CH638526A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2,9-dioxatricyclo-decane. - Google Patents
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Description
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decane mit wertvollen pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
Überraschenderweise konnten durch basische Substitution am C-3' Atom Substanzen in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden, die in der Lage sind, nicht nur den Tiefschlaf, sondern auch den Paradoxalschlaf (REM-Schlaf) signifikant zu verbessern.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decane der allgemeinen Formel I:
2
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
OH
in welcher einer der beiden Reste Ri und R2 Wasserstoff und der andere Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet und Y und Y' entweder jedes Wasserstoff bedeutet oder beide zusammen eine zweite Bindung bilden, sowie von ihren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
Die am EEG der Ratte nachgewiesenen vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen auf den Tiefschlaf und Paradoxalschlag zusammen mit den übrigen sedierenden Eigenschaften und der sehr geringen Toxizität entsprechen den Anforderungen der jüngsten Schlaf-Forschung.
Es gibt zur Zeit kein Schlafmittel auf dem Markt, das in der Lage wäre, den für die Restitution des Organismus essentiellen Paradoxalschlag zu vermehren.
Die Synthese der neuen Verbindungen erfolgt wie in Patentanspruch 1 definiert, über die 3-Azidomethylverbin-dung aus der 3-Halogenmethylverbindung; die Reduktion des Azides zum primären Amin erfolgt in bekannter Weise, z.B. mit Wasserstoff an Raney-Nickel oder auch mit Hydrazin. Zur Erzielung einer 10-Methylverbindung kann zuerst die 10,11 -Doppelbindung der 3-Halogenmethylverbindung hydriert werden.
Die 3-Chlor-, Brom- oder Jodmethyl Verbindung II können je nach dem, ob Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure als saures Agens verwendet wird, nach dem in der DE-OS 21 29 507 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Vorzugsweise wird von einer 4ß-Acetoxy-Ausgangsverbindung ausgegangen, wobei diese Estergruppe vor der Reduktion zur freien Hydroxygruppe verseift wird. Es ist jedoch ohne weiteres möglich, direkt von der 4-OH-Ausgangsverbindung der Formel II auszugehen.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Aminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan aus 3-Jodo-methyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-cyclo-[4,3,l,037]-decan (II').
a) Herstellung von 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03Tj-decan (III) aus 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxa-tricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (II')-
14g (II') wurden in 100 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und mit 30 g Natriumazid versetzt. Unter starkem Rühren wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Zu der Lösung wurden 600 ml Äther hinzugegeben und die organischen Phasen fünfmal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit Äther gegengeschüttelt. Die dann vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen des Rückstandes mit Äther wurde das Filtrat im Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt. Es wurden 11,5 g farbloses Öl erhalten.
638526
C
CH
OC CE
Il 0
Summenformel: C13H17O5N3 Molekulargewicht: 295,33 [a]o= -57° (in Methanol).
b) Herstellung von 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-meth-oxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (IV) aus 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dio-xatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (III).
10,55 g 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-me-thylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan wurden in 250 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 70 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eisessig auf pH 7 gebracht und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, die Wasserphase mit Ammoniumsulfat ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt. Es wurden 7,9 g farbloses Öl erhalten, das entspricht 87,2% der Theorie.
H..CO
CH,
OH
Summenformel: C11H15N3O4 Molekulargewicht: 253,26 [oc]d = +10° (in Methanol).
c) Herstellung von 3-Aminomethyl-4ß-hydroxy-8-meth-oxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan (V) aus 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9--dioxatricyclo-[4,3,1,03J]-decan (IV).
17,7 g 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-met-hylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan wurden in 700 ml Methanol gelöst und mit 35 ml Hydrazinhydrat (80%ig) versetzt. Dann wurde ca. 1 g Raney-Nickel hingegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Katalysator wurde dann über Asbest abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen, filtriert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus Äther umkristallisiert. Es resultierten 15,3 g farblose Kristalle, das sind 94,6% der Theorie.
3
5
10
15
20
25
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40
45
50
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Rotationsverdampfer bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther gereinigt und dann aus n-Hexan/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 69,9 g, das sind 92,8% der Theorie.
- wh,
Summenformel: CiiHi7N04 i
Molekulargewicht: 227,26 Schmelzpunkt: 108 bis 109°C [a]o = —37° (in Methanol).
Beispiel 2 ;
Herstellung von 3-Aminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XI) aus 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatri-cycIo-[4,3,l,03-7]-decan (II').
a) Herstellung von 3-Jodomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyIen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (VI) aus 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxa-tricyclo-[4,3,l,03:7]-decan (HO-
SS g (II') in 250 ml Methanol wurden mit 4 g Natriumhydroxid in 50 ml Methanol versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde mit Eisessig neutralisiert, bis zur Sättigung mit Ammoniumsulfat versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Auswaschen des Rückstandes mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum bei 50°C eingeengt.
Es wurden 36,64 g farbloses Öl erhalten, das sind 94,5% der Theorie.
[viii
25
30
35
Summenformel: C11H17O4J Molekulargewicht: 340,166 Schmelzpunkt: 92 bis 93°C [<x]q = —35,3° (in Methanol).
c) Herstellung von 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (VIII) aus 3-Jodomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxa-tricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (VII).
20 g 3-Jodomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan wurden in 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 15,4 g Substanz, das sind 68,5% der Theorie.
H3co^
h2c
[vi]
[viii]
b - c - CH3
50
0
Summenformel: C11H15O4J Molekulargewicht: 338,15 [a]52 = +13° (in Methanol).
b) Herstellung von 3-Jodomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (VII) aus 3-Jodomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dio-xatricyclo-[4,3,1,03J]-decan (XI).
75 g 3-Jodomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan in 250 ml Äthanol wurden mit 6 g Platin-(I V)-oxid in 100 ml Äthanol versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. (Wasserstoffaufnahme: 5 Liter). Nach dem Absaugen des Katalysators wurde die Lösung im
Summenformel: C13H19O5J Molekulargewicht: 382,202 Schmelzpunkt: 120 bis 123°C 5S Md = +24,8° (in Methanol).
d) Herstellung von 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan (IX) aus 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03*7]-60 decan (VIII).
15,4 g 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan wurden in 100 ml Hexame-thylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 31 g Natriumazid versetzt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde bei 100°C 65 gerührt. Es wurden dann 600 ml Äther hinzugegeben und fünfmal mit je 150 ml Wasser geschüttelt. Die Wasserphasen wurden zweimal mit Äther geschüttelt und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
638526
und im Vakuum bei 50°C eingeengt. Es resultierten 12 g farbloses Öl (entsprechen 100% der Theorie).
0
cb2 - n3
[ix]
Summenformel: C13H19O5N3 Molekulargewicht: 297,32 [<x]d= +31° (in Methanol).
e) Herstellung von 3-AzidomethyI-4ß-hydroxy-8-meth-oxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan (X) aus 3 - Azidomethy l-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxa-tricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (IX).
Zu 12 g 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-
2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan in 200 ml Äther werden 1,5 g Natriumhydroxid in 20 ml Methanol hinzugegeben. Die 20 Lösung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in 200 ml Eiswasser gegeben, mit Eisessig neutralisiert und mit Ammoniumsulfat bis zur Sättigung versetzt. Nach dem Extrahieren mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im 25 Vakuum eingeengt. Es resultierten 10,7 g farbloses Öl, das entspricht 100% der Theorie.
n.
[x]
Summenformel: C11H17N3O4 Molekulargewicht: 255,28 Md = _51° (in Methanol).
f) Herstellung von 3-Aminomethyl-4ß-hydroxy-8-meth-oxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan (XI) aus 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxa-tricyclo-[4,3,1,03J]-decan (X).
10,7 g 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan in 200 ml Methanol
40 werden mit 32 ml Hydrazinhydrat (etwa 80%ig) versetzt.
Nach der Zugabe von ca. 1 g Raney-Nickel in 100 ml Methanol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trok-kene eingeengt. Nach dem Aufnehmen des Rückstandes in 45 Wasser wurde dieser mit Natriumhydroxid alkalisiert und anschliessend mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40°C eingeengt. Es resultierten 9,1 g farbloses Öl, das sind 94,3% der Theorie.
CH2~NH2
[xi]
Summenformel: C11H19NO4 Molekulargewicht: 229,28 [a]" = -9° (in Methanol).
b
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminomethyl-4ß-hydroxy-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decanen der allgemeinen Formel I
ch,
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der 3-Halogenmethylverbin-dung zu den entsprechenden 3-Azidomethylverbindungen in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, durchgeführt wird.
2
t
011 oder OCOCH
in welcher Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel zur entsprechenden 3-Azi-domethylverbindung umsetzt, falls von einer 4ß-Acetoxyver-bindung ausgegangen wurde, zur entsprechenden 4ß-Hydro-xy Verbindung verseift und die 4ß-Hydroxy Verbindung zur entsprechenden 3-Aminomethylverbindung reduziert und diese gegebenenfalls in ein Salz einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
'2
Y'
oh in der einer der beiden Reste Ri und R2 Wasserstoff und der andere Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet, und Y und Y' entweder jedes Wasserstoff bedeutet oder beide zusammen eine zweite Bindung bilden, sowie von ihren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan der allgemeinen Formel II
:h
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der 3-Halogenmethyl-verbindungen zu den entsprechenden 3-Azidomethylverbin-dungen bei Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 25 bis 180°C, durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 3-Jodo-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decanen durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, dass man als Azid Natriumazid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Azido-gruppe zur Aminogruppe mit Wasserstoff und Raney-Nickel oder Hydrazin erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung in das Salz der Maleinsäure oder Weinsäure umgewandelt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Y und Y' beide Wasserstoff bedeuten, sowie von ihren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die 10,11-Doppelbindung einer Verbindung der Formel IIa
OH oder OCOCH.
hydriert und die so erhaltene Verbindung nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 in die Verbindung der Formel I, in welcher Y und Y' Wasserstoff bedeuten, überführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 10,11 -Doppelbindung mit Wasserstoff und Plantinoxid hydriert.
In den DE-OS 19 61433, DE-OS 20 27 890, DE-OS 2129 507 und DE-OS 23 06 118 beschriebenen 2,9-Dioxatri-cyclo-[4,3,l,03-7]-decane haben zentraldämpfende, narkotische, Neuroleptika -analoge und gefässdilatierende Wirkungen. Die deutsche Patentanmeldung P 25 47 205.3 hat weitere 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decane mit starken analgetischen und anorektischen Wirkungen zum Gegenstand.
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