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DE2034240C2 - Isoindoline derivatives, processes for the preparation of these compounds and their use - Google Patents

Isoindoline derivatives, processes for the preparation of these compounds and their use

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Publication number
DE2034240C2
DE2034240C2 DE19702034240 DE2034240A DE2034240C2 DE 2034240 C2 DE2034240 C2 DE 2034240C2 DE 19702034240 DE19702034240 DE 19702034240 DE 2034240 A DE2034240 A DE 2034240A DE 2034240 C2 DE2034240 C2 DE 2034240C2
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DE
Germany
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acid
general formula
group
compounds
ester
Prior art date
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Expired
Application number
DE19702034240
Other languages
German (de)
Other versions
DE2034240A1 (en
Inventor
Richard William James New Providence N.J. Carney
George de Summit N.J. Stevens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1383169A external-priority patent/CH577480A5/en
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2034240A1 publication Critical patent/DE2034240A1/en
Application granted granted Critical
Publication of DE2034240C2 publication Critical patent/DE2034240C2/en
Expired legal-status Critical Current

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Description

In der R1 ein Wasserstoff oder Chloratom, R2 entweder 2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom, R3 die Methyl- oder Äthylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren oder Basen.In which R 1 denotes a hydrogen or chlorine atom, R 2 denotes either 2 hydrogen atoms or an oxygen atom, R 3 denotes the methyl or ethyl group and R 4 denotes a hydrogen atom or the methyl or ethyl group, and their salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in known catfish

a) eine Verbindung der allgemeinen Forme! II R3 οa) a connection of the general form! II R 3 ο

OI yV'
/-»ij C* OI yV '
/ - »ij C *

R1 0H (Π),R 1 0H (Π),

worin X2 eine primäre Amlnogruppe darstellt und Ri und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen oder ein Ester davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIwherein X 2 represents a primary amino group and Ri and R 2 have the above meaning or an ester thereof with a compound of the general formula III

HO —A-OHHO-A-OH

R3 R 3

Y1-CH-C(=O)—OHY 1 -CH-C (= O) -OH

Y1- CH- C(=0)— OHY 1 - CH - C (= 0) - OH

(IVb)(IVb)

2020th

2525th

(HI),(HI),

worin sich der bivalente Rest A mit einem Stickstoffatom zur oben angegebenen Isoindollnyl- gruppe ergänzt, einem reaktionsfähigen Derivat davon oder einem entsprechend dehydratlslerten Derivat davon, umsetzt, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVin which the bivalent radical A with a nitrogen atom to the above isoindollnyl- group, a reactive derivative thereof or a correspondingly dehydrated Derivative thereof, converts, b) a compound of the general formula IV

4040

Ri (IV), R i (IV),

worin X1 ein Wasserstoffatom darstellt und R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV bwherein X 1 represents a hydrogen atom and R 1 and R 2 have the above meaning, with a compound of the general formula IV b

5050

(IVb),(IVb),

oder einem Ester, worin Y1 ein Halogenatom darstellt und R] die vorstehende Bedeutung hat, nach der Friedel-Crafts-Reaktion umsetzt,or an ester, in which Y 1 represents a halogen atom and R] has the above meaning, reacts according to the Friedel-Crafts reaction,

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen cormel IV bc) a compound of general formula IV with a compound of general IV b c Ormel

6060

oder einem Ester umsetzt, wobei eine der Gruppen X1 und Y1 ein Halogenatom und die andere ein Alkallmetall oder metallorganische Gruppierung darstellt, d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, wortn Xi die Gruppierung der allgemeinen Formel IVcor an ester, where one of the groups X 1 and Y 1 is a halogen atom and the other is an alkali metal or organometallic group, d) a compound of the general formula IV, where Xi is the group of the general formula IVc

_i_i

H- Y2 H- Y 2

(IV c),(IV c),

bedeutet, worin Y2 einen metallischen Rest darstellt, und R] die vorstehende Bedeutung hat, mit einem metallfreien, reaktionsfähigen Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umsetzt, e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X1 die Gruppierung der allgemeinen Formel IV cdenotes, wherein Y 2 represents a metallic radical, and R] has the above meaning, reacts with a metal-free, reactive derivative of carbonic or formic acid, e) a compound of the general formula IV, wherein X 1 represents the grouping of the general formula IV c

R3 R 3

-CH-Y3 -CH-Y 3

(IVc),(IVc),

bedeutet, worin Y2 eine Ammoniumgruppe oder eine freie Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Metallcyanld umsetzt, und das so erhaltene Nltril durch Hydrolyse oder Alkoholyse zur Verbindung der allgemeinen Forme! ! umwandelt.means in which Y 2 represents an ammonium group or a free hydroxyl group or a halogen atom, is reacted with a metal cyanide, and the nitrile thus obtained is combined with the general formula by hydrolysis or alcoholysis. ! converts.

O In einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X1 die Gruppierung der Formel IV dO In a compound of the general formula IV in which X 1 is the grouping of the formula IV d

-CH-Y3 -CH-Y 3

(IVd),(IVd),

bedeutet, worin Y3 die Methylgruppe oder eine freie bzw. veresterte Carboxycarbonylgruppe bedeutet, Y3 durch Oxidation In eine freie Carboxygruppe umwandelt,means in which Y 3 means the methyl group or a free or esterified carboxycarbonyl group, Y 3 is converted into a free carboxy group by oxidation,

g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, violin X1 für eine freie oder In Esterform vorliegende Gruppe der allgemeinen Formel IV fg) in a compound of the general formula IV, violin X 1 for a free or in ester form present group of the general formula IV f

-C(R3)(Y4)-C-O-R4 -C (R 3 ) (Y 4 ) -COR 4

(IVO,(IVO,

steht, in welcher Y4 eine Carboxygruppe darstellt und R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, Y4 durch Pyrolyse abspaltet, und/oder h) einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Ammonium- oder Metallsalz mit einem Wasserstolifatom In α-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R/-OH, worin R3' die Bedeutung von R3 hat, umretzt, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel I In eine freie Säure überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung In ein Salz oder ein erhaltenes Salz In die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung In ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von rheumatischen Erkrankungen.in which Y 4 represents a carboxy group and R 3 and R 4 have the above meaning, Y 4 splits off by pyrolysis, and / or h) an ester obtained or an ammonium or metal salt obtained with a hydrogen atom in the α-position is metallized and with a reactive ester of an alcohol of the general formula R / -OH, in which R 3 'has the meaning of R 3 , and / or, if desired, a resulting ester of the compound of the general formula I is converted into a free acid, and / or, if desired, a free compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound, and / or, if desired, a free compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound. 3. Use of the compounds according to claim 1 in combating rheumatic diseases.

Gegenstilnd der Anmeldung sind oc-Isoindolderlvate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung rheumatischer Erkrankungen.Counterstyles to the registration are oc-isoindolderlvates, Process for the preparation of these compounds and their use in combating rheumatic diseases Diseases.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel IIt has now been found that compounds of the general formula I

CH- C — ORCH- C - OR

20 3420 34 55 *4* 4 240240 44th ED40 (mg/kg)ED 40 (mg / kg) LD50 (mg/kg)LD 50 (mg / kg) TherapeuticTherapeutic Ratterat Indexindex ier all-here all- ResultateResults 5,65.6 708,9708.9 127127 Verbindungenlinks 1,31.3 57,6457.64 44,344.3 4,24.2 448,13448.13 107107 II. 50,050.0 650650 13JQ13JQ IIII 6060 16001600 26,626.6 IIIIII IVIV VV

In der Rj ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 entweder Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom und R3 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren oder Basen besonders ausgeprägte antilnflammatorlsche Eigenschaften und ferner anaigetische Wirkungen aufweisen.In which Rj denotes a hydrogen or chlorine atom, R 2 denotes either a hydrogen atom or an oxygen atom and R 3 denotes the methyl or ethyl group and R 4 denotes a hydrogen atom which denotes a methyl or ethyl group, and their salts with pharmaceutically acceptable acids or bases have particularly pronounced anti-inflammatory effects Properties and also have anaigetic effects.

Die pharmakologtächen, Insbesondere die antllnflamrnaicrischen Eigenschaften können anhand von Daten beilegender Tierversuche, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Mause, Ratten oder Meerschweinchen als Versuchstiere verwendet, ferner mittels In vltro-Versuchen nachgewiesen werden. Nach der z. B. von Winter et al., Proc: Soc. Exptl. BIoI. & Med., Bd. Ill, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode zur Prüfung der antllnflammatorlschen Eigenschaften werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung In Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z. B. Carboxymethylcellulose oder Pciyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten In Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,675 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in ester Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde spater wird 0,06 ml einer l%lgen Suspension von Carageenln In einer wäßrigen physiologischen Salzlösung In die linke Hinterpfote des Versuchstieres Injiziert. Nach 3 bis 4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen In unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Maßstab der antllnflammatorlschen Wirkung der Versuchsverbindungen.The pharmacological properties, in particular the anti-inflammatory properties, can be based on data Enclosed animal experiments, preferably mammals such as mice, rats or guinea pigs as Experimental animals used, can also be detected by means of in vltro tests. After the z. B. from Winter et al., Proc: Soc. Exptl. BIoI. & Med., Vol. Ill, p. 544 (1962), described experimental method for testing the anti-inflammatory properties, the compounds of the present invention are in the form of aqueous solutions or suspensions, which z. B. contain carboxymethyl cellulose or Pciyäthylenglykol as a solubilizer, with the help of gastric tubes adult, male and female rats In daily doses of about 0.0001 to about 0.675 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg and in the ester line from about 0.001 to about 0.025 g / kg. Approximately an hour later, 0.06 ml of a 1% suspension is added von Carageenln In an aqueous physiological saline solution Injected into the left hind paw of the test animal. After 3 to 4 hours, the volume and / or weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw. The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a measure of the anti-inflammatory effect of the test compounds.

Die antllnflammatorlschen Wirkungen werden anhand des oben beschriebenen Carrageenln-Pfotenödem-Testes nachgewiesen, wobei die Dosis, die 40% des Pfotenödems unterdrückt, als ED40 angegeben wird. Aus den festgestellten ED^-Werten und den Werten der akuten Toxlzltät kann der therapeutische Index ermittelt werden. Folgende Verbindungen sind getestet und miteinander verglichen worden.The anti-inflammatory effects are demonstrated using the carrageenan paw edema test described above, the dose which suppresses 40% of the paw edema is given as ED 40. The therapeutic index can be determined from the established ED ^ values and the values of acute toxicity. The following compounds have been tested and compared with one another.

I. a-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-lsoindollnyI)-phenyll-proplonsäureI. a- [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindollnyI) -phenyl-proponic acid

(gemäß vorliegender Anmeldung, Beispiel 4)(according to the present application, example 4)

II. a-[4-(l-Oxo-2-lsolndollnyl)-phenyl]-proplonsäure (gemäß vorliegender Anmeldung, Beispiel 11)II. A- [4- (1-Oxo-2-isolndollnyl) phenyl] proponic acid (according to the present application, example 11)

III. a-[3-ChIöf4-(2-lsölndöllnyl)-phenyl]-proplonsäure (gemäß vorliegender Anmeldung, Beispiel 3)III. α- [3-ChIöf4- (2-isolndollnyl) phenyl] proponic acid (according to the present application, example 3)

IV. l^-DlphenylO.S-dloxo^-n-butyl-pyrazolldln, (Phenylbutazon, gemäß Ehrhart-Ruschlg, Arzneimittel, Band 1, 1968, S. 398IV. L ^ -DlphenylO.S-dloxo ^ -n-butyl-pyrazolldln, (Phenylbutazone, according to Ehrhart-Ruschlg, Medicines, Volume 1, 1968, p. 398

V. a-Methyl-4-(2-methylpropyI)-phenylesslgsäure (Ibuprofen), gemäß U.S. Patente Nos. 32 28 831 und 33 85 886)V. α-Methyl-4- (2-methylpropyI) -phenylesslgsäure (Ibuprofen), according to U.S. Patents Nos. 32 28 831 and 33 85 886)

Der therapeutische Index der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen I bis III Ist offensichtlich wesentlich größer als derjenige der VerglelchsverblnThe therapeutic index of the compounds I to III which can be prepared according to the invention is evident much larger than that of the comparison period dung?n IV und V. Es kann hiermit auf eine überlegene antilnflammatorlsche Wirkung hingewiesen werden.dung? n IV and V. It can be used here on a superior anti-inflammatory effects should be noted.

Die antilnflammatorischen Wirkungen werden anhand des oben beschriebenen Carrageenln-Pfotenödem-Testes und die analgetlschen Wirkungen anhand des PhenylchiThe anti-inflammatory effects are determined using the carrageenin paw edema test described above and the analgesic effects based on Phenylchi non-Writhingtest an Mäusen nach der von Siegmund et al, Proc. Soc. Exptl. Blol. Med., Bd. 95, S. 729 (!957) entwickelten Methode bei oralen Dosen von etwa 0,05 bis etwa 0,2 g/kg/Tag für eine Reihe weiterer Verbindungen ermittelt und miteinander verglichen. Die Aktivitätennon-writhing test on mice according to the Siegmund et al, Proc. Soc. Exptl. Blol. Med., Vol. 95, p. 729 (! 957) developed method at oral doses of about 0.05 to about 0.2 g / kg / day for a number of other compounds were determined and compared with one another. The Activities der Verbindungen In beiden genannten Tests werden als Wirkungsverhältnis Im Vergleich mit 1,2-DlphenyI-3,5-dloxo-4-n-butyI-pyrazcildln (Phenylbutazon gemäß Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. 1, 1968, S. 398), für das Wirkungsparameter = 1 festgelegt wird, angegeben.of the compounds In both of the tests mentioned, the activity ratio in comparison with 1,2-DlphenyI-3,5-dloxo-4-n-butyI-pyrazcildin (phenylbutazone according to Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Vol. 1, 1968, p. 398), for which the effect parameter = 1 is specified.

Folgende Verbindungen sind getestet und miteinander verglichen worden:The following connections are tested and with each other been compared:

I. a-[3-Chlor-4-(l -oxo-2-lsolndollnyl)-pheny I !-propionsäureI. a- [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isolndolnyl) -pheny I! -Propionic acid

(gemäß vorliegender Anmeldung)(according to the present registration)

II. a-[4-(l-Oxo-2-lsolndollnyl)-phenyl]-propionsäure (gemäß vorliegender Anmeldung)II. A- [4- (1-Oxo-2-Isolndollnyl) -phenyl] -propionic acid (according to the present registration)

III. <x-(4-(l-Oxo-2-!so!ndoIInyl)-phenyll-proplonsäureäthylester (gemäß vorliegender Erfindung/III. <x- (4- (l-Oxo-2-! so! ndoIinyl) -phenyl-proplonic acid ethyl ester (according to the present invention /

IV. <x-[4-(l-Oxo-2-IsoIndollnyI)-phenylj-proplonsäure-methylesterIV. <X- [4- (1-Oxo-2-IsoIndollnyI) -phenylj-proplonic acid methyl ester

(gemäß vorliegender Erfindung, neues Beispiel 9)(according to the present invention, new example 9)

V. a-[4-(l -Oxo-2-isolndollnyD-phenyll-buttersäure (gemäß vorliegender Erfindung, neues Beispiel 9)V. a- [4- (1-Oxo-2-isolndollnyD-phenyl-butyric acid (according to the present invention, new example 9)

VI. l,2-Dlphenyl-3,5-dloxo-4-n-butyl-pyrazoIldin (phenyl-butazon)VI. 1,2-Dlphenyl-3,5-dloxo-4-n-butyl-pyrazolidine (phenyl-butazone)

(gjtmäß Erhart-Ruschlng, Arzneimittel, Band I, 1968, S. 398)(According to Erhart-Ruschlng, Arzneimittel, Volume I, 1968, P. 398)

3535

4040

4545

5050

6060

Anhand der Daten kann gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis V überlegene antilnflammatorlsche und anaigetische Wirkungen aufweisen. Die neuen Verbindungen zeigen damit einen überlegenen technischen Effekt und somit einen Fortschritt gegenüber den entsprechenden vorbekannten Verbindungen Phenylbutazon und Ibuprofen.On the basis of the data it can be shown that the compounds I to V according to the invention have superior anti-inflammatory and analgesic effects. The new connections show a superior technical effect and thus a progress compared to the corresponding previously known compounds phenylbutazone and ibuprofen.

Resultate:Results: Antl-InflammatorischeAntl-inflammatory AnaigetischeAnaigetic Verbindungenlinks Wirkungeffect Wirkungeffect 3,23.2 4646 II. 19,019.0 9595 IIII 9,89.8 3939 IIIIII 10,010.0 2323 IVIV 16,016.0 3232 VV 11 11 VIVI

2020th

3434

Nach dem von Newbould, BrIt, J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 126 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthrltistesl werden Ratten unter Ätheranflsthesie durch Verabreichung von 0,05 ml lSSiger wäßriges Carrageeninsuspenslon an allen 4 Pfoten sensltlsiert. Nach 24 Stunden Inj'zlert man 0,1ml einer lWigsn Suspension vtai Mycobacterium butyrlcum In Mineralöl zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach Tagen In der obengenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden eisifiä» wöchentlich gewogen und die sekundären arthritischen Läsionen dreimal wöchentlich Ihre Anzahl und Stärke festgestellt und mit den Daten der unbehandelten Tiere vergliche».According to that of Newbould, BrIt, J. Pharmacol. Chemotherap., Vol. 21, p. 126 (1963), developed Adjuvans-Arthrltistesl rats are subjected to ether anesthesia Administration of 0.05 ml of liquid, aqueous carrageenin suspension sensed on all 4 paws. After 24 hours, 0.1 ml of a lightweight suspension is injected Mycobacterium butyrlcum In mineral oil between the Tail skin. The test connections are made after days in the above-mentioned manner for 14 days administered with the help of gastric tubes. The rats will eisifiä »weighed weekly and the secondary Arthritic lesions three times a week their number and severity were determined and compared with the data of the untreated Compare animals ».

Die Verbindungen der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Indem manThe compounds of the invention can be prepared by methods known per se. By

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa) a compound of the general formula II

240240

bedeutet, worin Y? einen meulilacfien Rest darstellt und Rj die «orr ^nc!« Bedeuttu'g h"-, mit einem n:etallfrelen, reakdonsi'ä^fesn Derivat der Kohlenoder Ameisensaure umsetzt,means where Y? represents a meulilacfien residue and Rj converts the "orr ^ nc!" meaning h "-, with an n: metal-free, reacdonsi'ä ^ fesn derivative of carbonic or formic acid,

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X1 die Gruppierung der allgemeinen Formel IV ce) a compound of the general formula IV, in which X 1 is the grouping of the general formula IV c

R3 R 3

IOIO

1515th

-CH-Y2 -CH-Y 2

(IV c),(IV c),

R3
-CH-R 3
-CH-

bedeutet, worin Y2 eine Ammoniumgruppe oder eine freie Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Metallcyanld umsetzt, und das so erhaltene Nltrll durch Hydrolyse oder Alkoholyse zur Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, denotes in which Y 2 is an ammonium group or a free hydroxyl group or a halogen atom, is reacted with a metal cyanide, and the nitrogen thus obtained is converted to the compound of the general formula I by hydrolysis or alcoholysis,

In einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X ι die Gruppierung der Formel IV dIn a compound of the general formula IV, wherein X ι the grouping of the formula IV d

2020th

-CH-1 -CH- 1

(IV d).(IV d).

OHOH

worin X2 eine primäre Aminogruppe darstellt und R, und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen oder einen Ester davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIwherein X 2 represents a primary amino group and R 1 and R 3 have the above meaning or an ester thereof with a compound of the general formula III

2525th

g)G)

HO —A-OHHO-A-OH

(III),(III),

worin sich der bivalente Rest A mit einem Stickstoffatom zur oben angegebenen Isoindollnylgmppe ergänzt, einem reaktionsfähigen Derivat davon oder einem entsprechend dehydratisierten Derivat davon, umsetzt,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVin which the bivalent radical A is supplemented with a nitrogen atom to form the above-specified isoindole-nyl group, a reactive derivative thereof or a correspondingly dehydrated derivative thereof,
b) a compound of the general formula IV

bedeutet, worin Y3 die Methylgruppe oder eine freiedenotes in which Y 3 is the methyl group or a free one

bzw. veresterte Carboxycarbonylgruppe bedeutet, Y3 or esterified carboxycarbonyl group means, Y 3

durch Oxidation in eine freie Carboxygruppeby oxidation to a free carboxy group

umwandelt.converts.

In einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,In a compound of the general formula IV,

worin X ι für eine freie oder in Esterform vorliegendewherein X ι is present in free form or in ester form

Gruppe der allgemeinen Formel IV fGroup of the general formula IV f

-C(R3)(Y4)-C-O-R4 -C (R 3 ) (Y 4 ) -COR 4

(IVO,(IVO,

R2 Ri (IV),R 2 Ri (IV),

worin X1 ein Wasserstoffatom darstellt und R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV bwherein X 1 represents a hydrogen atom and R 1 and R 2 have the above meaning, with a compound of the general formula IV b

R3 R 3

Y1-CH-Ci=O)-OHY 1 -CH-Ci = O) -OH

oder einem Esurr, worin Y, ein Halogenatom darstellt und R3 die vorstehende Bedeutung hat, nach der Friedel-Crafts-Reaktion umsetzt,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV bor an Esurr, in which Y represents a halogen atom and R 3 has the above meaning, reacts according to the Friedel-Crafts reaction,
c) a compound of the general formula IV with a compound of the general formula IV b

Rj
Y1-CH-C(=O)—OH3 Rj
Y 1 -CH-C (= O) -OH 3

oder einem Ester umsetzt, wobei eine der Gruppen Χι und Y1 ein Halogenatom und die andere ein Alkallmetall oder metallorganische Gruppierung darstellt,or an ester, where one of the groups Χι and Y 1 is a halogen atom and the other is an alkali metal or organometallic grouping,

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X ι die Gruppierung der allgemeinen Formel IV cd) a compound of the general formula IV, wherein X ι the grouping of the general formula IV c

— C11 — Y ?- C11 - Y?

steht. In welcher Y4 eine Carboxygruppe darstellt und R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, Y4 durch Pyrolyse abspaltet, und/oder
h) einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Ammonium- oder Metallsalz mit einem Wasserstoffatom in α-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfählgen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R3'-OH, worin R3' die Bedeutung von R3 hat, umsetzt, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel 1 In eine fr-'ie Säure überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz In die freie Verbindung überführt.stands. In which Y 4 represents a carboxy group and R 3 and R 4 have the above meaning, Y 4 splits off by pyrolysis, and / or
h) an ester obtained or an ammonium or metal salt obtained with a hydrogen atom in the α-position is metallized and reacted with a reactive ester of an alcohol of the general formula R 3 '-OH, in which R 3 ' has the meaning of R 3 , and / or, if desired, a obtained ester of the compound of the general formula 1 is converted into a fr-'ie acid, and / or, if desired, a obtained free compound is converted into a salt or a obtained salt is converted into the free compound.

Eine metallische Gruppierung ist z. B. ein Alkallme-(IV b), ta.ll-, wie Lithiumatom, oder ein substituiertes Erdalkailmetall-. Zink- oder Cadmiumatom, wie eine Halogenmagnesium- sowie eine Nlederalkylzlnk- oder Nlederalkyl-cadmlum-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodmagnesium- sowie Methyl- oder Äthyl-zlnk- oder Methyl- oder Athyl-cadmlumgruppe. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Nlederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-ToIuolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.A metallic grouping is e.g. B. an Alkallme- (IV b), ta.ll-, such as lithium atom, or a substituted alkaline earth metal. Zinc or cadmium atom, such as a halogen magnesium and a Nlederalkylzlnk- or Nlederalkyl-cadmlum-, z. B. chlorine, bromine or iodine magnesium and methyl or ethyl-zinc or methyl or ethyl-cadmlum group. A reactive esterified hydroxyl group is preferably one formed by a strong mineral or sulfonic acid, such as a hydrogen halide, sulfuric, Nledalkansulfonic or benzenesulfonic acid, e.g. B. hydrochloric, hydrogen bromide, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acid esterified hydroxyl group.

Die Friedel-Crafts-Reaktion wird In Gegenwart einer Lewissäure, wie einem Aluminium- sowie Bor-, Antlmon-V-, Elsen-ΠΪ- oder Zinksalz, Insbesondere -chlorld, oder vor ^iuui vasserstoff-, Schwefel- oder vorzugsweise Po!>!-.!i0sphors"'jre, durchgeführt, wöbe, die letztere In erster L/nle mit Verbindungen der allgemeinen Formel iVb oder Derivaten davon verwendet wlru, !n wel The Friedel-Crafts reaction is in the presence of a Lewis acid, such as an aluminum and boron, Antlmon-V-, Elsen-ΠΪ- or zinc salt, in particular -chlorld, or before ^ iuui hydrogen, sulfur or preferably Po!> ! - .! i0sphors "'jre, carried out, wöbe, the latter In the first line with compounds of the general formula iVb or derivatives thereof used wlru,! n wel

(IV c), clic». Y1 eine Hydroxygruppe darstellt.(IV c), click ». Y 1 represents a hydroxyl group.

(IV b),(IV b),

In einer Gruppierung der allgemeinen Formel -CH(Rj)-Y2 (IVc) kann ein metallischer Rest Y3 z. B. einen der obengenannten Reste darstellen; ferner steht eine Ammoniumgruppe z. B. für eine Trlnlederalkylammonlum- oder Dlnlederalkyl-aryl-nlederalkyl-ammonium-, z. B. Trlmethylammonlum- oder Dlmethylbenzylammonlumgruppe, während eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe z. B. eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine der oben angegebenen, veresterten Hydroxygruppen, eine verätherte Hydroxygruppe z. B. eine mit einem Nledernlkanol oder einem Aryl-nledera!- kanol verälherte Hydroxygruppe, oder eine In Salzform vorliegende Hydroxygruppe z. B. eine durch ein Alkalloder Erdalkalimetall, z. B. Natrium, Kalium oder Calcium, In eine entsprechende Salzgruppierung umgewandelte Hydroxygruppe bedeutet. In a grouping of the general formula -CH (Rj) -Y 2 (IVc), a metallic radical Y 3 can, for. B. represent one of the above radicals; an ammonium group is also available, for. B. for a Trlnlederalkylammonlum- or Dlnlederalkyl-aryl-nlederalkyl-ammonium, z. B. Trlmethylammonlum- or Dlmethylbenzylammonlumgruppe, while a functionally modified hydroxy group z. B. an esterified hydroxyl group, such as one of the above-mentioned esterified hydroxyl groups, an etherified hydroxyl group z. B. a with a Nledernlkanol or an Aryl-Nledera! - kanol hydroxyl group, or a hydroxyl group present in salt form z. B. one by an alkali or alkaline earth metal, e.g. B. sodium, potassium or calcium, means hydroxyl group converted into a corresponding salt grouping.

Eine Metall- oder Grlgnardverblndung der allgemeinen Formel IV kann mit einem geeigneten metallfreien Kohlensäure- oder Ameisensäureuerivat, vorzugsweise mit Kohlendloxyd, aber auch mit einem entsprechenden Carbonat oder Halogenameisensäureester, z. B. Dläthylcarbonat, Orthoamelsensäure-nlederalkyl-, wie äthylester oder -propylester, Halogenamelsensäure-nlederalkyl-, -phenyl- oder -phenyl-nlederalkylester, worin ein Nlederalkylphenyl- oder Phenyl-nlederalkylester gegebenenfalls substituiert sein kann, wie Chloramelsensäure-äthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2-methoxy-äthylester, -phenylester oder -benzylester, oder Halogencyan oder Carbamoylhalogenld, z. B. Bromcyan oder Dläthylcarbamoylchlorld, umgesetzt werden.A metal or green card connection of the general Formula IV can be mixed with a suitable metal-free carbonic acid or formic acid derivative, preferably with Carbon dioxide, but also with a corresponding carbonate or haloformic acid ester, e.g. B. diethyl carbonate, Orthoamelic acid-nlederalkyl-, such as ethyl ester or propyl ester, halogenamelsenic acid-nlederalkyl-, -phenyl- or -phenyl-nlederalkylester, in which a Nlederalkylphenyl- or phenyl-nlederalkylester can optionally be substituted, such as ethyl chloramelsenate, -tert-butyl ester, -allyl ester, -2-methoxy-ethyl ester, -phenyl ester or benzyl ester, or cyanogen halide or carbamoyl halide, e.g. B. cyanogen bromide or Dläthylcarbamoylchlorld, implemented.

Ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel !V mit einer Gruppierung der Formel IVc, worin Y, eine Ammonium- oder eine freie oder reaktionsfähige, funktionell abgewandelte. Insbesondere veresterte sowie verätherte Hydroxygruppe bedeute', wird mit einem Metallcyanld, wie Alkallmetallcyanld, z. B. Natriumoder Kallumcyanld, umgesetzt. Ein Ausgangsmaterlal, worin Y3 In einer Gruppe der Formel IV c eine freie, veresterte oder versalzte Hydroxygruppe oder eine entsprechende dehydratislerte Verbindung der Formel IV, worin X, für einen 1-Niederalkenylrest steht, darstellt, kann auch mit Kohlenmonoxyd umgesetzt werden. Letzterer wird unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure und unter hohen Drucken und/oder Temperaturen, z. B. bei bis zu 400 Atmosphären und 300° C, vorzugsweise In Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie eines Nickeloder Cobaltsalzes oder eines Carbonylderlvats davon, verwendet. Kohlenmonoxyd kann aus geeigneten Reagentien, wie Ameisensäure In Gegenwart von hochsiedenden Mineralsalzen, wie Schwefel- und Phosphorsäure, entwickelt werden.A starting material of the general formula I V with a grouping of the formula IVc, in which Y is an ammonium or a free or reactive, functionally modified one. In particular, esterified and etherified hydroxyl group mean ', is with a Metallcyanld, such as Alkallmetallcyanld, z. B. sodium or Kalumcyanld implemented. A starting material in which Y 3 in a group of the formula IV c is a free, esterified or salified hydroxyl group or a corresponding dehydrated compound of the formula IV in which X is a 1-lower alkenyl radical, can also be reacted with carbon monoxide. The latter is used under neutral, basic or acidic conditions, e.g. B. in the presence of sulfuric acid and under high pressures and / or temperatures, e.g. B. at up to 400 atmospheres and 300 ° C., preferably in the presence of a heavy metal catalyst such as a nickel or cobalt salt or a carbonyl derivative thereof. Carbon monoxide can be evolved from suitable reagents such as formic acid in the presence of high-boiling mineral salts such as sulfuric and phosphoric acids.

Eine oxydativ umwandelbare Gruppe Y3 ist eine Methylgruppe oder eine freie oder veresterte Carboxycarbonylgruppe.An oxidatively convertible group Y 3 is a methyl group or a free or esterified carboxycarbonyl group.

In einem entsprechenden Ausgangsmaterlal der allgemeinen Formel IV mit einer Gruppierung der allgemeinen Formel IV d, worin Y3 eine Methylgruppe oder eine freie bzw. veresterte Carboxycarbonylgruppe darstellt, kann Y3 mit Hilfe von Standardoxydationsmethoden in eine freie oder veresterte Carboxygruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit Sauerstoff (entweder In reiner Form oder In Form von Luft), vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einem Silber-, Mangan-, Elsen- oder Kobaltkatalysator, oder mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, oder einem Stickstoffoxyd (Stickoxyd) oxydierenden Säuren oder Salzen davon, wie unterhalogenlgen Säuren, Perjodsäure, Salpetersäur: oder Percarbonsäuren oder entsprechenden Salzen, wie Alkallmetallsalzen davon, z. B. Natriumhypochlorit oder Natrlumperjodat, Peresslgsäurc, Perben- zoesäure oder Monoperphthalsäure, Schwermetallsalzen In a corresponding starting material of the general formula IV with a grouping of the general formula IV d, in which Y 3 represents a methyl group or a free or esterified carboxycarbonyl group, Y 3 can be converted into a free or esterified carboxy group using standard oxidation methods, e.g. B. by treatment with oxygen (either in pure form or in the form of air), preferably in the presence of a suitable catalyst such as a silver, manganese, elsenic or cobalt catalyst, or with oxidizing agents such as hydrogen peroxide or a nitrogen oxide (nitrogen oxide ) oxidizing acids or salts thereof, such as hypohalogenous acids, periodic acid, nitric acid: or percarboxylic acids or corresponding salts, such as alkali metal salts thereof, e.g. B. sodium hypochlorite or sodium periodate, peresslgic acid, perbenzoic acid or monoperphthalic acid, heavy metal salts

5 oder -oxyden, wie Alkallmetall-, z. B. Natrium- oder Kallumchromaten oder -permanganaten, Chrom-III- oder Kupfer-II-salzen, z. B. -halogeniden oder -Sulfaten, oder Silber-, Quecksilber-, Vanadlum-V-, Chrom-Vl- oder Mangan-IV-oxyden, In einem sauren bzw. alkalischen 5 or oxides, such as alkali metal, e.g. B. sodium or potassium chromates or permanganates, chromium-III or copper-II salts, e.g. B. halides or sulfates, or silver, mercury, vanadium V, chromium VI or manganese IV oxides, in an acidic or alkaline

ίο Medium. Gewöhnlich erhält man nach den obigen Oxydationsmethoden als Produkte die freien Säuren der allgemeinen Formel I oder Salze davon. ίο medium. The products obtained by the above oxidation methods are usually the free acids of the general formula I or salts thereof.

Ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV mit der obigen Gruppe der allgemeinen Formel IVd, worinA starting material of the general formula IV with of the above group of the general formula IVd, in which

ι'· Y) eine veresterte Carboxycarbonyl-. wie Carhonlederalkyloxycarbonylgruppe Ist. kann entweder durch Oxida tion. ζ. B. mit Wasserstoffperoxid In einem sauren Mittel, wie In Gegenwart einer Mineralsäure, oder durchι '· Y) an esterified carboxycarbonyl. such as carbon leather alkyloxycarbonyl group Is. can either by oxidation. ζ. B. with hydrogen peroxide in an acidic agent, like In the presence of a mineral acid, or by

in CTSlCT Linie uürin CTSlCT line uür

weise In Gegenwart von Kupfer- oder Glaspulver, In die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I umge wandelt werden.
Steht in einem Rest der allgemeinen Formelwise In the presence of copper or glass powder, into the desired compound of general formula I can be converted.
Is in a remainder of the general formula

-C(R3)(Y4I-C-OH-C (R 3 ) (Y 4 IC-OH

(IVf).(IVf).

Y1 für eine Carboxygruppe und stellt das Ausgangsmatc rial ein entsprechendes Malonsäurederlvat dar, so kannY 1 stands for a carboxy group and the starting material represents a corresponding malonic acid derivative, so can

jo ein solches Ausgangsmaterlal durch Pyrolyse, vorzugsweise In einem sauren Medium, decaboxyllert werdenjo such a starting material by pyrolysis, preferably In an acidic medium, to be decaboxylated

Eine erhabne basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit elner anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden AnlonenaustauscherA sublime basic compound can e.g. B. by reacting with elne r inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger

)■) und Isolieren des gebildeten Salzes Sn ein "»äur^addltlonssalz übergeführt werden. Ein eihaitenes Säureaddltlonssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkallmetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher. In die freie Verbindung umgewandelt werden. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureaddltlonssalzs, sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, Insbesondere orga-) ■) and isolating the formed salt Sn an "auric addltlon" salt be transferred. An acidic acid addition salt can be obtained by treating with a base, e.g. B. an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger. To be converted into the free compound. Acid addition salts, such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are e.g. B. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, Sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic

-H nische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-. Proplon-, Bernstein-, Giykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbln-, Malein-, Hydroxymaleln-, Brenztrauben-, Phenyiesslg-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranll-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, AmlnosaÜcyl-,-H African carboxylic or sulfonic acids, such as form, vinegar. Proplon, amber, Giykol, milk, apple, wine, lemon, Ascorbus-, Malein-, Hydroxymaleln-, pyruvine-, Phenyiesslg-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranyl, 4-hydroxybenzoic, salicylic, AmlnosaÜcyl-,

in Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Ben^olsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanll- oder Cyclohexylsulfaminsäure. in embon or nicotine, as well as methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, ben ^ olsulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanllic or cyclohexylsulphamic acid.

Man verwendet verfahrensgemäß vorzugsweise dleje-According to the method, preferably dleje-

nlgen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden. nlgen starting materials which lead to those compounds of the invention which are described above as being particularly preferred.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV allgemein analog dem Verfahren b), d. h. durch Einführung oder Aufbau Isoindollnylgruppe erhalten werden. Stellt X1 z. B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe dar, so kann diese durch Halogenieren oder durch Nltrle ren. gefolgt von Reduzieren, Diazotlerung und Sand meyer-Reaktion eingeführt werden. Das erhaltene Ausgangsmaterlal kann nachträglich In eine metallische Ver bindung, z. B. durch Reaktion mit einem Alkall- oder The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. Thus , starting materials of the general formula IV can generally be obtained analogously to process b), ie by introducing or building up an isoindollnyl group. Represents X 1 e.g. B. represents a reactive esterified hydroxyl group, this can be introduced by halogenation or by Nltrle ren. Followed by reduction, diazotization and Sand Meyer reaction. The starting material obtained can subsequently In a metallic Ver bond, for. B. by reaction with an alkali or

Erdalkallmetall, wie Lithium oder Magnesium, oder mit einem Dlnlederalkyl-Zlnk oder -Cadmium, übergeführt werden.Alkaline earth metal, such as lithium or magnesium, or with a thin leather alkyl zinc or cadmium will.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, worin Y2 eine metallische Gruppe darstellt, kann man In analoger Welse herstellen, z. B. durch Umsetzen des reaktionsfähigen Ester einer entsprechenden Benzylalkoholverblnduvij, mit einem Alkall- oder Erdalkallmetall oder einem Dlnlederalkyl-Zlnk oder -Cadmium. Andererseits können, z. B. die nach der Frledel-Crafts-Methode In einfacher Welse herstellbaren Verbindungen der allgemeinen FormelStarting materials of the general formula IV, in which Y 2 represents a metallic group, can be prepared in analogous catfish, e.g. B. by reacting the reactive ester of a corresponding Benzylalkoholverblnduvij, with an alkali or alkaline earth metal or a Dlnlederalkyl-Zlnk or -Cadmium. On the other hand, e.g. B. the compounds of the general formula which can be prepared in simple catfish by the Frledel-Crafts method

Reaktion mit Lewissäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure oder Bortrlfluorld, gebildet werden. Man kann sie auch nach der Darzenü-Kondensatlon durch Behandeln von Ketonen der allgemeinen Formel IV k mit a-Halogen-alkan-Reaction with Lewis acids such as p-toluenesulfonic acid or Bortrlfluorld. You can also post them the Darzenü condensation by treating ketones of the general formula IV k with a-halogen-alkane

■j oder a-Halogien-alkencarbonsäureestern In Gegenwart von geeigneten Alkalimetallalkoholate^ z. B. Kallumtert.-butoxyd, Verselfen der erhaltenen Glycldsäureester, Umlagern der resultierenden Säuren und Decaboxylieren der Zwischenprodukte, vorzugsweise In einem sauren■ j or a-halo-alkenecarboxylic acid esters in the presence of suitable alkali metal alcoholates ^ z. B. Kallumtert.-butoxide, Solubilization of the glycidate obtained, rearrangement of the resulting acids and decaboxylation of intermediates, preferably in an acidic

ίο Medium, z. B. mit Schwefelsäure, bilden.ίο Medium, e.g. B. with sulfuric acid.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il können analog der Methode a) gebildet werden, wenn man Ausgangsstoffe einsetzt, worin die GruppeStarting materials of the general formula II can be formed analogously to method a) if starting materials are used uses, in which the group

umhalogenldverblndungen. In welchen R, bzw. R2 einen der genannten organischen Reste darstellt, reduziert oder Grignardverbindungen mit dem Rest der allgemeinen Formelumhalogen compounds. In which R or R 2 represents one of the organic radicals mentioned, reduced or Grignard compounds with the radical of the general formula

mit einer Oxoverblndung der Formel Fr-Cf=O)-H umgesc .zt werden, und man erhält so die entsprechenden Benzylalkoholverblndungen. In diesen kann die Hydroxygruppe In an sich bekannter Welse, z. B. durch Behandeln mit einem Phosphorhalogenld, Thlonylhalogenld oder Sulfonyl halogenid bzw. einem Alkall- oder Erdalkallmetall, In eine reaktionsfähige veresterte bzw. In eine In Salzform vorliegende Hydroxygruppe übergeführt werden. Erhaltene Ester oder Salze kann man durch Behandeln mit Alkoholen In Äther umwandeln. Ausgangsstoffe, In welchen Y2 eine Ammoniumgruppe bedeutet, können aus den obigen reaktionsfähigen Estern durch Umsetzen mit tertiären Aminen oder dann mit sekundären Aminen, gefolgt von Quaternlsleren der erhaltenen tertiären Amine nach den üblichen Methoden, ζ Β. durch Umsetzen mit Nlederalkyl- oder Aryl-nlederalkylhalogenlden, erhalten werden.be reacted with an oxo compound of the formula Fr-Cf = O) -H, and the corresponding benzyl alcohol compounds are obtained in this way. In these, the hydroxyl group In known catfish, z. B. by treatment with a Phosphorhalogenld, Thlonylhalogenld or sulfonyl halide or an alkali or alkaline earth metal, in a reactive esterified or in a salt form hydroxyl group. The esters or salts obtained can be converted into ethers by treating them with alcohols. Starting materials in which Y 2 is an ammonium group can be prepared from the above reactive esters by reaction with tertiary amines or then with secondary amines, followed by quaternizing the tertiary amines obtained by the usual methods, ζ Β. by reacting with Nlederalkyl- or Aryl-Nlederalkylhalogenlden obtained.

Ausgangsstoffe der allg. Formel IV mit einer Gruppe Y3 können aus den vorher genannten Ausgangsstoffen mit einer metallischen Gruppe Y2 durch Behandeln mit einem Methylhalogenld, Formaldehyd, einem Formylhalogenld, einem Nlederalkanal, Nlederalkenal oder Hydroxynlederalkanal bzw. einem Nlederalkanoyl-, Nlederalkenoyl- oder Oxalylhalogenld erhalten werden, wobei man, wenn erwünscht, erhaltene Alkohole z. B. durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd, dehydratisieren und so zu den entsprechenden ungesättigten Verbindungen umwandeln kann. Letztere, z. B. Methylenverbindungen, können mit Βοΐαΐκ,π zu Borylmethylverblndungen umgesetzt wer den, WdMiCtKi -i.;d: :;-ί beim Behandeln mit Hydroxylamin die entsprechenden Hydroxylimlnomethyl-, d.h. Oxoverbindungen, ergeben. Aldehyd-Ausgangsstoffe, worin Y3 eine Formylgruppe darstellt, können auch aus Ketonen der allgemeinen Formel IV k durch Reaktion mit Dlmethylsulfontummethylid oder Dlmethyloxysulfonlummethylld (erhalten aus den entsprechenden irimethylsulfonlumsalzen) und Umlagern der erhaltenen Äthylenoxide zu den entsprechenden Aldehyden durch in durch den Rest X2 oder eine In diesen tn einfacher Welse, z. B. durch Reduktion, überführbare Gruppe, vorzugsweise eine Nltrogruppe, ersetzt Ist.Starting materials of the general formula IV with a group Y 3 can be obtained from the aforementioned starting materials with a metallic group Y 2 by treatment with a methyl halide, formaldehyde, a formyl halide, a leather canal, leather alkenal or hydroxy leather canal or a leather alkanoyl, leather alkenoyl or oxalyl halide be obtained, if desired, obtained alcohols z. B. by treating with acidic agents, such as sulfuric acid or phosphorus pentoxide, dehydrate and convert it to the corresponding unsaturated compounds. The latter, e.g. B. methylene compounds can be reacted with Βοΐαΐκ, π to Borylmethylverblndungen who, WdMiCtKi -i.; D:; - ί when treated with hydroxylamine, the corresponding Hydroxylimlnomethyl-, ie oxo compounds, result. Aldehyde starting materials, in which Y 3 represents a formyl group, can also be obtained from ketones of the general formula IV k by reaction with Dlmethylsulfontummethylid or Dlmethyloxysulfonlummethylld (obtained from the corresponding irimethylsulfonlum salts) and rearrangement of the ethylene oxides obtained to the corresponding aldehydes by in through the radical X 2 or a In these tn simple catfish, z. B. by reduction, transferable group, preferably an Nltrogruppe, is replaced.

Nach den obigen Verfahren erhältliche Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die End-Intermediate products and starting materials obtainable by the above process can be prepared according to the

n stoffe beschriebenen Methoden auch Ineinander übergeführt werden.The methods described in the substances are also converted into one another will.

Die pharmiikologisch verwendbaren Verbindungen uer Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wlrk-The pharmiologically usable compounds oe Invention can e.g. B. used for the production of pharmaceutical preparations, which have a wlrk-

Hi same Menge der Aktivsubstanz zusammen oder Im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugswelse verwen-Hi same amount of active ingredient together or Im Mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. Use preferred catfish

)-. det mit Tabletten oder Gelatlnekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magneslum- oder Calclumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z. B. Magneslumalumlnlumslllkat, Stärken, wie Mals-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrlumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natrlumalglnat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe und Süßmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise Isotonische wäßrige Lösungen) -. det with tablets or gelatin capsules, which the Active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as Magneslum- or calcium stearate, and / or contain polyethylene glycol; Tablets also have binders, e.g. B. Magnesia aluminum luminescence, Starches, such as corn starch, wheat starch, rice or arrowroot starch, gelatine, tragacanth, methyl cellulose, Sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, z. B. starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorbents, dyes, Odorants and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions

so oder Suspensionen, Supposltorlen und Salben, In erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hllfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Losungsvermittler, Salze zur Regulle- so or suspensions, suppositories and ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or excipients, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating

rung des osinotlschen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die phartiwzeutlschen Präparate werden In an sich bekannter Welse, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, Insbesondere von etwation of the osinotlschen pressure and / or buffer included. Pharmaceutical preparations are in themselves known catfish, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1 * bis etwa 50% des Aktivstoffes.1 * to about 50% of the active ingredient.

Die folgenden Beispiele erläutern dir ''einteilung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ten.Peraturen werden in Celsiusgraden angegeben. The following examples explain the classification of the compounds according to the invention. Ten. Eraturen P are given in degrees Celsius.

Beispiel 1example 1

Ein Gemisch von JOg a-(4-Aminophenyl)-propion- säure-äthylester-hydrochlorld, 15 g α,α'-Dlbrom-o-xylol, 16,5 g Natriumcarbonat und 250 ml DimethylformamidA mixture of JOg α- (4-aminophenyl) propionic acid ethyl ester hydrochloride, 15 g α, α'-Dlbromo-o-xylene, 16.5 g sodium carbonate and 250 ml dimethylformamide

wird unter Rühren und Rückfluß während 5 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und In einer mlnlma'ön Menge Benzol aufgenommen. Die Lösung wird auf eine kleine Säule mit Slllkagel aufgezogen und mit Benzol elulert. Das erste Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; man erhält so den a-[4-(2-Isolndolinyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der Formelis boiled with stirring and reflux for 5 hours. After cooling, it is filtered; the filtrate is concentrated under reduced pressure, diluted with water and extracted with ether. The organic one The extract is washed with water, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. The precipitation is filtered off, recrystallized from ethanol and taken up in a mlnlma'ön amount of benzene. the Solution is drawn up on a small column with silica gel and eluted with benzene. The first eluate will evaporated and the residue recrystallized from ethanol; the ethyl α- [4- (2-isolndolinyl) phenyl] propionate is obtained in this way the formula

ru CH3 O ru CH 3 O

VCF\ y-v ' !l V CF \ yv ' ! L

N~\ /~ CH-C — O — C2H5, N ~ \ / ~ CH-C - O - C 2 H 5 ,

CH2 ~CH 2 ~

der bei 111 bis 113° schmilzt.which melts at 111 to 113 °.

Beispiel 2Example 2

Ein Gemisch von 1,8 g a-(4-(2-Isolndolinyl)-phenylj-proplonsäure-äthylester, 5 ml einer 50"\,lgen wäßrigen Natriumhydroxydlösung, 25 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird während I1Z2 Stunden am Rückfluß gekocht und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, die erhaltene Suspension mit 6 N Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und mit Esslgsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester um und erhält so die a-[4-(2-Isolndolinyl)-phenyl]-proplonsäure der FormelA mixture of 1.8 g of a- (4- (2-isolndolinyl) -phenylj-proplonsäure-ethyl ester, 5 ml of a 50 "\, lgen aqueous sodium hydroxide solution, 25 ml of water and 100 ml of ethanol is for I 1 Z 2 hours on The concentrate is diluted with water, the suspension obtained is acidified to pH = 3 with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract is dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized out Acetic acid ethyl ester to obtain the α- [4- (2-isolndolinyl) phenyl] proponic acid of the formula

CH3 OCH 3 O

CH-C —OHCH-C-OH

Beispiel 3Example 3

Ein Gemisch von 12 g a-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-proplonsäure-äthylester, 11,6g oc.a'-Dlbrom-o-xylol, 17g Natriumcarbonat und 250 ml Dimethylformamid wird während 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktlonsgemlsch filtriert; das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Dläthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand *;rd definiert; ate bei 190 bis 200°/0,4mm Hg siedende Fraktion ergibt den a-[3-Chlor-4(2-lsolndolinyl)-phenyl]-proplonsäure-äthylester, F. 67 bis 70°. und Kp 190 bis 200°/0,4 mm Hg.A mixture of 12 g of a- (4-Amino-3-chlorophenyl) proponic acid ethyl ester, 11.6 g of oc.a'-di-bromo-o-xylene, 17 g Sodium carbonate and 250 ml of dimethylformamide is for 6 hours under a nitrogen atmosphere on Refluxed. After cooling, the reaction mixture is filtered; the filtrate is diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried and filtered and evaporated. The residue *; rd defines; ate at 190 to 200 ° / 0.4mm Hg boiling fraction gives the a- [3-chloro-4 (2-isolndolinyl) -phenyl] -proplonic acid ethyl ester, 67 to 70 degrees. and Kp 190 to 200 ° / 0.4 mm Hg.

Die z. B. nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellte a-[3-Chlor-4-(2-lsolndollnyI)-phenyl]-propionsäure schmilzt bei 148 bis 150°.The z. B. according to that described in Example 3 Method prepared α- [3-chloro-4- (2-isolndollnyI) phenyl] propionic acid melts at 148 to 150 °.

Beispiel 4Example 4

Ein Gemisch von 22,8 g oc-(4-Amlno-3-chIor-phenyi)-proplonsäure-äthylester, 19,8 g 2-ChlormethyI-benzoesäure-äthylester, 15 ml Triäthylamin und 300 ml Äthanol wird während 16 Stunden stehengelassen und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser auf«er.emmrnen und mit DiäthyiSther extrahiert; der organische Extrakt wird mit 5%lger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. DerA mixture of 22.8 g oc- (4-Amlno-3-chloro-phenyi) -proplonic acid ethyl ester, 19.8 g of ethyl 2-chloromethyl benzoate, 15 ml of triethylamine and 300 ml of ethanol is allowed to stand for 16 hours and slowly evaporated. The residue is dissolved in water and extracted with dietician; the organic one The extract is washed with 5% hydrochloric acid and water, dried, filtered and evaporated. Of the

Rückstand wird In 250 ml Äthanol aufgenommen; man gibt 100 pi! eine' lC%lgen wäßrigen Kallumcarbonatlösung zu und verdampft das Gemisch langsam unter vermindertem Druck. Der Rückstand, enthaltend den ot-[3-Chlor-4-(l-o)to-2-lsolndollnyl)-phenyl]-proplonsäureäthylester, F. Ill bis 1 !3°, wird In Wasser aufgenommen; die Lösung wird filtriert, der pH-Wert des Filtrats mit Salzsäure auf 4 eingestellt und das Gemisch mit Esslgsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wirdThe residue is taken up in 250 ml of ethanol; man gives 100 pi! a 1C% lgen aqueous potassium carbonate solution and the mixture slowly evaporated under reduced pressure. The residue containing the ot- [3-chloro-4- (l-o) to-2-lsolndollnyl) phenyl] proponic acid ethyl ester, F. III to 1! 3 °, is taken up in water; the solution is filtered, the pH of the filtrate with Hydrochloric acid adjusted to 4 and the mixture with ethyl acetate extracted. The organic extract will

ίο mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält so die a-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-lsoindolinyl)-phenyl]-propionsäure der Formelίο washed with water, dried and concentrated. Man this gives α- [3-chloro-4- (l-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid the formula

OHOH

die bei 178 bis 180° schmilzt.which melts at 178 to 180 °.

Anstelle des 2-Chlormethyl-benzoesäureathylesters kann man Im obigen Verfahren auch das 2-Chlormethylbenzoesäureehlorid verwenden.Instead of the 2-chloromethyl-benzoic acid ethyl ester You can also use 2-chloromethylbenzoic acid chloride in the above process use.

_'■■> Das Ausgangsmaterlal kann wie folgt hergestellt werden:_ '■■> The starting material can be manufactured as follows will:

4,8 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Rühren und In einer Stlekstoffalmosphäre zu 100 ml Hexamethylphosphorsäuretrianild4.8 g of a 50% suspension of sodium hydride in mineral oil is added with stirring and in a nitrogen atmosphere to 100 ml of hexamethylphosphoric acid trianild

in gegeben. Man gibt dann 17.1 g a-Methylmalonsäurediäthylester zu. erhitzt das Gemisch langsam auf 100 und behandelt dann tropfenweise mit einer Lösung von 19.2 g 2.4-Dichlor-nitrobenzol in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, tile man innerhalb von 30 Minuten zugibt.given in. 17.1 g of a-methylmalonic acid diethyl ester are then added to. slowly heat the mixture to 100 and then treat dropwise with a solution of 19.2 g 2.4-dichloro-nitrobenzene in 20 ml hexamethylphosphoric acid triamide, tile you add within 30 minutes.

υ Die Temperatur wird während 7 Stunden bei 100" gehalten; man kühlt und verdünnt das Gemisch mit Wasser, engt unter vermindertem Druck ein. nimmt den Rückstand In Wasser auf und extrahiert mit Benzol. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet.The temperature is kept at 100 "for 7 hours; the mixture is cooled and diluted with water and concentrated under reduced pressure. takes the residue Dissolve in water and extract with benzene. The organic extract is washed with water and dried.

»ι filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; der bei 147 bis 148V0.25 mm Hg siedende Fraktion stellt den a-O-ChloM-nltro-phenyO-a-methyl-malonsäure dläthylester dar.»Ι filtered and evaporated. The residue is distilled; the fraction boiling at 147 to 148V0.25 mm Hg the a-O-ChloM-nltro-phenyO-a-methyl-malonic acid diethyl ester represent.

Man läßt während 5 Minuten ChlorwasserstoffgasHydrogen chloride gas is left in for 5 minutes

4i durch eine Lösung von 4 g a-(3-Chlor-4-nltro-phenyl)-amethyl-malonsäure-dläthylester in 50 ml wasserfreiem Äthanol perlen; man gibt dann 0.5 g eines 10%lgen PaIIadlum-auf-Kohle-Katalysators zu, hydriert das Gemisch während 10 Minuten unter einem Anfangsdruck von4i by a solution of 4 g of a- (3-chloro-4-nitrophenyl) -amethyl-malonic acid-diethyl ester pearl in 50 ml of anhydrous ethanol; 0.5 g of a 10% palladium-on-carbon catalyst is then added to, the mixture hydrogenates for 10 minutes under an initial pressure of

><> 3 Atmosphären und filtriert dann. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird In einer 5%lgen wäßrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Dläthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den oc-(4-AmIno-3-chlor-phenyl)-<x-methylmalonsäure-diäthylester, der Im Infrarotabsorptionsspektrum charakteristische Banden bei 1720 cm"1, 3370 cm1 und 3460 cm' zeigt.><> 3 atmospheres and then filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure; the residue is taken up in a 5% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The organic extract is dried, filtered and evaporated. One obtains the a- (4-amino-3-chloro-phenyl) - <x-methylmalonic acid diethyl ester, which in the infrared absorption spectrum, characteristic bands at 1720 cm "1, 3370 cm 1 and 3460 cm 'shows.

Ein Gemisch von 75 g s-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-otmethyi-malonsik-r^-diäthyiester und 150 s\i'· «hie·;-50%Igen wäßrigen Natrlumhydroxydlösun.g wird während 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekohlt, mit Wasser verdünnt und mit Dläthyläther gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird wiederum während 16 Stunden am Rückfluß gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wasserfreien Chlorwasserstofflösung in Äthanol aufgenommen; das Gemisch wird vahrendA mixture of 75 g of s- (4-amino-3-chloro-phenyl) -otmethyi-malonsik-r ^ -diäthyiester and 150 s \ i '· «means -50% Igen aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for 16 hours, carbonized with water diluted and washed with diethyl ether, then acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture will again refluxed for 16 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in an anhydrous hydrogen chloride solution taken up in ethanol; the mixture becomes permanent

6 Stunden unter Rückfluß gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Dläthylither umkrlstalHsIert und ergibt das a-'4-Ainino-3-chlor-phenyl)-proplonsäure-8thylesler-hydrochlorld, F. 164 bis 168°, den man In an sich bekannter Welse, z. B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie Natriumhydroxid, und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dläthyläther, In die freie Verbindung überführen kann.Boiled under reflux for 6 hours and evaporated. The residue is made from a mixture of ethanol and Dläthylither encapsulates and gives the α-4-ainino-3-chloro-phenyl) -proplonic acid-8thylesler-hydrochloride, F. 164 to 168 °, which one in per se known catfish, z. B. by treating with a basic agent such as sodium hydroxide, and extracting with an organic solvent such as diethyl ether into the free compound can convict.

Beispiel SExample p

Läßt man während 2 Stunden und unter Rühren Luft durch eine konzentrierte Lösung von a-[3-Chlor-4-(2-lsolndollnyl)-phenyl]-proplonsäure-äthylester In Dimethylformamid perlen und hält die Temperatur bei 60", so erhält man den at-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-isolndollnyl)-phenyll-proplonsäure-äthylester der FormelIf air is allowed to pass through a concentrated solution of ethyl a- [3-chloro-4- (2-lsolndollnyl) phenyl] proponate for 2 hours with stirring Bead in dimethylformamide and keep the temperature at 60 ", like this the at- [3-chloro-4- (l-oxo-2-isolndollnyl) -phenyl-proplonic acid ethyl ester is obtained the formula

Zusammensetzung:Composition:

a-[3-Chlor-4-(1 -oxo-2 -IsolndollnyD-a- [3-chloro-4- (1 -oxo-2 -IsolndollnyD-

phenvlj-proplonsaur.1;·phenvlj-proplonsaur. 1 ; ·

r-cuolatum (weiU)r-cuolatum (white)

WairaiWairai

SteatylalkoholSteatyl alcohol

CetylalkoholCetyl alcohol

StearinsäureStearic acid

GlycerinGlycerin

Laurylsulfat-r.alrlumsalzLauryl sulfate r.alrlum salt

gereinigtes Wasserpurified water

20 g 50 g 40 g 50 g 50 g20 g 50 g 40 g 50 g 50 g

CH,CH,

I! CH-C-OC2H5 I! CH-C-OC 2 H 5

CH,CH,

welcher durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstands Isoliert wird; die Verbindung wird als die bei 200 bis 210°/0,4 mm Hg siedende Fraktion gewonnen.which by evaporating the reaction mixture under reduced pressure and distilling the residue Is isolated; the connection is considered to be the one at 200 Up to 210 ° / 0.4 mm Hg boiling fraction recovered.

Die a-[3-Chlor-4-(5-chlor-l -oxo-2-lsolndoIlnyD-phenyl]-proplonsäure, sowie deren Methyl- und Äthylester oder Natrium- oder Kaliumsalz davon können ebenfalls durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und nach den oben beschriebenen Methoden erhalten werden.The a- [3-chloro-4- (5-chloro-1-oxo-2-isolndoIlnyD-phenyl] -proplonic acid, as well as their methyl and ethyl esters or sodium or potassium salt thereof can also by Selection of the appropriate starting materials and obtained by the methods described above.

Beispiel 6Example 6

Tabletten mit je 0,05 g der Aktivsubstanz können wie folgt hergestellt werden:Tablets with 0.05 g each of the active ingredient can be like can be produced as follows:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):Composition (for 10,000 tablets):

a-[4-(l -Oxo-2 -IsolndolinyD-phenylj-proplonsäure 500 ga- [4- (1-Oxo-2 -IsolndolinyD-phenylj-proplonic acid 500 g

Laktose 1706 gLactose 1706 g

Maisstärke 90 gCorn starch 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 gPolyethylene glycol 6000 90 g

Talkpulver 90 gTalc powder 90 g

Magneslumstearat 24 gMagnesium stearate 24 g

gereinigtes Wasser q.s.purified water q.s.

Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Sieböffnung getrieben. Die a-[4-(l-Oxo-2-lsoln.clollnyl)-phcnyl]-prori'.psäure, der Milchzucker, der Talk, das Magneslumstearat und d-is Häuis. dt: Maisstärke werden in einerp geeigneten Mischer vermischt. Die anders "Jälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthyienglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35C getrockne:, an einem Sieb mit Sieböffnung von 1.2 mm zerkleinert und unter Verwendung vor. Stempels mit 7,1 mm Durchmesser (die oberen rn.'t Bruchrille versehen) zu Tabictttn verarbeitet.The powdery components are forced through a sieve with a 0.6 mm sieve opening. The α- [4- (l-Oxo-2-lsoln.clollnyl) -phcnyl] -proric acid, lactose, talc, magnesium stearate and d-is houses. dt: Corn starch are mixed in a suitable mixer. The other half of the corn starch is suspended in 45 ml of water and the suspension is added to the boiling solution of polyethylene glycol in 180 ml of water. The paste obtained is used to granulate the powder mixture, adding a further amount of water if necessary. The granulate mm is crushed for 16 hours at 35 C :, getrockne on a sieve having sieve opening of 1.2 and (provided the upper rn.'t break groove) before using the punch. 7.1 mm in diameter made into Tabictttn.

Beispie! 7Example! 7th

Eine Salbe mit 2% des Wirkstoffes kann wie folgt hergestellt werden:An ointment with 2% of the active ingredient can be prepared as follows:

Das Gemisch des Petrolatum, des Walrats, dis Stearylalkohols, des Cetylalkohols und der Stearinsäure wirdThe mixture of petrolatum, whale rat, dis stearyl alcohol, of cetyl alcohol and stearic acid

ii geschmolzen und das flüssige Produkt wird In einem auf etwa 70° erhitzten Mischer gesiebt. Die mit dem l.aurylsulfatnatrlumsalz gemischte ot-[3-Chlor-4-(l -oxo-2-isolndollnyi)-phenyl]-proplonsäur? v.ird in der auf 72° erhitzten Glvcerln-Wasser-Lösung suspendiert und langsam zum Gemisch der Fettstoffe gegeben, wobei man bis zum Entstehen einer homogenen Cr£me kräftig rühri.ii melted and the liquid product is in one up about 70 ° heated mixer sieved. The ones with the l.auryl sulfate sodium salt mixed ot- [3-chloro-4- (l -oxo-2-isolndollnyi) -phenyl] -proplonic acid? v. is suspended in the glass-water solution heated to 72 ° and slowly added to the mixture of fatty substances, with one up to If a homogeneous cream is formed, stir vigorously.

Beispiel 8Example 8

2~i Tabletten, welche 0,04 g des Wirkstoffes enthalten, können wie folgt hergestellt werden: 2 ~ i tablets, which contain 0.04 g of the active ingredient, can be prepared as follows:

Zusammensetzung (für 5000 Tabletten):Composition (for 5000 tablets):

3-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-lsolndollnyl)-3- [3-chloro-4- (l-oxo-2-lsolndollnyl) -

phenyll-propionsäurephenyl propionic acid

LactoseLactose

MaisstärkeCornstarch

Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000

TalkpulverTalc powder

MagneslumstearatMagnesium stearate

gereinigtes Wasserpurified water

200 g 903 g 45 g 45 g 45 g 12g q.s.200 g 903 g 45 g 45 g 45 g 12g q.s.

Die Tabletten werden nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt.The tablets are prepared according to the method described in Example 8.

Beispiel 9Example 9

In analoger Weise wie Im Beispiel 1 beschrieben, kann man unter Verwendung der geeigneten A .' lgaisgssioffe und gegebenenfalls nach zusä:zlicher Umwandlung folgende Verbindungen herstellen:In a manner analogous to that described in Example 1, can using the appropriate A. ' lgaisgssioffe and, if necessary, after additional conversion, produce the following compounds:

oc-[3-Ch!or-4-(l-oxo-2-isolndollny!)-oc- [3-Ch! or-4- (l-oxo-2-isolndollny!) -

phenylj-proplonsäufeäthylester,phenylj-proplon acid ethyl ester,

F. 111 bis 113°;M.p. 111 to 113 °;

oc-[4-( l-Oxo-2 -lsc!"r!o!iiiy!)-oc- [4- (l-Oxo-2 -lsc! "r! o! iiiy!) -

phenyli-propionsäure-methylester,phenyli-propionic acid methyl ester,

F. 129 bis 132°;M.p. 129 to 132 °;

α.(4-( j -Oxo-2-isoindolinyl)- α . (4- (j -oxo-2-isoindolinyl) -

phenyll-proplonsäure-äthylester,phenyl-proplonic acid ethyl ester,

F. 104 bis 106°;104-106 °;

a-[4-il-Oxo->-S30iP.do!iny!)-phenyl]-buttersäure,a- [4-il-Oxo -> - S30iP.do! iny!) - phenyl] butyric acid,

F. 182 bis ;S4C;F. 182 bis; S4 C ;

a-[4-(l-Oxo-2-isolndolInyl)-a- [4- (l-Oxo-2-isolndolInyl) -

phenyll-buttersäure-äthylesterphenyll-butyric acid ethyl ester

F. 107 bis 109°.107-109 °.

Beispiel 10Example 10

Ein Gemisch von 1 g rx{3-Ch!cr-4-(i'-i^ir:doliny!)-phenyn-propionsäure-äthylester. 50 mi Äthanol und 15 ml 2Ö%!jiem wäßrige.., K'iüumcarbonat wire iväi.ireiiii e;-*c, Ziuri'ifc am ;r Rückfluß gekocht ·}>',ά unter vermindertem üJruck eingedampft. Der ROckstanrf wird in Was-A mixture of 1 g rx {3-Ch! Cr-4- (i'-i ^ ir: doliny!) - phenyn-propionic acid ethyl ester. 50 ml of ethanol and 15 ml of 20% aqueous .., K'iüumcarbonat wire iväi.ireiiii e; - * c, Ziuri'ifc am; r refluxed }>', evaporated under reduced pressure. The backstop is in water

ser aufgenommen und das Gemisch 6 N Salzsäure aufwater was added and the mixture was 6 N hydrochloric acid

pH = i gestellt und mit Essigsäureathylester extrahiert, ~]pH = i and extracted with ethyl acetate, ~]

Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureaihyl-The organic extract is dried, filtered and evaporated. The residue is made from acetic acid ethyl

ester umkristalllslert und ergibt die a-[3-Chlor-4-(2-iso- -, s ester recrystallizes and gives the a- [3-chloro-4- (2-iso-, s

indolinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 143 bis 150°.indolinyl) phenyl propionic acid, mp 143 to 150 °.

.1.1 ijij

230 248/28230 248/28

Claims (1)

Patentansprüche: 1. Isolndollnderlvate der allgemeinen Formel IPatent claims: 1. Isolndollnderlvate of the general formula I Rj ORj O N— /" X-CH-C-OR4 N- / "X-CH-C-OR 4 (D,(D, IOIO
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