エル．ピー． 経皮輸送の超音波増強
US6071865A (en) * 1997-04-16 2000-06-06 Pickering; Douglas James Nail polish remover
US8287483B2 (en) 1998-01-08 2012-10-16 Echo Therapeutics, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
US7066884B2 (en) 1998-01-08 2006-06-27 Sontra Medical, Inc. System, method, and device for non-invasive body fluid sampling and analysis
US6173202B1 (en) 1998-03-06 2001-01-09 Spectrx, Inc. Method and apparatus for enhancing flux rates of a fluid in a microporated biological tissue
US20040171980A1 (en) 1998-12-18 2004-09-02 Sontra Medical, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
US6225269B1 (en) 2000-08-22 2001-05-01 Bradley M. Baker Nail polish remover
AU2001288829A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Ap Pharma, Inc. Degradable polyacetal polymers
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
FR2826246A1 (fr) 2001-06-26 2002-12-27 Oreal Essoreur a montage simplifie
DE10134603A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit langanhaltender kühlender Wirkung
DE10134607A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit langanhaltender kühlender Wirkung
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
WO2004040006A1 (en) 2002-10-28 2004-05-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Transdermal assay with magnetic clamp
US20040241223A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 David Wong Oral dosage forms for macromolecular drugs
US20050158329A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
US20060094944A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Sontra Medical Corporation System and method for analyte sampling and analysis with error correction
US20090130127A1 (en) 2005-08-01 2009-05-21 Seiji Tokumoto Adjuvant or Pharmaceutical Preparation for Transdermal or Transmucousal Administration
US7432069B2 (en) 2005-12-05 2008-10-07 Sontra Medical Corporation Biocompatible chemically crosslinked hydrogels for glucose sensing
RU2444980C2 (ru) 2007-03-07 2012-03-20 Эко Терапьютикс, Инк. Трансдермальная система мониторинга аналита и способы детекции аналита
WO2008134545A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Echo Therapeutics, Inc. Skin permeation device for analyte sensing or transdermal drug delivery
WO2009143175A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Children's Medical Center Corporation Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia
EP2408372B1 (de) 2009-03-02 2019-01-09 Seventh Sense Biosystems, Inc. Vorrichtungen im zusammenhang mit der entnahme von blutproben
US9041541B2 (en) 2010-01-28 2015-05-26 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
WO2010101625A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Oxygen sensor
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
EP2461813A4 (de) 2009-08-05 2014-02-19 Univ Wake Forest Health Sciences Zusammensetzungen und verfahren zur apoptose-herbeiführung in prostatakrebszellen
WO2011163347A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
WO2012009613A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Low-pressure environment for fluid transfer devices
US20120039809A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and techniques for monitoring subjects
EP2992827B1 (de) 2010-11-09 2017-04-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systeme und schnittstellen zur blutabnahme
AU2012249683A1 (en) 2011-04-29 2013-11-14 Seventh Sense Biosystems, Inc. Devices and methods for collection and/or manipulation of blood spots or other bodily fluids
US20130158468A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving material with respect to a subject surface
AU2012249692A1 (en) 2011-04-29 2013-11-14 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving fluids
EP2701598A1 (de) 2011-04-29 2014-03-05 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systeme und verfahren zur flüssigkeitsentnahme aus einer person
AU2014232881B2 (en) 2013-03-15 2017-04-27 The Children's Medical Center Corporation Neosaxitoxin combination formulations for prolonged local anesthesia
EP3064218B1 (de) 2013-10-31 2019-06-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adjuvantienzusammensetzung

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1022719A (fr) * 1950-08-01 1953-03-09 Produits tels que crèmes, pommades, pâtes, laits, etc., destinés à être appliqués sur la peau
GB708384A (en) * 1951-03-16 1954-05-05 Imhausen & Co Gmbh Drug solutions and process for the manufacture thereof
NL281225A (de) * 1961-07-20
FR2001768A1 (fr) * 1968-02-12 1969-10-03 Gillette Co Compositions pour l'application topique de medicaments sur la peau
US3551554A (en) * 1968-08-16 1970-12-29 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso
US3472931A (en) * 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
GB1504302A (en) * 1974-08-23 1978-03-15 Fisons Ltd Sedative method and composition
US3957994A (en) * 1974-12-19 1976-05-18 Nelson Research & Development Company Topical anti-inflammatory composition and method of use
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
US4017641A (en) * 1975-01-31 1977-04-12 The Procter & Gamble Company Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4202888A (en) * 1976-07-12 1980-05-13 Kali-Chemie Pharma Gmbh. Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof
US4444762A (en) * 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS57134413A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Percutaneous absorbable drug and product containing the same
US4440777A (en) * 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
JPS5855411A (ja) * 1981-09-28 1983-04-01 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
GB2153223A (en) 1985-08-21
FR2558729B1 (fr) 1988-10-28
GB8430458D0 (en) 1985-01-09
DE3503279C2 (de) 1989-03-09
SE8405929D0 (sv) 1984-11-23
US4605670A (en) 1986-08-12
GB2153223B (en) 1987-06-24
SE8405929L (sv) 1985-08-02
DK43385A (da) 1985-08-02
FR2558729A1 (fr) 1985-08-02
SE465452B (sv) 1991-09-16
DK43385D0 (da) 1985-01-31
CA1252049A (en) 1989-04-04
DE3503279A1 (de) 1985-08-08
JPS60161918A (ja) 1985-08-23
NL8403618A (nl) 1985-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH667810A5 (de) Zubereitung zur perkutanen verabreichung von metoclopramid an menschen und saeugetiere.
DE69715049T2 (de) Tranilast enthaltendes externum und verfahren zu dessen herstellung
DE68920109T2 (de) Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption.
DE69636390T2 (de) Glycerinmonolaurat und laurylacetat enthaltende zusammensetzungen zur hautpermeationsbeschleunigung
DE69430132T2 (de) Pernasale zusammensetzung und diese enthaltende pernasale zubereitung
DE69613463T3 (de) Filmbildende pharmazeutische zusammensetzungen zur transdermalen verabreichung
DE3915617B4 (de) Verwendung einer ein Cyclosporin enthaltenden Zusammensetzung zur topischen Applikation
DE69326848T2 (de) Oxybutynin zur transdermalen Verabreichung
DE3424057C2 (de) Pharmazeutisches mittel zur perkutanen verabreichung
DE60315939T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein androgen
DE69919594T2 (de) Topische zusammensetzungen zur prostaglandin e1 abgabe
DE68907312T2 (de) Bunazosin oder seine Salze enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur perkutanen Verabreichung.
DE69326461T2 (de) Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung
DE3875931T2 (de) Verbesserung des eindringens in die haut durch verwendung von mischungen der freien base mit dem sauren additionssalz von wirkstoffen.
DE69320096T2 (de) Verabreichungssystem für Östradiol
DE69217658T2 (de) Medetomidine zusammensetzungen für die transdermale verabreichung
EP1014954A2 (de) Transdermales therapeutisches system
EP0254869A2 (de) Verwendung von Aryloxycarbonsäure-Derivaten gegen dermatologische Erkrankungen
DE3690626C2 (de) Arzneimittel, enthaltend neben einer wirksamen Arzneistoffmenge ein Lacton oder cyclisches Keton
DE3206788C2 (de)
DE60031709T2 (de) Zusammensetzungen für die elektroporation
DE69614419T2 (de) Transdermale Formulierung eines Mittels muscarinischer Wirkung
DE3418565C2 (de) Träger für perkutane, einen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2748399C2 (de) Antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung
DE3836862A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased