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CH638211A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2,9-dioxatricyclodecane. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 2,9-dioxatricyclodecane. Download PDF

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Publication number
CH638211A5
CH638211A5 CH1977A CH1977A CH638211A5 CH 638211 A5 CH638211 A5 CH 638211A5 CH 1977 A CH1977 A CH 1977A CH 1977 A CH1977 A CH 1977A CH 638211 A5 CH638211 A5 CH 638211A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dioxatricyclo
decane
hydrogen
methoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
CH1977A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Willibrord Dr Thies
Akiji Dipl Chem Asai
Samuel Dr David
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of CH638211A5 publication Critical patent/CH638211A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decane.
Die in der DE-OS 19 61 433, DE-OS 20 27 890, DE-OS 21 29 507 und DE-OS 23 06 118 beschriebenen 2,9-Dioxatri-cyclo-[4,3,l,03-7]-decane haben zentraldämpfende, narkotische, Neuroleptika-analoge und gefässdilatierende Wirkungen. Die deutsche Patentanmeldung P 25 47 205.3 hat weitere 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decane mit starken analgetischen und anorektischen Wirkungen zum Gegenstand.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decane mit wertvollen pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
Überraschenderweise konnten durch basische Substitution am C-3'-Atom Substanzen in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden, die in der Lage sind, nicht nur den Tiefschlaf, sondern auch den Paradoxalschlaf (REM-Schlag) signifikant zu verbessern.
Die neuen Verbindungen, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decane der allgemeinen Formel A
11
R
sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, in welcher Formel Ri einen tertiären oder sekundären Aminrest, einer der beiden Reste r2 und R3 Wasserstoff, der andere Hydroxy, Acyloxy einschliesslich Carbamoyloxy oder r2 und R3 zusammen Sauerstoff, einer der Reste R4 und Rs Wasserstoff, der andere Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten. Die 10,11-Stellung kann auch hydriert sein, in welchem Fall Ri einen tertiären Aminrest und einer der beiden Reste r2 und R3 Wasserstoff, der andere Hydroxy bedeutet oder r2 und R3 zusammen Sauerstoff sind.
Die am EEG der Ratte nachgewiesenen vorteilhaften Wirkungen der erflndungsgemäss hergestellten Substanzen auf den Tiefschlaf und Paradoxalschlaf zusammen mit den übrigen sedierenden Eigenschaften und der sehr geringen Toxizität entsprechen den Anforderungen der jüngsten Schlaf-Forschung.
Es gibt zurzeit kein Schlafmittel auf dem Markt, das in der Lage wäre, den für die Restitution des Organismus essentiellen Paradoxalschlaf zu vermehren!
Die überraschende Wirkung der neuen Substanzen soll am Beispiel des Piperidinoderivates der Formel II näher erläutert werden:
CH.
OH
(II) wurde unter der Prüfnummer 1973 als Hydrochlorid und unter der Prüfnummer 2961 als Hydrogentartrat pharmakologisch untersucht. Im Screening an der weissen Maus fielen die Substanzen dadurch auf, dass sie bereits ab 10 mg/kg per os dosisabhängig eine beträchtliche Verlängerung der Hexo-barbitalschlafzeit bewirkten, ohne jedoch eine antikonvulsive Wirkung zu entfalten, wie dies die Schlafmittel vom Typ der Benzodiazepine oder der Barbiturate tun.
Im Motilitätstest lag die EDso der dämpfenden Wirkung bei 3 mg/kg per os.
Diese sedierende Wirkung wurde auch im Screening an Ratten bestätigt. An den Schlafphasen der Ratte zeigte sich dann die neuartige EEG-Wirkung: Starke Vermehrung des Paradoxalschlafes und des Tiefschlafes bei nur wenig verminderter Wachphase im Dosisbereich von 2,5 bis 80 mg/kg per os. Die Wirkungen wurden sowohl bei 4stündiger als auch bei 8stündiger Beobachtungszeit festgestellt.
Die LD50 des Hydrochlorids beträgt an der Maus per os 1136 mg/kg, i.p. 406 mg/kg. Auch die 10,11-DehydroVerbindung (IIa), die Pyrrolidino-Derivate (III) und (IV) sowie die Morpholinoverbindung (V) zeigen analoge Eigenschaften.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638211
CH,0 3
CIL
r(
(III) (1971)
(IV) (2005)
CH-,0 ï>
CK2-N
r v
OH
(V) (1972)
OH
(Ha) (2973)
Auch das sekundäre Amin (VII) 0'
Reduktion der 10,11 -Doppelbindung und Umwandlung der 40 Substituenten an C-4 auf bekannte Weise.
ch,-nh-ch5
[VII]
sowie die weiteren, in den Tabellen I bis VI zusammengefas-sten Verbindungen entsprechen dem Wirkungstyp der tertiären Aminoverbindungen.
Die Herstellung der tertiären, eine 10,11 -Doppelbindung aufweisenden Amine erfolgt nach dem in Patentanspruch 1 definierten Verfahren. Das Verfahren umfasst eine spezielle Aminolyse der Halogenverbindungen der Formel VIII, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, bevorzugt mit dem Amin als Lösungsmittel oder nach Verdünnung mit einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylfor-mamid. Die resultierenden Amine können dann in die gewünschten Salze überführt werden, gegebenenfalls nach
Cviii]
in welcher Rz' Wasserstoff und 60 Rj' Acetoxy oder R2' OH und R3' Wasserstoff oder R2' und Rj* zusammen Sauerstoff,
R4 und Rs dasselbe wie oben, und X Jod, Brom oder Chlor bedeuten.
Die Herstellung der sekundären Amine erfolgt wie in Patentanspruch 10 definiert, aus dem tertiären Benzyl-aminderivat (X) durch eine hydrogenolytische Entbenzylie-rung.
65
R
ch
2
— n:
Die 3-Chlor-, Brom- oder Jodmethyl-Ausgangsverbindungen der Formel VIII können je nach dem, ob Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure als saures Agens verwendet wird, nach dem in der DE-OS 21 29 507 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die Umwandlung der 4ß-Hydroxy Verbindung über das 4-Decanon zur 4a-Hydroxyverbindung gelingt nach den in den DE-OS 20 27 890 und DE-OS 23 06 118 beschriebenen Verfahren sowohl mit den 3-Halogenmethyl-als auch mit den 3-Methylaminoverbindungen.
Die in den nachfolgenden Tabellen I bis VI angegebenen Drehwerte wurden für die Salze in Wasser und für die freien Substanzen in Methanol bestimmt.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricycIo-[4,3,l,03-7]-decan (IIa) aus 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (VIII).
190 g (VIII) wurden zusammen mit 250 g Natriumhydro-gencarbonat in 500 ml Piperidin aufgenommen. Der Ansatz wurde 4 Stunden bei 150°C auf dem Ölbad unter Rückflusskühlung und starkem Rühren erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 1,5 Liter Äther wurde die Mischung mit 1 Liter Wasser gelöst, dann mit 200 ml 40%iger Natronlauge versetzt und geschüttelt. Nach Abscheiden der Ätherphase wurde die wässerige Phase 3mal mit je 500 ml Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle geklärt. Nach Abnutschen über Theorit und Nach waschen mit Äther wurde das Filtrat zunächst bei 50°C im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und anschliessend bei 100°C im Vakuum der Ölpumpe in einen Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 180 g öliges (IIa) erhalten wurden. Dieses wurde ohne weitere Reinigung für die Herstellung von (II) verwendet.
CH,0
C
2
'OH
IIa
Summenformel : C16H25NO4 Molekulargewicht: 295,38 [a] = + 41,6° in Methanol
638211
Analog Beispiel 1 wurden folgende Substanzen hergestellt:
3-Morpholinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-me-thylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XIII), Fp. <0°C; md +42°;
3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyIen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XIV), Fp. <0°C; [a]o +22°;
3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan (IV), Fp. 76-77°C; Md +36°;
3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan(XV), Fp. <0°C; Md +122°;
3-(4-Phenyl-l-piperazinylmethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XVI), Fp. <0°C; [a]" 0°;
3-(4-Hydroxyäthyl-1 -piperazinyl-methyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan
(XVII), Fp. <0°C; [a]p +30°;
3-N,N',N'-Triäthyläthylendiaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan
(XVIII), Fp. <0°C; [oc]J,2 +30°;
3-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03J]-decan
(XIX), Fp. <0°C; [a]o +20°;
3-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan (XX), Fp. <0°C;[a]o+25°;
3-Hexamethyleniminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XXI), Fp. <0°C; [a]o +30°;
3-(l-Indolinomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-me-thylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XXII), Fp. <0°C; Md +32°;
3-Piperidinomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03J]-decan (XXIII), Fp. 68-74°C;
3-(N, N-Dibutylaminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XXIV), Fp. <0°C;
3-[4-(2-Pyridyl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan . (XXV), Fp. 130-132°C; [a]g0°.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Morpholinomethyl-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XIII) aus (VIII).
38 g (VIII) wurden zusammen mit 50 g Natriumjodid in 100 ml Morpholin aufgenommen. Der Ansatz wurde unter Rückfluss 3 Stunden gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Mischung mit 200 ml 2 N Salzsäure, dann mit wenig Methanol zum Lösen versetzt. Die Reaktionslösung wurde zunächst zur Entfernung saurer und neutraler Verunreinigungen zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Diese Ätherphase wurde verworfen. Dann wurde die wässerige Phase mit 200 ml 2 N Natronlauge versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und anschliessend 5mal mit 100 ml Äther extrahiert. Dieser basische Ätherauszug wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und über Theorit abgesaugt. Nach Einengen im Vakuum wurden 17,92 g öliges Produkt erhalten, das sind 61 % der theoretisch möglichen Menge.
5
s
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CHjO
ch2-m
/ \
0
(XIII)
Summenformel: C15H23NO5 Molekulargewicht: 297,35 [a] h: +42° (in Methanol)
Beispiel 3
Herstellung von 3-[4-(2-Pyridyl)-l-piperazinylmethyl]-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XXV) aus (VIII).
38 g (VIII) wurden zusammen mit 49 g l-(2-Pyridyl)-pipe-
razin und 50 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Dime-thylformamid aufgenommen und dann 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtrieren der Mischung über Theorit und Nachwaschen mit Methanol wurde das Filtrat im 5 Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde in 200 ml Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt, dann 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels 10 wurde der Rückstand mit 2 N Natronlauge alkalisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Behandlung der Chloroformphasen mit Natriumsulfat und Aktivkohle wurde diese über Theorit abgenutscht. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde der Eindampfrückstand an Kieselgel mit 50% ls Äther in n-Hexan als Elutionsmittel säulenchromatogra-phiert. Nach Einengen des Eluates und Verreiben des Rückstandes in Methanol kristallisierte das Produkt. Nach Absaugen und Nachwaschen mit Methanol wurden so 29,0 g weisses Kristallisat erhalten, das sind 77,7% der theoretisch 20 möglichen Menge.
ch2_n
(XXV)
Summenformel: C20H27N3O4 Molekulargewicht: 373,45 Fp: 130- 132° C [a] q.- 0° (in Methanol)
Beispiel 4
Herstellung von 3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XXVI) aus (VIII).
38 g (VIII) wurden zusammen mit 50 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Diäthylamin aufgenommen. Der Ansatz wurde im Bombenrohr 6 Stunden bei 150°C im Ölbad stehengelassen, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschliessend mit einer Mischung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser und 100 ml Methanol versetzt. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden der Mischung 6 ml Essigsäure zugegeben. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels und Überschichten mit 100 ml Äther, wurde die Mischung mit 200 ml Wasser gelöst, mit 40 ml 30%iger Natronlauge versetzt und geschüttelt. Nach Abscheiden der 40 Ätherphase wurde die wässerige Phase 3mal mit je 100 ml Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle geklärt. Nach Abnutschen über Theorit und Nachwaschen mit Äther wurde das Filtrat zunächst bei 50°C im Vakuum der Wasser-45 Strahlpumpe und anschliessend bei 100°C im Vakuum der Ölpumpe im Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 32 g öliges Produkt erhalten wurden.
ch.,0 p
/C2H5
(XXVI)
Summenformel: C15H25NO4 Molekulargewicht: 283,37 [a] q = + 48° (in Methanol)
Analog Beispiel 4 wurden folgende Substanzen hergestellt: 3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-4-oxo-8-methoxy-10-me-thylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XXVII) aus
3-Jodomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-cyclo-[4,3,1,03J]-decan.
638211
/C2H5
- N
\
C2H5 (XXVII)
- M'
/G2H5
C2H5
Eindampfen des Filtrâtes bei 60°C wurden 150 g öliges (II) erhalten.
On
Summenformel: C15H23NO4 Molekulargewicht: 281,34
3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricycIo-[4,3,l,03-7]-decan (XXVIII) aus 3-Jodomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dio-xatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan.
CHrO-
15
r
CH -N"
2 V
(II)
\
(XXVIII)
Summenformel: CisPhsNCh Molekulargewicht: 283,36
Beispiel 5
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methyi-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan (II) aus IIa).
Die Hydrierapparatur wurde etwa 10 Minuten zunächst mit Stickstoff und dann etwa 10 Minuten mit Wasserstoff durchgespült. Anschliessend wurde mit Wasserstoff gefüllt. In den Hydrierkolben wurden 100 g feuchtes Raney-Nickel mit Methanol gespült und etwa 2 Minuten unter Rühren und geringem Überdruck bei Raumtemperatur vorhydriert. Nach Einfüllen der Substanzlösung von 180 g (IIa) in 250 ml Methanol in den Hydrierkolben wurde eine Mischlösung von 20 g Natriumhydroxid, die zunächst in wenig Wasser gelöst und auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit Methanol etwa 5fach verdünnt und auf Raumtemperatur gekühlt wurde, gespült. Unter Rühren und geringem Überdruck wurde der Ansatz etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Theorit durch eine Nutsche filtriert und mit Methanol nachgewaschen. (Katalysator darf nicht trocken werden ! Brandgefahr!)
Nach Zugabe von 30 ml Essigsäure und Eindampfen bei 60°C, dann Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und mit 250 ml Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 mm) angeteigt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei 50°C wurde der Rückstand in n-Hexan aufgenommen und anschliessend bei 60°C eingeengt. Der Rückstand wurde über 500 g Kieselgel in einer Säule (0,2-0,5 mm Korngrösse) zunächst mit n-Hexan (11), dann mit 1,5% Diäthylamin in n-Hexan filtriert. Nach
Summenformel: C16H27NO4 Molekulargewicht: 297,399 20 [a] d • 0° (in Methanol)
Nach Beispiel 5 wurden folgende Substanzen hergestellt:
3-Morpholinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-25 2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan(XXIX), Fp. <0°C;
Md 0°;
3-(4-Methyl-1 -piperazinyl-methyl)-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan (XXX), Fp. <0°C; Md 0°;
30 3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8a-methoxy-10a-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XXXI), Fp. <0°C; Md +50°;
3-(4-Phenyl-1 -piperazinylmethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XXXII), 35 Fp. 143-147°C;MdO°;
3-(4-Hydroxyäthyl-l-piperazinylmethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan
(XXXIII), Fp. <0°C; Md 0°; 3-(N,N',N'-Triäthyläthylendiaminomethyl)-4ß-hydroxy-
40 8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan
(XXXIV), Fp. <0°C; [a]o0°; 3-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-me-
t hoxy-10-methy l-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,037]-decan (XXXV), Fp. <0°C; Md 0°: « 3-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XXXVI), Fp. <0°C; Md 0°;
3-Hexamethyleniminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3, l,03J]-decan (XXXVII),
so Fp. <0°C; Md 0°;
3-( 1 -Indolinomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XXXVIII), Fp. <0°C; Md20°;
3-[4-(2-PyridyI)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-hydroxy-8-me-55 thoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XXXIX), Fp. 175-177°C;
3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XL), Fp. <0°C; Md 0°; 3-Piperidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-« dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan(XLI), aus3-Chloromethyl-4a-hy droxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan, Fp. <0°C; Md 0°;
3-(N,N-Dibutylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan (XLII), Fp. <0°C; «s Md+12,4°;
3-(N,N-Diäthylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan(XLIII), Fp. <0°C; Md 0°.
638211
Beispiel 6
Herstellung von 3-(N-Methylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan (XLIV).
3,31 g 3-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyIen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan wurden in Äthanol gelöst, mit 1,0 g Palladiumoxid und Wasserstoffhydriert. Dauer der Hydrierung: 2 Stunden. Nach dem Stillstand der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Theorit durch eine Nutsche filtriert und mit Äthanol nachgewaschen. Nach dem Eindampfen des Filtrâtes wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluierungsmittel: n-Hexan-Essigester, Diäthyl-amin). Ausbeute: 1,52 g (63% der Theorie).
(XLIV)
Summenformel: C12HÌ9NO4+ h2o Molekulargewicht: 241,30
Beispiel 8
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan-hydro-chlorid (LXVII) aus (II).
5 g (II) wurden in 50 ml Äther gelöst. Durch die Lösung leitete man trockenes HCl-Gas, bis kein Niederschlag mehr entstand. Nach Abdekantieren des Äthers wurde der Niederschlag in HCl-freiem Äther aufgenommen und verrieben. Nach Absaugen, Nachwaschen mit Äther und Trocknen wurden 5,4 g kristallines Hydrochlorid erhalten, das sind 97% der theoretisch möglichen Menge.
ch3o
2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan-hydrochlorid (LXIX), Fp. 175-180°C;[a]o —18°;
3-(4-Phenyl-l-piperazinylmethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-dihydrochlorid s (LXX), Fp. 148-150°C; Md -26°;
3-Hexamethyleniminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan-hydrochlorid (LXXI), Fp. 220-230°C; [a]2D20°;
3-Piperidinomethyl-4ß-phenylcarbamoyloxy-8-methoxy-10 10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrochlorid (LXXII), Fp. 240-250°C; [a]2D20°;
3-Hexamethyleniminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrochlorid (LXXIII), Fp. 184-188°C; [a]2D20°; ls 3-( 1 -Indolinomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-me-thylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan-hydrochlorid (LXXIV), Fp. 200-205°C; [a]2D20°;
3-( 1 -Indolinomethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan-hydrochlorid (LXXV), 20 Fp. 140-150°C;[a]2D20°;
3-[4-(p-Chlorobenzhydryl)-l-piperazinylmethyl]-4ß-äthyl-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan-dihydrochlorid (LXXVI), Fp. >350°C; [a]2D2 + 18°.
Beispiel 9
Herstellung von 3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogenmaleinat (LXXVII) aus (IV).
30 3,3 g (IV) wurden in 20 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,4 g Maleinsäure in Äther versetzt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und verrieben. Nach Absaugen, Nachwaschen mit Äther und Trocknen wurden 4,4 g Maleinat von (IV) 35 erhalten, das sind 90,2% der theoretisch möglichen Menge.
/
ch2-N
(lxxvii)
so H-C-COOH
HCl
H-C-COOH
Summenformel: C16H28NCIO4 Molekulargewicht: 333,86 Fp.: 182 bis 188°C Md — 18° in Methanol
Nach Beispiel 8 wurden folgende Substanzen hergestellt: 3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrochlorid (LXVIII), Fp. 198-204°C;[cxß2-13°; 3-Morpholinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-
Summenformel: C19H27NO8 Molekulargewicht: 397,43 55 Fp: 155- 157° C [a] D2: +8° (in Methanol)
Analog Beispiel 9 wurden folgende Substanzen hergestellt: 3-(4-Methyl-1 -piperazinylmethyl)-4ß-hydroxy-8-methoxy-6010-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-dihydrogen-maleinat (LXXVIII), Fp. 151-154°C; [a]2D2 -4°;
3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogenmaleinat (LXXIX), Fp. 135-145°C; [a]2D2 +36°; 65 3-[4-(p-Chlorbenzhydryl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-äthyl-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan-dihydrogenmaleinat(LXXX), Fp. amorph, Md 15°C;
638211
3-(4-Methyl- i -piperazinylmethyl)-4ß-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricycIo-[4,3,1,03J]-decan-dihydrogenmaleinat (LXXXI), Fp. 82-91°C;
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,037]-decan-dihydrogenmaleinat (LXXXII), Fp. 133-135°C.
Beispiel 10
Herstellung von 3-Piperidinomethyl-4ß-hydroxy-8-me-thoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,037]-decan-hydro-
gentartrat (LXXXII) aus (II).
150 g (II) wurden in 150 ml Äthanol gelöst, dann mit 75,0 g L(+)-Weinsäure, die in 525,35 ml Äthanol bei etwa 60°C gelöst worden war, versetzt.
s Beim Eindampfen der zunächst klaren Lösung bei 60°C kristallisierte das Hydrogentartrat von (II) aus. Nach Einengen wurden die Kristalle in Äther aufgenommen, dann über eine Nutsche abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 50°C wurden 203,6 g weisses, io kristallines Hydrogentartrat von (II) erhalten, das sind 91% der theoretisch möglichen Menge.
CH„
COOH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
I
COOH
(CXI)
Summenformel: C20H33NO10 Molekulargewicht: 447,46 Fp: 178° C (Kofier, unkorrigiert)
[a] d°: — 5,4° in Wasser
Analog Beispiel 10 wurden folgende Substanzen hergestellt:
3-[4-p-Chlorbenzhydryl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan-dihydrogentartrat (LXXXIV), amorph; [afe2+ 10°;
3-[4-(p-Chlorbenzhydryl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-äthyl-carbamolyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-dihydrogentartrat (LXXX V), amorph; [afe2 + 14°;
3-[4-(p-Chlorobenzhydryl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-pro-pionyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03'7]-decan-dihydrogentartrat (LXXX VI), amorph; [afe2 + 16°;
3-[4-(2-Pyridyl)-1 -piperazinylmethyl]-4ß-benzoyloxy-8-methoxy-10-methy len-2,9- dioxatricyclo-[4,3,1,03J]-decan-•trihydrogentartrat'(LXXX VII), amorph; [afe2 +28°;
3-(4-Methyl-1 -piperazinylmethyl)-4ß-benzoyloxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-dihy-drogentartrat (LXXXVIII), amorph;
3-[4-(2-Äthylcarbamoyloxyäthyl)-l-piperazinylmethyl]-4ß-äthyl-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methy 1-2,9-dioxatri-cyclo-[4,3,1,037]-decan-dihydrogentartrat (LXXXIX), Fp. 89-93°C;
3-(N,N' ,N' -Triäthyl-äthylendiaminomethyl)-4ß-äthylcar-bamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan-dihydrogentartrat(XC), Fp. 68-70°C; [afe20°;
3-Piperidinomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat (XCI), amorph; [afe2-25°;
3-Piperidinomethyl-4a-isopropylcarbamoyloxy-8-me-thoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydro-gentartrat (XCII), Fp. 93-95°C; [a]2D2 +17°;
3-N,N-Diäthylaminomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-
30 methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03j]-decan-hydrogentartrat (XCIII), Fp. 42-47°C; [a]2D2 +22°;
3-Piperidinomethyl-4a-allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat (XCIV), Fp. 121-123°C; [afe20°; 35 3-N,N-Diäthylaminomethyl-4a-allylcarbamoyloxy-8-me-thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat (XCV), Fp. 42-45°C; [a]o +44°;
3-N,N-Diäthylaminomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-me-thylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat 40 (XCVI), Fp. 87°C; [afe20°;
3-Morpholinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan-hydrogentartrat (XC VII), Fp. 187°C; [afe2+25,5°;
3-Piperidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-45 2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat (XCVIII), Fp. 148-150°C; [afe20°;
3-Pyrrolidinomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat (XCIX), Fp. 135°C;
50 3-N,N-Dibutylaminomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03-7]-decan-hydrogentartrat (C), amorph; [a]o +19°.
Beispiel 11
55 Herstellung von 3-[l-Azabicyclo-(3,2,2)nonanyl]methyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan-hydrogentartrat (CXI) aus 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3, l,03'7]-decan (VIII).
60 7,6 g (VIII) wurden zusammen mit 10 g Natriumhydrogen-carbonatin 100 ml Dimethylformamid aufgenommen, dann mit 7,5 g 3-Azabicyclo(3,2,2)nonan versetzt. Der Ansatz wurde 6 Stunden bei 170°C auf dem Ölbad gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Einengen der 65 Mischung wurde der Rückstand mit 40 ml Wasser und 8 ml 30%iger Natronlauge versetzt, dann 3mal mit je 20 ml Äther extrahiert. Nach Eindampfen der Ätherextrakte wurden 5,8 g 3-[l-Azabicyclo(3,2,2)nonanyl]methyl-4ß-hydroxy-8-me-
638211
10
thoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,03'7]-decan (CIX) erhalten. 5,8 g (CIX) wurden in Methanol gelöst und dann nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel und 0,8 g Natriumhydroxid mit Wasserstoff hydriert-Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wurde der Ansatz über Theorit durch eine Nutsche abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen.
Nach Zugabe von 1,2 ml Essigsäure zum Filtrat wurde dieses eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und am Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 mm) säulenchromatogra-
phisch gereinigt. Die Elution erfolgt mit n-Hexan unter Zusatz von 1,5% Diäthylamin. Nach Eindampfen des Eluates wurden 4,4 g krisallines 3-[l-Azabicyclo(3,2,2)non-anyl]methyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatri-5 cyclo-[4,3,1,03J]-decan (CX) erhalten.
4 g (CX) wurden in 8 ml Äthanol gelöst, dann mit 1,94 g L(+)-Weinsäure, die in 13,6 ml Äthanol gelöst worden war, versetzt. Nach Einengen des Lösungsmittels und Trocknen wurden 5,7 g kristallines (CXI) erhalten.
/
- n
V
COOH
I
H-C-OH HO-C-H COOH
Summenformel: C23H37NO10
Molekulargewicht: 487,55
Fp.:78-81°C
[a] d°: + 7,7° (in Methanol)
(lxxxiii)
B

Claims (2)

  1. 638211
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,9-Dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decanen der allgemeinen Formel I
    in welcher Ri einen tertiären Aminrest, einer der beiden Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder R2 und R3 zusammen Sauerstoff, einer der beiden Reste R4 und Rs Wasserstoff und der andere Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03-7]-decan der allgemeinen Formel VIII
    ch,
    2
    in welcher
    Rî- Wasserstoff und
    Rs- Acetoxy oder R2' OH und R3< Wasserstoff oder R2' und R3' zusammen Sauerstoff,
    R4 und Rs dasselbe wie oben, und X Jod, Brom oder Chlor,
    bedeuten, mit einem sekundären Amin in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,l,03J]-decan die entsprechenden 3-Jodomethyl-2,9-dio-xatricyclo-[4,3,1,03-7]-decane verwendet werden.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Natrium- oder Kaliumhydrogencar-bonat verwendet wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel eine aprotische Flüssigkeit, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet wird.
    5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise bei 25 bis 180°C durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5,
    dadurch gekennzeichnet, dass als Aminkomponente sekundäre Amine mit Alkylresten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die über ein Heteroatom verbunden sein können, vorzugsweise jedoch cyclische Amine, insbesondere solche mit 5 bis 7 . Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Piperidin und N-mono-substituierte Piperazine, Verwendung finden.
    7. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel Ia
    R
    ch
    3
    R
    in welcher Ri einen tertiären Aminrest, einer der beiden Reste r2 und R3 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder r2 und R3 zusammen Sauerstoff, einer der beiden Reste R4 und Rs Wasserstoff und der andere Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in der erhaltenen Verbindung die 10,11-Doppelbindung hydriert und die derart erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 7 zur Herstellung der Verbindung der Formel ch
    3
    oh
    9. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, in welcher der freie Hydroxylrest in 4-Stellung acy-liert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese entsprechend acyliert.
    10. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel Ib
    5
    10
    IS
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    638211
    ch
  2. 2
    in welcher R' i einen sekundären Aminrest, einer der beiden Reste Rz und R3 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder r2 und R3 zusammen Sauerstoff, einer der beiden Reste R4 und Rs Wasserstoff und der andere Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher die tertiäre Aminogruppe Ri einen Benzylrest enthält, die erhaltene Verbindung hydroge-nolytisch entbenzyliert und das erhaltene Amin gegebenenfalls in ein Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure umwandelt.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2730988A1 (de) 1977-07-08 1979-01-25 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung
FR2435476A1 (fr) * 1978-09-05 1980-04-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Procede pour la preparation de 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7) decanes
DE3026579A1 (de) * 1980-07-14 1982-02-11 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,o(pfeil hoch)3,7(pfeil hoch)) decane
DE3335826A1 (de) * 1983-10-01 1985-04-18 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue n-(2,10-dioxa-tricyclo-(5,3,1,0(pfeil hoch)3(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch))- undecan-5-yl)-tryptamin-derivate
EP0350145A3 (de) * 1988-04-28 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridylthiazolidine carboxamide Derivative und ihreZwischenprodukte und deren Herstellung
US7226886B2 (en) * 2005-09-15 2007-06-05 Chevron Phillips Chemical Company, L.P. Polymerization catalysts and process for producing bimodal polymers in a single reactor
RU2494102C1 (ru) * 2012-08-15 2013-09-27 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1961433C3 (de) 1969-12-08 1974-06-06 Kali Chemie Ag S-Alkoxy^-hydroxy-S-methyl-lOmethylen-2,9-dioxatricyclo-(4,3,l,0 hoch 3,hoch 7)-decane und 8-Alkoxy-4-hydroxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo-(4,3,1,0 hoch 3Jioch 7)-decane sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US3812154A (en) * 1969-12-08 1974-05-21 Kali Chemie Ag Dioxatricyclodecanes
DE2027890C3 (de) 1970-06-06 1979-02-01 Kali Chemie Ag 8-AIkoxy oder -Benzyloxy-3-methyl-lO- methylen-2,9-dioxatricyclo-(43,l,03,7 )-decan-4-one und 8-AIkoxy oder 8-Benzyloxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo- (43,1,O" )-decan-4-one
DE2129507C3 (de) 1971-06-15 1980-02-14 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung von 8-Alkoxy-3halogenmethyl-4-acetoxy- 10-methylen-2,9dioxatricyclo(43,l,03 7 )decanen
DE2306118C3 (de) 1973-02-08 1980-10-16 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover S-Methyl-lO-methylen^-dioxatricyclo [43,1,037I decane und 3,10-Dimethyl2,9-dioxatricyclo [43,1, 03·7! decane sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2547205C2 (de) 1975-10-22 1983-12-08 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0&uarr;3&uarr;&uarr;,&uarr;&uarr;7&uarr;]decane und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number Publication date
FR2341581A1 (fr) 1977-09-16
CA1098528A (en) 1981-03-31
MX5194E (es) 1983-04-22
NO770545L (no) 1977-08-23
ATA112277A (de) 1979-12-15
ES455940A1 (es) 1978-03-01
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IL51441A0 (en) 1977-04-29
PL115308B1 (en) 1981-03-31
DE2607106C2 (de) 1986-01-16
SE7701778L (sv) 1977-08-22
GR62077B (en) 1979-02-20
US4163055A (en) 1979-07-31
FI770316A7 (de) 1977-08-22
US4242341A (en) 1980-12-30
PL196122A1 (pl) 1978-04-24
PT66206B (en) 1978-08-12
CS208651B2 (en) 1981-09-15
JPS52102299A (en) 1977-08-27
BE851681A (fr) 1977-08-22
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NO147341B (no) 1982-12-13
SE432765B (sv) 1984-04-16
SU791242A3 (ru) 1980-12-23
DD128736A5 (de) 1977-12-07
PH16259A (en) 1983-08-19
NO147341C (no) 1983-03-23
NZ183327A (en) 1979-03-28
CH638526A5 (de) 1983-09-30
GB1579081A (en) 1980-11-12
AU2233977A (en) 1978-08-24
IE44774B1 (en) 1982-03-24
YU47677A (en) 1982-06-30
DE2607106A1 (de) 1977-09-01
NO820154L (no) 1977-08-23
AT357550B (de) 1980-07-10
DK73077A (da) 1977-08-22

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