CH637117A5 - Verfahren zur herstellung eines carbazolderivates. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der für ihre pharmazeutischen Eigenschaften bekannten 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure.
Bisher wurde diese Verbindung durch Behandlung von 6-Chlor-a-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure--äthylester mit einem Aromatisierungsmittel, wie p-Chlor-anil, und anschliessende Hydrolyse des erhaltenen 6-Chlor--a-methyl-carbazol-2-essigsäure-äthylesters hergestellt. Ein Nachteil dieses bekannten Verfahrens besteht in der Verwendung von Aromatisierungsmitteln, wie p-Chlor-anil, die zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, insbesondere schlecht verwertbaren chlorhaltigen Nebenprodukten, führen. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Tatsache, dass das Aromatisierungsmittel nicht ohne weiteres abgeführt und nur aufwendig regeneriert werden kann.
Hingegen wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt, womit 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-es-sigsäure ohne die erwähnten Nachteile in hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Es ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
20 worin R die obige Bedeutung hat,
hydrolysiert und decarboxyliert.
Der nieder-Alkylrest R in den Verbindungen I ist verzweigt oder vorzugsweise geradkettig. Beispiele von solchen Resten, sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, 25 wobei die zwei ersten, insbesondere Äthyl, bevorzugt sind.
Die Aromatisierung einer Verbindung der Formel I wird zweckmässigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Methylenchlorid oder Äthylenchlorid, vorzugsweise Toluol, bei erhöhter Temperatur, nämlich bis zur 30 Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und unter langsamer Zugabe des Chlors durchgeführt. Vorzugsweise wird das Chlor innerhalb von 2 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt etwa 4 Stunden, zugegeben. Bei Verwendung von Methylenchlorid beträgt die Aromatisierungstemperatur 35 zweckmässigerweise etwa 40°C und bei Verwendung von Toluol zwischen 50°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches vorzugsweise etwa 75°C.
Man kann die Verbindung II in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation, aus dem Reaktionsgemisch iso-40 lieren oder in situ in der darauffolgenden Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens verwenden.
Die gleichzeitige Hydrolyse und Decarboxylierung der Verbindungen II kann in an sich bekannter Weise durch 45 Behandlung mit Säuren, z.B. mittels Eisessig in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann diskontinuierlich oder vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt werden. 50 Die Ausgangsverbindungen I können dadurch erhalten werden, dass man einen a-Methyl-3-oxocyclohexan-malon-säure-di-niederalkylester der Formel
55
60
III
COOR
^COOR
worin R die obige Bedeutung hat, 65 mit p-Chlorphenylhydrazin, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Äthanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt.
3
637117
Beispiel
In einem 1001 Reaktionskessel werden 2,5 kg (6-ChIor--1,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)-methyl-malonsäure-diäthyl-ester eingetragen und 75 1 Toluol zugegeben. Unter Rühren wird auf 75°C erhitzt und der Kessel auf 0,4 bar evakuiert. Innerhalb von 4 Stunden werden 940 g gasförmiges Chlor langsam eingeleitet.
Die Reaktionslösung wird auf 20°C abgekühlt. Man gibt 10 1 ionenarmes Wasser zu. Der pH-Wert der Wasserphase wird mit 1,25 kg Natriumbicarbonat auf 8-9 gestellt und die Wasserphase wird abgetrennt. Zur Toluolpha-se werden 101 ionenarmes Wasser gegeben, das Gemisch wird gerührt und die Wasserphase abgetrennt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 15 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird unter Vakuum eingedampft, die Toluolphase hinzugefügt und unter Vakuum bis zu einem Endvolumen von 51 konzentriert. Dann wird auf 0°C abgekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird genutscht und mit 1 1 Toluol gewaschen. Nach Trocknen über Nacht unter Vakuum bei 60°C werden 2,1 kg (85% der Theorie) (6-Chlor-2-carbazo-lyl)-methyl-malonsäure-diäthylester erhalten, Smp. 134-136°C.
Die Mutterlaugen mehrerer Ansätze werden auf V10 ihres Volumens konzentriert. Nach Kristallisieren erhält man zusätzliche 170 g (6,8% Produkt pro Ansatz.
Ein Gemisch von 247 g (6-Chlor-2-carbazolyl)-methyl--malonsäure-diäthylester, 1,9 1 Eisessig und 1,9 1 6N Salzsäure wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss erhitzt und die entstandene schwarze Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Essigsäure/Wasser (1/1) und Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen 192 g rohe 6-Chlor-a-methyI-carbazol-2-es-sigsäure werden in 1,2 I IN Kaliumhydroxyd gelöst, die Lösung wird mit vier 300 ml Portionen Diäthyläther extrahiert und unter Abkühlung im Eisbad unter Stickstoff durch Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es wird 15 Minuten gerührt, der ausgefallene Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 167,7 g Produkt. Die letzte Reinigung erfolgt durch Kristallisieren aus 4,7 1 kochendem 1,2-Dichloräther mit 8,0 g Aktivkohle. Die Lösung wird über Nacht abgekühlt, die 5 Kristalle werden filtriert, mit Dichloräthan gewaschen und getrocknet. Man erhält 103,8 g (57,3 % der Theorie) fast weisse 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure, Smp. 198,5-201°C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt wer-io den:
2,5 g Natrium werden 325 ml Äthanol zugesetzt, der Lösung 200 g Methylmalonsäure-diäthylester innerhalb von 5 Minuten zugesetzt und das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Innerhalb von einer Stunde wird dann eine Lois sung von 100 g 2-Cyclohexen-l-on in 130 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Nach Zusatz von 20 ml Essigsäure wird das Gemisch eingedampft, das entstandene Öl in 1,311 Diäthyläther gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet, filtriert und 20 nochmals getrocknet, der Äther unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl unter Vakuum destilliert. Man erhält 211,5 g (75,4% der Theorie) a-Methyl-3--oxocyclohexan-malonsäure-diäthylester, Siedepunkt 129-130°C/0,2.
25 Ein Gemisch von 100 g a-Methyl-3-oxocyclohexan-ma-lonsäure-diäthylester, 66,3 g p-Chlorphenylhydrazin-hydro-chlorid und 300 Äthanol wird 1Stunden gerührt und dann 1 y2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im 30 Eisbad abgekühlt und die Kristalle werden filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, mit eiskaltem Äthanol und dann mit Hexan/Äthanol (1/1) gewaschen und getrocknet. Die resultierenden 97,1 g Feststoff werden im Eisbad unter Stickstoff mit 500 ml Wasser gerührt, filtriert, mit Wasser 35 gewaschen und getrocknet. Man erhält 78,8 g (56,5% der Theorie) (6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)-methyl-malonsäure-diäthylester, Smp. 129-130°C.
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Claims (6)
- 637117
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Äthyl ist, verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-a-methyl-car-bazol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelCICOORCOORworin R nieder-Alkyl ist,durch Behandlung mit Chlor aromatisiert und die erhaltene Verbindung der FormelCICOORCOORICOOR^COORworin R nieder-Alkyl ist,io durch Behandlung mit Chlor aromatisiert und die erhaltene Verbindung der FormelCOORCOORIIIIworin R die obige Bedeutung hat,hydrolysiert und decarboxyliert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Methyl ist, verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aromatisierung in einem apro-tischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlor innerhalb von 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, der Verbindung der Formel I zugibt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aromatisierung zwischen 5'0°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei etwa 75°C, durchführt.
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