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CH574407A5 - Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics - Google Patents

Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics

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Publication number
CH574407A5
CH574407A5 CH782975A CH782975A CH574407A5 CH 574407 A5 CH574407 A5 CH 574407A5 CH 782975 A CH782975 A CH 782975A CH 782975 A CH782975 A CH 782975A CH 574407 A5 CH574407 A5 CH 574407A5
Authority
CH
Switzerland
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formula
group
pyrrolin
acid
compounds
Prior art date
Application number
CH782975A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of CH574407A5 publication Critical patent/CH574407A5/de

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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   x-(Alkenylenaminophenyl)-aliphatischen    Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel (I)
EMI1.1     
 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und
EMI1.2     
 einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI1.3     
 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder N-Oxyde davon, die besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.



  Eine Gruppe
EMI1.4     
 in erster Linie ein 3-Pyrrolin-l-yl   Rest, ferner eine 1,2,5,6-Tetrahydro- 1 ,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe.   



   Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Fluor- oder insbesondere ein Chloratom.



   Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, sowie funktionell agbewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, monooder disubstituierte Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen, sowie Cyangruppen, ferner in Salz-,   z.B.    in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.



   Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.



   Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise tert.-Aminogruppen, wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind.



   Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methoxy-, Äthoxy-, n Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z.B.



  Niederalkyl-, Niederalkylen-, Niederoxaalkylen- oder Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht z.B. für eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, wie eine Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern, wie eine Pyrrolidinooder Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4Stellung, z.B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von Amidoder Thioamidgruppierung bilden.



   Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säuretiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der z.B.



  von Winter et al., Proc. Soc. Exptl.   Biol.     & Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg, verabreicht.



  Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer   1 %igen    Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.



  Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.



   Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 127 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml   I %iger    wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer   1%igen    Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut.



  Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen; dreimal wöchentlich werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z.B. pharmakologisch aktiven, Verbindungen verwendet werden.



   Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel (1), worin R für die Carboxylgruppe steht, R1 Wasserstoff, oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, und
EMI1.5     
 eine 3 Pyrrolin-l-ylgruppe steht, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze davon, und insbesondere die   x-[3-Chlor-4-      (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure    und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist.

 

   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.6     
 mit einer Verbindung der Formel   Yl-CH(Rr)-R    (III), worin   Y1    für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz oder innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y1 ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder organische Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Met  hansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.



   In einer Verbindung der   Formel (111)    hat R die oben gegebene Bedeutung, stellt aber insbesondere eine in Salzform vorliegende, eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine Cyangruppe dar.



   Die obige Reaktion kann nach der Friedel-Crafts-Reaktion, z.B. in Gegenwart einer Lewissäure, wie einem Aluminium-, sowie Bor-, Antimon-V-,   Eisen-lll-    oder Zinksalz, insbesondere -Chlorid, oder von Fluorwasserstoff-, Schwefel- oder vorzugsweise Polyphosphorsäure, wobei letztere in erster Linie mit Verbindungen der Formel (III) oder Derivaten davon verwendet wird, in welchen Y1 eine Hydroxygruppe darstellt, durchgeführt werden.



   Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid in Säurehalogenide überführen.



   Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.



   Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide, und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten ebenfalls in Ester übergeführt werden.



  Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann. Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten.



   Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B.



  durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.



   Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.



   Erhaltene Verbindungen in welchen die Gruppe R1 für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   Rl-OH    umgesetzt werden. Man kann so in   oc-Stellung    eine organische Gruppe R1 einführen.



   Erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. unter Verwendung von Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosyl-halogenids, wie Nitrosychlorid, oder eines N-Halogen-, z.B. N-Chlorimids, wie -succinimids oder -phthalimids, in 3-Stellung halogeniert, insbesondere chloriert werden.



   Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, z.B. bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes, in die freie Verbindung überführen.



   Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionsalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B.



  einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.



  Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-,   SAminobenzoe-,    Anthranil-,   SHydroxy-    benzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-,   4-Chlorbenzolsulfon-,    Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.



   Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.



   Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-,   Trifluorperessig    oder Perbenzoesäure, erhalten werden.



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.B. durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder l-Weinsäure, oder mit   d-x-Phenyläthylamin,      dix-(l-Naphthyl)-äthylamin    oder 1 Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

 

   Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.



   Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel (I)  führen. die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der   Formel (11)    allgemein durch Einführen oder Aufbau der Gruppe
EMI3.1     
 erhalten werden.



  So kann man in einer Verbindung der Formel
EMI3.2     
 worin X2 für eine primäre Aminogruppe steht, diese durch Behandeln mit einem Glykol der Formel HO-A-OH (V) oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem entsprechenden Dihalogenid, wie Dichlorid oder Dibromid, davon in die gewünschte Gruppe der Formel
EMI3.3     
 umwandeln. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasser. oder säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetalls oder eines entsprechenden Alkoholats oder eines entsprechenden Alkoholats oder Carbonats, durchgeführt.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel (I) können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose undloder Glycin, und Schmiermitteln, z.B.



  Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.

  Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.



  Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulierbzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.



  Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



  Beispiel 1:
Ein Gemisch von 12 g   l-Phenyl-3-pyrrolin,      3,5x-Chlorpro-    pionsäureäthylester und 7,5 g Aluminiumchlorid wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt und während 13 weiteren Tagen unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man giesst auf Eis aus, wäscht das wässrige Gemisch mit Diäthyläther, stellt den pH-Wert mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 8 und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man nimmt den Rückstand, enthaltend den   z-[4-(3-Pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propion-    säureäthylester, in 100 ml einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf und kocht das Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss.

  Es wird abgekühlt, der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 5 gestellt und man extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die   x-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)-    phenyl]-propionsäure, F.   197-199-.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 47 g Anilin, 300 ml Äthanol und 142 g Natriumcarbonat wird mit 214 g   1.4-Dibrom-2-buten    versetzt und das Gemisch während 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dekantiert die überstehende Lösung ab, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol; das l-Phenyl-3-pyrrolin schmilzt bei   100-1025.   



   In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:    r-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure,    F. 94-96  nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und
Hexan;    x-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-buttersäure,    F. 103-105 nach Umkristallisieren aus Hexan;    z-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-    1   -yl)-phenyO--cyclopropyl-essig-    säure, F. 152-156- nach Kristallisieren aus Diäthyläther;    4-( 1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure,    durch Hydro lyse aus dem   4 < 1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäu-    reäthylester, der im Infrarotabsorptionsspektrum bei   5,86cm    und 6,08 charakteristische Banden aufweist;

   und 4-(3-Pyrro lin-l-yl)-phenylessigsäure, F.   162-165-.   



  Beispiel 2:
Eine Lösung von 25,1 g der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen   d-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-    propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17,1 g   d-a-    (I-Naphthyl)-äthylamin versetzt; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand siebenmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes, F. 133-135-, in einer minimalen Menge einer   5%igen    wässrigen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so die   d-a-[3-      Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, [;i2D5 +34,8    (Äthanol).



  Beispiel 3:
Man behandelt ein Gemisch von 5 g   a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-    I-yl)-phenyl]-propionsäure, 200 ml   1,2-Dichloräthan    und 42,6 wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von   -5"    bis   0     mit einer, aus 2,1 ml   90%dem    wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml   1,2-Dichloräthan    gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. 

  Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das   x-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]propion-      on   
EMI3.4     
   Beispiel 4:
Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessigsäure äthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während   2V2    Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand, enthaltend den   x-[443-      Pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester,    wird in 75 ml einer    10%igen    wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das
Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die   x-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)-    phenyl]-propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei    197-199    schmilzt.



   Beispiel 5:
Eine Suspension von 4,37 g   a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-    phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das
Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei   90 /0,8    mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der    -      [3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure,    F.   207-210".   



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von   x-(Alkenylenaminophenyl)-    aliphatischen Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der Formel
EMI4.1     
 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und
EMI4.2     
 für einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI4.3     
 einen 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.4     
 mit einer Verbindung der Formel   Yl-CH(Rz)-R    (III),

   worin Y1 eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) verwendet, in welcher Y1 eine durch eine starke Mineral- oder eine organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (111) verwendet, in welcher eine reaktionsfähige veresterte   Hydroxygruppe-YI    Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit freier Carboxygruppe diese in eine mit Niederalkanol veresterte Carboxygruppe umwandelt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel (I) zur freien Säure hydrolysiert.



   5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) vom Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin
EMI4.5     
 Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, und R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und R eine freie Carboxygruppe oder eine Carbäthoxygruppe darstellt, die Gruppe
EMI4.6     
 die 1,2,5,6-Tetrahydro-lpyridylgruppe steht, und pharmazeutisch verwendbaren, nicht-to   xischen    Salze von solchen Verbindungen der Formel (I) herstellt.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel (II) und (III) verwendet, worin Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen hat,
EMI4.7     
 für die 3-Pyrrolin-l-ylgruppe steht, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, und R, eine freie Carboxygruppe oder die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe bedeutet und Ammonium-, Natrium- oder Kaliumsalze oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) herstellt.

 

   10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin   Yl    die im PatentansDruch I gegebene Bedeutung hat,
EMI4.8     
 für den 3-Pyrrolin-l-ylrest, R1 für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 4: Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessigsäure äthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein.
    Der Rückstand, enthaltend den x-[443- Pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester, wird in 75 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die x-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)- phenyl]-propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 197-199 schmilzt.
    Beispiel 5: Eine Suspension von 4,37 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)- phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei 90 /0,8 mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der - [3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure, F. 207-210".
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von x-(Alkenylenaminophenyl)- aliphatischen Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der Formel EMI4.1 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und EMI4.2 für einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, EMI4.3 einen 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.4 mit einer Verbindung der Formel Yl-CH(Rz)-R (III),
    worin Y1 eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) verwendet, in welcher Y1 eine durch eine starke Mineral- oder eine organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (111) verwendet, in welcher eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe-YI Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit freier Carboxygruppe diese in eine mit Niederalkanol veresterte Carboxygruppe umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel (I) zur freien Säure hydrolysiert.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) vom Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin EMI4.5 Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, und R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und R eine freie Carboxygruppe oder eine Carbäthoxygruppe darstellt, die Gruppe EMI4.6 die 1,2,5,6-Tetrahydro-lpyridylgruppe steht, und pharmazeutisch verwendbaren, nicht-to xischen Salze von solchen Verbindungen der Formel (I) herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel (II) und (III) verwendet, worin Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen hat, EMI4.7 für die 3-Pyrrolin-l-ylgruppe steht, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, und R, eine freie Carboxygruppe oder die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe bedeutet und Ammonium-, Natrium- oder Kaliumsalze oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin Yl die im PatentansDruch I gegebene Bedeutung hat, EMI4.8 für den 3-Pyrrolin-l-ylrest, R1 für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und
    R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom stehen, und R eine freie Carboxygruppe darstellt und Salze von Verbindungen der Formel (I) herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die x-[3-Chlor-4- (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den -[3-Chlor-4- (3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.
    13. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene cc-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenylj- propionsäure oder ein Salz davon unter Einwirkung eines Oxidationsmittels in das entsprechende N-Oxid überführt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den cc-{4-(3- Pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die a[3-Chlor-4 (3-pyrrolin-l -yl)-phenylj-cc-cyclopropyl-essigsäure oder ein Salz davon herstellt.
    PATENTANSPRUCH 11 Verwendung von Verbindungen der Formel (1), die nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhalten werden und worin R1 für Wasserstoff steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) von Patentanspruch I, worin R1 eine Niederalkyloder Cyclopropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen fähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, umsetzt.
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