CH615200A5

CH615200A5 - Process for the preparation of bufadienolide or bufatrienolide ethers

Info

Publication number: CH615200A5
Application number: CH816475A
Authority: CH
Inventors: Wilhelmine Dr Windhager
Original assignee: Laevosan Gmbh & Co Kg
Priority date: 1974-07-09
Filing date: 1975-06-24
Publication date: 1980-01-15
Also published as: IT7525228A1; DE2528496A1; DE2528496C3; FI55669C; DE2528496B2; FR2277592A1; ATA566274A; SE414180B; IT1054639B; FI55669B; FI751980A7; FR2277592B1; AT349159B; ES439235A1; SE7507813L

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfah-.111 ren zur Herstellung von Bufadienolid- bzw. Bufatrienolidäthern der allgemeinen Formel

, (I)

OCHRR" OH

615 200

4

worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder die Epoxygruppe darstellt, R' eine Methyl-, Formyl- oder Methylolgruppe ist, R" ein Wasserstoffatom bedeutet und R Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einen Äthinylrest, eine Alkoxyalkylgruppe, die im Alkoxy-und Alkylanteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzt, einen aromatischen oder araliphatischen Rest, wie z.B. einen Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenyläthyl- oder 3-Phenyl-propylrest, den Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Morpholinoäthyl-, Tetrahydrofuryl-, Bromäthyl- oder Chlormethylrest darstellt, oder R und R"

R'

OH

worin X und R' die obige Bedeutung haben, mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel

N2 = CRR", (III)

worin R und R' ' die obige Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines schwach sauren Katalysators umgesetzt wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R' eine Methylgruppe, X eine Doppelbindung und R eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen bedeutet bzw. R' eine Formylgruppe, X eine Doppelbindung und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt, sind aus der OE-PS 299 456 bekannt; jedoch wird gemäss dieser Offenbarung zu ihrer Herstellung ein Verfahren vorgeschlagen, bei welchem ein Gemisch der verschiedenen Äther entsteht, die dann erst durch Säulenchromatographie getrennt werden müssen. Die Maximalausbeute beträgt gemäss den Beispielen ca. 58% d.Th. Demgegenüber liefert das erfindungsgemässe Verfahren die gewünschten Monoäther direkt und selektiv in einer Ausbeute von etwa 90% d.Th.

zusammen mit dem benachbarten C-Atom einen cycloaliphati-schen Ring mit 6 bis 12 C-Atomen bilden kann, wobei wenn X ein e Doppelbindung und R' eine Methylgruppe bedeutet, R kein Wasserstoffatom sein kann, welche Verbindungen mit fol-5 genden Ausnahmen neu sind: R' = Methyl, X = Doppelbindung, R = Alkyl mit 4 oder 5 C-Atomen ; R' = Formyl, X = Doppelbindung, R = H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen.

Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass man die obigen 3'-Äther in mehr als 90%iger Ausbeute erhält, wenn ein hi Bufadienolid- bzw. Bufatrienolidglykosid der allgemeinen Formel

O

, (II)

In der DT-OS 1 768 541 wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Proscillaridin-A-Derivaten beschrieben, gemäss so welchem alle drei Hydroxylgruppen des Rhamnoserestes dadurch geschützt werden, dass man Triäther, gemischte Äther-Ester, gemischte cyclische Acetal- bzw. Ketal-Ester oder gemischte cyclische Acetal- bzw. Ketal-Äther herstellt. Das dort beschriebene Verfahren besteht darin, dass man in an sich 55 bekannter Weise Proscillaridin-A mit geeigneten O-Alkylie-rungsmitteln und/oder O-Acylierungsmitteln umsetzt, bis alle drei Hydroxylgruppen des Rhamnoserestes alkyliert bzw. acy-liert sind. Als ein geeignetes O-Alkylierungsmittel werden gemäss dieser Offenlegungsschrift u.a. auch Diazoalkane so erwähnt. Die Umsetzung mit Diazoalkanen findet dabei in Anwesenheit eines milden, acidifizierenden Katalysators statt. Je nach Menge des eingesetzten Alkylierungsmittels kann man überwiegend teilweise oder vollständig verätherte Derivate erhalten; die erhaltenen teilweise verätherten Derivate werden 65 gemäs.s der genannten Offenlegungsschrift weiter mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, bis alle drei Hydroxylgruppen des Rhamnoserestes geschützt sind.

CH.

OH

5

615 200

Im Gegensatz zu dieser Lehre wird nun gemäss der vorliegenden Erfindung darauf Wert gelegt, dass lediglich die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3 des Rhamnoserestes substituiert wird. Dass die Herstellung von am Rhamnoserest 3-substi-tuierten Derivaten unter Verwendung von Diazoalkanen möglich ist, wurde bisher nicht beschrieben.

Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel ein solches mit hoher Dielektrizitätskonstante wie z.B. Acetonitril, Propio-nitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Als schwach saurer Katalysator kommen z.B. Eisen-III-chlorid in Äther, Bortrifluoriddiätherat, Borsäureester, Aluminiumchlorid in Äther, Aluminiumisopro-pylat, p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure in Äther und Arsentrioxyd, vorzugsweise aber Borsäure oder meta-Borsäure in Dioxan, in Frage. Als besonders vorteilhaft haben sich bei dieser Reaktion Acetonitril als Lösungsmittel und Borsäure in Dioxan als Katalysator erwiesen. Dabei ist das Dioxan nur als Lösungsvermittler für die Borsäure zu betrachten. Bei den schwerer löslichen Epoxybufadienoliden können auch Gemische von Acetonitril und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden. Bei der Menge des Katalysators ist es günstig, wie z.B. im Fall der Borsäure, ein Zehntel bis ein Fünftel der Molmenge des eingesetzten Glykosids zu verwenden. Bei Anwendung kleinerer Katalysatormengen wird die Ausbeute verschlechtert, grössere verbessern sie nicht.

Die Umsetzung des Bufatrienolids zum Epoxybufadienolid kann in schon bekannter Weise (OE-PS 280 487) entweder vor oder nach der erfindungsgemässen Alkylierung erfolgen, indem man das betreffende Glykosid in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einer organischen Persäure, wie Peres-

Tabelle 1

physikalisch-chemische Eigenschaften Beispiel Substanz

- 3 ß-0-(a,L-Rhamnosido)- 14-hydroxy-4,5 -epoxy-bufa-20,22-dienolid

1 3 ß-0-(a,L-3 '-Methylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 3ß-0-(a,L-3'-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3 3ß-0-(a,L-3'-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

4 3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

5 3 ß-0-(a,L-3 ' -Pentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

- 3 ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

6 3 ß-0-(a,L-3 ' -Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

7 3ß-0-(a,L-3 '-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

8 3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid sigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure umsetzt.

Die Reaktion wird zweckmässig bei etwa 20° C durchgeführt, bei den reaktionsträgeren Diazoalkanen ist es vorteilhaft, 5 die Temperatur auf etwa 30° C zu erhöhen. Im allgemeinen können Temperaturen von 10 bis 30° C angewendet werden.

Die Alkylierung mit Diazoalkanen ist in zweierlei Hinsicht spezifisch : Erstens wird bei rhamnosidischen Steroidglykosiden nur in 3'-Stellung alkyliert und zweitens wird bei der Alkylie-iii rung der Epoxydring nicht angegriffen, was insofern überraschend ist, da es bekannt ist, dass bei Epoxyden durch elektro-phile Reagentien der Ring geöffnet wird. Andererseits ist es auch bemerkenswert, dass bei 2',3'-Blockierung der Rhamnose, wie es bei den Ketalen der Fall ist, die noch freie Hydroxyl-15 grappe in 4'-Stellung nicht angegriffen wird. Diese Reaktion ist daher für eine Monoalkylierung in 3'-Stellung der Rhamnose spezifisch und kann mittels Alkylhalogeniden und basischen Katalysatoren in dieser hohen Selektivität nicht erreicht werden. Das Aglykon wird bei dieser Reaktion nicht veräthert. 2(i Glykoside mit einem anderen Monosaccharid als Rhamnose geben bei dieser Reaktion eine Vielfalt von Alkylierungspro-dukten, die sehr schwierig aufzutrennen sind.

Die Konstitution der alkylierten Rhamnosidglykoside kann auf chemischem Wege über die Perjodatreaktion und die Keta-25 lisierung eindeutig bestimmt werden und wird durch die NMR-Spektren unterstützt.

Andererseits zeigen auch die homologen Alkyläther typische Unterschiede im Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie, sodass einer bestimmten Kettenlänge des Alkylrestes ein bestimmter Rf-Wert zugeordnet werden kann.

Formel Fp.° C Rf-Wert im Laufmittel

Äthylmethylketon- Essigester

Toluol-Wasser- wasserge-

Methanol-Eisessig sättigt 70/20/6/5/2

C30H42O„ 235-240 0,27 0,11

C31H440, 220-232 0,35 0,23

C32H4fi09 136-143 0,55 0,35

C33H48Oy 230-255 0,62 0,49

C34H50O9 245-260 0,65 0,54

C35H5209 250-256 0,70 0,60

C30H42O8 226-228 0,36 0,23

C32H4608 199-207 0,60 0,46

C33H4808 115-124 0,61 0,55

C34H5(A 135-141 0,69 0,62

615 200

Beispiel Substanz

9 3ß-0-(a,L-3'-Pentylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

14 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Methoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

12 3ß-0-[a,L-3'-(3" -Methoxypropyl) -rhamnosi-do]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

30 3ß-0-[a,L-3'-(Propin-3"-rhamnosido)-14]-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

31 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Brompropyl)-rhamnosido]-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

32 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Chloräthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

33 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Brompropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

34 3ß-0-[a,L-3'-(Allylrhamnosido)]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

35 3ß-0-[3'-(3" -Phenylpropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

36 3ß-0-[3'-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosido]-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

37 3ß-0-[a,L-3 '-(1 ",3 "-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

38 3ß-0-[a,L-3'-(l",3"-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

39 3ß-0-[a,L-(3 '-Methylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

40 3ß-0-[a,L-(3'-Äthylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

Die Herstellung der Diazoalkane ist in der Literatur ausführlich beschrieben (Houben-Weyl Bd. X/4, Seiten 482 bis 610) und wird im praktischen Teil noch näher erläutert.

Die neuen Verbindungen zeigen gegenüber den Ausgangssubstanzen eine gesteigerte Herzaktivität, wobei vor allem die orale Resorption verbessert wird, und es ist bemerkenswert,

6

Formel Fp.° C Rf-Wert im Laufmittel

Äthylmethylketon- Essigester

Toluol-Wasser- wasserge-

Methanol-Eisessig sättigt 70/20/6/5/2

C,6H5208 147-153 0,75 0,68

C^H^O,,, 215-221 0,42 0,16

C34H5i)O10 225-240 0,52 0,23

C„H4408 170-175 0,70 0,65

C„H4708Br 180-185 0,60 0,55

C,2H450„C1 210-215 0,50 0,45

C„H4709Br 220-225 0,52 0,47

C„H4ftO„ 192-197 0,72 0,63

C,„H5209 225-230 0,60 0,52

C„H52Ox 165-170 0,62 0,60

C„H,(1Ox 240-245 0,75 0,65

C„H46Oq 255-260 0,72 0,70

Cj.H^Oc, 168-172 0,55 0,42

C12H44Oy 170-176 0,61 0,58

dass die Aktivität mit steigernder Kettenlänge des Alkyläthers 55 zunächst zunimmt und dann konstant bleibt, obwohl die Toxizität geringer wird.

In folgender Tabelle sind die Herzaktivitäten in mg/kg am Meerschweinchen sowie die enterale Resorption an der Katze angeführt.

7

615 200

Tabelle 2

Pharmakologische Daten Beispiel Substanz

12

14

13

15

3ß-0-(a,L-Rhamnosido)~14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3ß-0-(a,L-3'-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3ß-0-(a,L-3'-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-(a,L-3 '-Methylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-(a,L-3 '-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-(ct-L-3 ' -Propylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-[a,L-3'-(3" -Methoxypropyl)-rhamnosido] -14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-[a,L-3'-(2"-Methoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3ß-0-[a,L-3'-(3"-Methoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3 ß-0-[a,L-3 ' -(2"-Methoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

Akute Toxizität Resorptions-

DL 100 mg/kg quotient %

Meerschweinchen (Katze) (bunt)

0,53 0,37 0,36 0,38 0,41 0,53 0,55 0,74 0,77 0,57 0,36 0,40 0,37

14,8

47,0

10,6

31,4

31,5

Resorptions-halbwertzeit (Minuten)

226

117

257

67

155

Die Zunahme der enteralen Resorbierbarkeit mit zunehmender Kettenlänge und damit einer guten Lipoidlöslichkeit zur Überwindung der Grenzbarriere des Darmtraktes stehen auch ? im Einklang mit den Arbeiten von REPKE (Pharmazie 27, H. 11 (1972) S. 693).

Die neuen Verbindungen können in der für Herzglykoside üblichen Form verabreicht werden z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen, die den Wirkstoff in reiner Form oder in Mischung 5 mit Xanthinderivaten enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Zunächst wird die Herstellung der im erfindungsgemässen < Verfahren verwendeten Ausgangssubstanzen näher erläutert.

Die homologe Reihe von Diazomethan bis Diazo-n-pentan sowie die verzweigten aliphatischen Diazoverbindungen wurden über die entsprechenden N-Nitroso-N-alkylharnstoffderivate hergestellt, und zwar nach der Vorschrift von E.A.Werner, < Chem.Soc. 115,1098 (1919) und Chem.Soc. (1952), 3701.

Diazomethan und Diazoäthan kann man auch aus Dime-thylsulfat bzw. Diäthylsulfat über die Nitrosoharnstoffderivate nach F.Arnd, L.Loewe und S.Avan, Ber.73, 606 (1940) herstellen.

1 n-Diazopropan, -butan und -pentan können auch durch alkalische Spaltung von N-Nitroso-N"-nitro-N-alkyl-guanidi-nen hergestellt werden. (Houben-Weyl, Bd. X/4,4.Auflage, S. 543). Die aromatisch-aliphatischen Diazoverbindungen können ebenfalls nach dieser Vorschrift hergestellt werden.

Die Alkoxydiazoalkane können entweder aus den entsprechenden N-Nitroso-N-alkoxyalkylharnstoffderivaten oder durch alkalische Spaltung von den entsprechenden N-(Alkoxy-alkyl)-p-toluolsulfonamiden nach C.Grot, E.Pfeil, E.Weinrich, Ann.Bd. 679 (1964), S. 42 erzeugt werden.

I

Die Diazoalkene und Diazoalkine werden nach J.Marx und L.Marx-Moll, Ber. 87, 1499 (1954) aus den Harnstoffderivaten hergestellt.

Die cycloaliphatischen Diazoverbindungen werden nach der Vorschrift von Bruchhausen und Hoffmann, Ber. 74,1588 (1941) oder nach K-Heyns und A.Heins, Ann. Bd. 604 (1957) S. 133, hergestellt.

Die Diazoalkane, bei denen der aliphatische Rest durch O-

615 200

oder N-hältige Heterocyclen substituiert ist, werden ebenfalls über die Harnstoffderivate hergestellt.

Die Gehaltsbestimmung der Diazoverbindungen erfolgt in allen Fällen in der Weise, dass man einen aliquoten Teil der Diazoverbindung in Äther auf eine genau abgewogene Menge an Benzoesäure ausfliessen lässt und nach beendeter Gasentwicklung mit Wasser verdünnt und den Überschuss an Benzoesäure gegen Phenolphthalein mit 0,1N Natronlauge zurücktitriert (Marshall u. Aeree, Ber. 43,2324 (1910).

Die Azetonidbildung der Endprodukte, die zusammen mit der Perjodatreaktion als Konstitutionsbeweis für die 3'-Alkylierung an der Rhamnose gelten kann, erfolgt in der Weise, dass man 0,05 mM der Substanz in 5 ml 0,05 % Schwefelsäure in Aceton 2 Stunden bei 20° C rührt und den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Die Perjodatoxidation wird in der Weise ausgeführt, dass man 0,05 mM der alkylierten Verbindung zusammen mit 15 mg Natriumperjodat, 50 mg Natriumacetattrihydrat und 5 ml 50% Essigsäure 2 Stunden bei 20° C rührt und die Reaktion dünnschichtchromatographisch kontrolliert.

Alle 3'-Äther der Rhamnoside geben weder ein Azetonid noch eine Perjodatreaktion.

Beispiel 1

3 ß-O- (a,L-3 ' -Methylrhamnosido)-14-hy droxy-4,5 -epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von 620 mg Borsäure in 100 ml Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt und eine Lösung von 70 ml Diazomethan in Äther (0,1 mM/ml) hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Hierauf wird der Überschuss an Diazomethan mit ein paar Tropfen Essigsäure zerstört, im Vakuum schonend eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit 30 ml einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und hierauf dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 1,9 g (93%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Methylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dieno-lid, Fp. 220 bis 232° C.

Beispiel 2

3ß-0-(a,L-3'-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

6 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden unter Erwärmen in 540 ml Acetonitril und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml Borsäurelösung in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 200 ml einer ätherischen Diazoäthanlösung (0,3 mM/ml) hinzugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 6 g (92%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 136 bis 143° C.

Beispiel 3

3ß-0-(a,L-3'-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

6 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden unter Erwärmen in 540 ml Äcetonitril und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen einer Lösung von 200 ml Diazopropan in Äther (0,1 mM/ ml) wird die Lösung 2 Stunden bei 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man 6,1 g (95 %) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 230 bis 255° C.

Beispiel 4

3ß-0-(a,L-3 '-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ ml) zugesetzt. Hierauf wird eine Lösung von 25 ml Diazo-n-butan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2 g (91 %) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienoIid, Fp. 245 bis 260° C.

Beispiel 5

3ß-0-(a,L-3'-Pentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 140 ml Acetonitril und 10 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml (0,2 mM/ml) Diazo-n-pentan in Äther lässt man die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,02 g (91 %) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Pentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 250 bis 256° C.

Beispiel 6

3ß-0-(a,L-3'-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

1 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid wird in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 1 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt und zusammen mit 20 ml einer Lösung von Diazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 1,05 g (94%) analysenreines 3 ß-0-(a,L-3 '-Äthylrhamnosido)-14-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid, Fp. 199 bis 207° C.

Beispiel 7

3 ß-0-(a,L-3 '-Propylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

4 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 300 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 5 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 50 ml einer ätherischen Diazopropan-lösung (0,3 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 4,1 g (95 %) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Propyl-rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 115 bis 124° C.

Beispiel 8

3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml Diazo-n-butanlösung (0,2 mM/ml) und 2-stündigem Stehenlassen der Lösung bei 20 bis 25° C wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2 g

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ml

(>5

(90%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Butylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 135 bis 141° C.

Beispiel 9

3 ß-0-(a,L-3 '-Pentylrhamnosido)- 14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Diazo-n-pentanlösung (0,2 mM/ml) hinzugefügt und 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,1 g (92%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Pentylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid. Fp. 147 bis 153° C.

Beispiel 10

3 ß-0-(a,L-3 ' -Isobutylrhamnosido)- 14-hydroxy-4,5 -epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 140 ml Acetonitril und 10 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2 ml Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml Diazoisobutan in Äther (0,2 mM/ml) lässt man die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,1 g (95 %) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Isobutylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 235 bis 241° C.

Beispiel 11

3ß-0-(a,L-3'-Isopentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

1 g 3ß-0-(<x,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid wird in 100 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,2 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Dioxan (4,38 g meta-Borsäure werden in 100 ml Dioxan gelöst, das entspricht 0,1 Mol in 100 ml. Die Modifikation III der metaBorsäure, Fp. 176° C, wurde nach der Vorschrift von F.C. Kracet, G.W. Morey und H.F. Merwin Am. Journ. of Science 35A, (1938), S. 143 hergestellt) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von Diazoisopentan (0,1 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 1 g (89%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Isopentylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 258 bis 261° C.

Beispiel 12

3ß-0-[a,L-3'-(3"-Methoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydr-oxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

4 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 270 ml Acetonitril und 30 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst und mit 1 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Dioxan (1 mM/ml) versetzt. Hierauf wird eine Lösung von 50 ml 3-Methoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt. Nach 3-stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser 4,1 g (91%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Methoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 225 bis 240° C.

Beispiel 13

3ß-0-[a,L-3 '-(3 "-Methoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydr-oxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst

9 615 200

und 0,4 ml einer 0,1 M Lösung von Aluminiumisopropylat in Dioxan (20,4 g Aluminiumisopropylat werden in 100 ml Dioxan gelöst; Aluminiumisopropylat wird nach Organicum 6. Aufl., S. 617, hergestellt. Fp. 118° C, Kp7130 bis 140° C) sowie 35 ml 5 einer Lösung von 3-Methoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 2 g (88%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Methoxypropyl)-rhamnosido]-14-i(ihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 145 bis 152° C.

Beispiel 14

3ß-0-[a,L-3'-(2"-Methoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydr-15 oxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 180 ml Acetonitril und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 5 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Dioxan (1 mM/ml) hinzugefügt und 50 ml einer Lösung :o von 2-Methoxy-diazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) dazugegeben. Nach 3-stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 3,1 g (91 %) analysenreines 3 ß-0-[a,L-3 ' -(2 " -Methoxyäthyl)-rhamnosido] -14-:5 hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 215 bis 221° C.

Beispiel 15

3 ß-O- [a,L-3 ' -(2 " -Methoxy äthyl)-rhamnosido] -14-hydr-M oxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer 0,1 M Lösung von Triäthylborat in Acetonitril versetzt. Man fügt 40 ml einer Lösung von 2-Methoxy-35 diazoäthan (0,2 mM/ml) in Äther hinzu und lässt die Lösung 3 Stunden bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man 2 g (90%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Methoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trieno-40 lid.Fp. 138 bis 145° C.

Beispiel 16

3ß-0-[a,L-3'-(3"-N-Morpholinopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid 45 1 g 3ß-0-(a,L-3'-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid wird in 80 ml Acetonitril und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf wird eine Lösung von 20 ml 3-N-Morpholinodiazopropan (0,2 mM/ml) hinzugefügt und so die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 1,1g (90%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-N-Morpholinopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 248 bis 256° C.

55

Beispiel 17

3ß-0-[a,L-3'-(3"-N-Morpholinopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-60 trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 2 ml einer 0,1 M Lösung von Trimethylborat in Acetonitril hinzugefügt. Hierauf werden 70 ml einer ätherischen 3-N-Morpholinodiazopropanlösung (0,1 mM/ml) dazugegeben und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach 65 Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2,15 g (85 %) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-N-Morpholinopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 156 bis 163° C.

615 200

10

Beispiel 18

3ß-0-(a,L-3'-Propargylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

1 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid wird in 120 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,2 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Dioxan (1 mM/ml) versetzt. Dann wird eine Lösung von 20 ml Äthinyldiazomethan (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 3 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 0,95 g (90%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Propargylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 228 bis 237° C.

Beispiel 19

3ß-0-[a,L-3'-(2"-Dimethylaminoäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 3 ml einer Lösung von Triphenylborat in Acetonitril (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Zugabe von 60 ml einer Lösung von 2-Dimethylaminodi-azoäthan (0,2 mM/ml) in Äther lässt man die Lösung 3 Stunden bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3 g (88%) analysenreiner 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Dimethyl-amino-äthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 148 bis 155° C.

Beispiel 20

3ß-0-[a,L-3'-(3"-Dimethylaminopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

3 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 3 ml einer 0,1 M Lösung von Trimethylborat in Acetonitril versetzt. Nach Zugabe von 60 ml einer Lösung von 3-Dimethylaminodiazopro-pan (0,2 mM/ml) lässt man die Lösung 3 Stunden lang bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3 g (86%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3 '-(3 "-Dimethyl-aminopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 135 bis 146° C.

Beispiel 21

3ß-0-[a,L-3'-(2"-Chloräthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,4 ml einer 0,1 M Lösung von Aluminiumisopropylat in Dioxan versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 2-Chlordiazoäthan (0,4 mM/ml) in Äther hinzugefügt. Nach 3-stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2 g (89 %) analysenreines 3 ß-O. [a,L-3 ' - (2 " -Chloräthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 168 bis 175° C.

Beispiel 22

3ß-0-[a,L-3'-(3"-Diäthylaminopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

1 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid wird in 120 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 1 ml einer 0,1 M Lösung von Borsäure versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 3-Diäthyl-aminodiazo-propan (0,2 mM/ml) in Äther hinzugefügt und die Lösung 3 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 1 g (83%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-

Diäthylaminopropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 138 bis 145° C

Beispiel 23

s 3ß-0-[a,L-3'-(Tetrahydrofurfuryl)-rhamnosido]-14-hydr-oxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,4 ml einer Lösung von Trimethylborat in Acetonitril m (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf fügt man 20 ml einer Lösung von Tetrahydrofuryldiazomethan (0,4 mM/ml) hinzu. Nach 3-stün-digem Stehen bei 20 bis 25° C und Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 1 g (89%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(Tetrahy-15 drofurfuryl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 125 bis 137° C.

Beispiel 24

3ß-0-(a,L-3'-Allylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-2o trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Vinyldiazomethanlösung 25 (0,4 mM/ml) hinzugefügt und 3 Stunden bei 30° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2 g (93%) analysenreines 3ß-0-(a,L-3'-Allylrhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 113 bis 120° C.

-10

Beispiel 25

3ß-0-[a,L-3'-(2"-Phenyläthyl)- rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-15 trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 0,4 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Dioxan (1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 2-Phenyldiazoäthan (0,4 mM/ml) in Äther hinzugefügt und die Lösung 3 Stunden bei 30° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, 40 wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2,1 g (90%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Phenyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 180 bis 195° C.

45 Beispiel 26

3ß-0-[a,L-3 '-(2"-Äthoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer so Lösung von meta-Borsäure in Acetonitril (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 2-Äthoxydiazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält 55 man 2,1 g (92%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Äthoxy-äthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 150 bis 156° C.

Beispiel 27

so 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Äthoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydr-oxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Lösung von meta-Borsäure in Acetonitril (0,1 mM/ml) versetzt. 65 Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 3-Äthoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Äthanol-

11

615 200

Wasser erhält man 2,15 g (92%) analysenreines 3ß-0-[<x,L-3'-(3"-Äthoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 160 bis 168° C.

Beispiel 28

3ß-0-[a,L-3 '-(2"-Äthoxyäthyl)-rhamnosido]- 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 200 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 2-Äthoxydiazoäthan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2,1 g (90%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Äthoxyäthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 232 bis 240° C.

Beispiel 29

3ß-0-[a,L-3 '-(3 "-Äthoxypropyl)-rhamnosido]-l 4-hydr-oxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 200 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 35 ml einer Lösung von 3-Äthoxydiazopropan in Äther (0,2 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 2,2 g (89%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Äthoxypropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy- 4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 237 bis 245° C.

in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 0,8 g (36%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Chloräthyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 210 bis 215° C.

5

Beispiel 33

3ß-0-[a,L-3 '-(3 ' '-Broxnpropyl)-rhamnosido]- 14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

1 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-i(i 20,22-dienolid wird unter Erwärmen in 80 ml Acetonitril-

Tetrahydrofuran (8:2,V/V) gelöst, 1 ml Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt und nach Erkalten der Lösung 12 ml einer 3-Bromdiazopropanlösung (0,3 mM/ml) hinzugefügt. Nach 17-stündigem Stehen im Eiskasten wird, wie in Beispiel 1 15 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 0,9 g (73 %) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Brompropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 220 bis 225° C.

in Beispiel 34

3ß-0-[a,L-3'-(Allylrhamnosido)]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 140 ml Acetonitril und 10 ml Tetrahy-

25 drofuran gelöst, mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Hinzufügen von 35 ml (0,2 mM/ml) Vinyldiazomethan in Äther lässt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallieren aus Essigsäureäthylester 1,9 g (89%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(Allylrhamnosido)]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienoIid, Fp. 192 bis 197° C.

Beispiel 30

3 ß-O- [a,L-3 ' - (Propin-3 "-rhamnosido)]-l 4-hydroxy-buf a-4,20,22-trienolid 35

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst, 2 ml einer Borsäurelösung in Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt und hierauf eine Lösung von 70 ml Diazopropin in Äther (0,1 mM/ ml) hinzugefügt. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtempera- 40 tur wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 1,8 g (84%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(Propin-3"-rhamnosido)]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 170 bis 175° C.

45

Beispiel 31

3ß-0-[a,L-3'-(3"-BrompropyI)-rhamnosido]-14ß-hydr-oxy-bufa-4,20,22-trienolid

6 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden unter Erwärmen in 600 ml Acetonitril-Tetra- so hydrofuran (8:2,V/V) gelöst, 6 ml Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt und nach Erkalten 100 ml einer ätherischen Diazo-3-brompropanlösung (0,6 mM/ml) hinzugefügt. Nach Stehen über Nacht im Eiskasten wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus ss Essigsäureäthylester 3 g (41%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Brompropyl)-rhamnosido]-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 180 bis 185° C.

Beispiel 32 60

3 ß-O- [a,L-3 ' -(2 " -Chloräthyl) -rhamnosido] -14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienoIid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ 65 ml) zugesetzt. Nach Erkalten der Lösung wird 2,5 ml einer Lösung von 2-Chlordiazoäthan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und 17 Stunden im Eiskasten stehen gelassen.Nach Aufarbeiten, wie

Beispiel 35

3ß-0-[3'-(3"-Phenylpropyl)- rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

4 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 300 ml Acetonitril-Tetrahydrofuran (8:2,V/V) gelöst und 4 ml einer Borsäurelösung in Dioxan (0,1 mM/ml) zugesetzt. Nach Erkalten werden 17 ml (0,6 mM/ml) an 3-Phenyldiazopropan hinzugefügt. Nach 4-stündigem Stehenlassen der Reaktionslösung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,8 g (57%) analysenreines 3ß-0-[3'-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 225 bis 230° C.

Beispiel 36

3ß-0-[3'-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosido]-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

4 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 300 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und mit 5 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Hierauf werden 50 ml einer ätherischen Lösung von 3-Phenyldiazopropan (0,3 mM/ml) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 4 g (82%) analysenreines 3ß-0-[3'-(3"-Phenylpropyl)-rhamnosido]-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trieno-lid, Fp. 165 bis 170° C.

Beispiel 37

3ß-0-[a,L-3'-(l",3"-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 150 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst und 0,4 ml einer 0,1 M Lösung von Aluminiumisopropylat in Dioxan versetzt. Hierauf werden 20 ml einer Lösung von 1,3-Dimethyldiazopentan (0,4 mM/ml) in Äther hinzugefügt. Nach

615 200

12

3-stündigem Stehen bei 20 bis 25° C wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2 g (89%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3 '-( 1 ',3 "-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 240 bis 245° C.

Beispiel 38

3ß-0-[a,L-3'-(l",3"-DimethyI-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid

3 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid werden in 200 ml Acetonitril gelöst und 23 ml einer 0,1 N Lösung von Trimethylborat in Acetonitril versetzt. Nach Zugabe von 60 ml einer Lösung von 1,3-Dimethyldiazo-pentan lässt man die Lösung bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 2,2 g (61,8%) analysenreines 3ß-0-[a,L-3 '-( 1 ",3 "-Dimethyl-n-pentyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 255 bis 260° C.

Beispiel 39

3ß-0-[a,L-(3'-Methylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Lösung von Borsäure in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Erkalten wird eine Lösung von 10 ml Diazomethan (0,7 s mM/ml) hinzugefügt und die Lösung über Nacht im Eiskasten stehen gelassen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 2 g (97%) analysenreines 3ß-0-[a,L-(3'-Methylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 168 bis 172° C.

in

Beispiel 40

3ß-0-[a,L-(3'-Äthylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14,19-dihydroxy-bufa-15 4,20,22-trienolid werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml einer Borsäurelösung in Dioxan (0,1 mM/ml) versetzt. Nach Erkalten der Lösung werden 15 ml einer Lösung von Diazo-äthan (0,4 mM/ml) in Äther versetzt. Nach 2 Stunden Stehen bei 20 bis 25° C wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbei-;i: tet und man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropanol 1,5 g (71 %) analysenreines 3ß-0-[a,L-(3'-Äthylrhamnosido)]-14,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 170 bis 176° C.

C

Claims

615 200
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel ein solches mit hoher Dielektrizitätskonstante, wie z.B. Acetonitril, Propionitril, Tetrahydro-furan, Dimethylformamid, Dioxan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet wird.

2 bis 6 C-Atomen, einen Äthinylrest, eine Alkoxyalkylgruppe Atomen bilde r kann, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bufa-

mit jeweils 1 oder 2 C-Atomen im Alkoxy- und Alkylanteil, dienolid- bzw. Bufatrienolidglykosid der allgemeinen Formel

O

2

PATENTANSPRÜCHE 0

worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 einen aromatischen oder araliphatischen Rest, den Dimethyl-

oder die Epoxygruppe darstellt, R' eine Methyl-, Formyl- oder aminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-,

Methylolgruppe ist, R" ein Wasserstoffatom bedeutet und R Morpholinoäthyl-, Tetrahydrofuryl-, Bromäthyl- oder Chlor-Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis methylrest darstellt, oder R und R" zusammen mit dem benach-

16 C-Atomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit barten C-Atom einen cycloaliphatischen Ring mit 6 bis 12 C-
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als schwach sauren Katalysator Eisen-III-chlorid in Äther, Bortrifluoriddiätherat, Borsäureester, Aluminiumchlorid in Äther, Aluminiumisopropylat, p-Toluolsulfon-säure, Polyphosphorsäure in Äther und Arsentrioxyd, vorzugsweise aber Borsäure oder meta-Borsäure in Dioxan verwendet.

3

615 200

worin X und R' die obige Bedeutung haben, mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel

N, = CRR"

(III)

worin R und R" die obige Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines schwachsauren Katalysators umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetonitril als Lösungsmittel und Borsäure in Dioxan als Katalysator einsetzt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Katalysator in einer Molmenge, entsprechend 1/5 der Molmenge des eingesetzten Glykosids einsetzt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 30° C durchführt.

Es ist bekannt, dass die orale Resorption von Herzglykosi-den durch Blockierung einer oder mehrerer Hydroxylgruppen durch Acylierung, Ketalbildung oder Verätherung in günstiger Weise beeinflusst wird. Von diesen Reaktionstypen erwies sich die Verätherung sowohl in der Reihe der Cardenolide als auch der Bufadienolide als besonders günstig. In beiden Verbin-5 dungsklassen sind von diesen letztgenannten Herzglykosidderi-vaten in der Literatur zahlreiche Beispiele bekannt.

So wurde in der Reihe der Cardenolide sowohl vom Helveti-cosid als auch vom Helveticosol der 3',4'-Dimethyläther hergestellt (OE-PS 274 247, Boehringer Mannheim Ges.m.b.H.), das m 3"'- und4"'-0-Methyldigoxin (OE-PS 302 544, CA-PS 909 207, US-PS 3 538 078), die Acovenosid-A-2'- und 4'-monoalkyläther (DT-OS 1 905 725, Boehringer Mannheim Ges.m.b.H.). Als Alkylierungsmittel wurden in diesen angeführten Patenten Alkylhalogenide, Dialkylsulfate unter Anwe-15 senheit schwacher Basen oder Diazoalkan unter Anwesenheit schwach acidifizierender Katalysatoren verwendet.

In der Reihe der Bufatrienolide wurden die 4,20,22-Bufa-trienolidrhamnosidäther hergestellt (GB-PS 1 266 251) und der 3-Methyläther vom 3-Hydroxy-4,5-epoxy-14-hydroxy-bufa-;<i 20,22-dienolid (DT-OS 2 132 488) sowie 4,5-Epoxyäther von Cardenolid- und Bufadienolidaglykonen (Knoll AG, DT-OS 2 132 489).

Bei den Bufadienoliden und Bufatrienoliden wurden ausschliesslich Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel verwendet. Man erhält dabei stets ein Gemisch der verschiedenen Mono- und Dialkyläther, die nur durch das aufwendige Verfahren einer Craig-Verteilung oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden können.