CH552559A

CH552559A - Verfahren zur herstellung neuer 9-(3-amino-1-propenyl)9,10-dihydro-9,10-aethano-anthracene.

Info

Publication number: CH552559A
Application number: CH871973A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1971-02-23
Publication date: 1974-08-15

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1-propenyl)-9,lO-dihydro- 9,10-äthano-anthracene der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die Symbole Ro R'0, R", für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zweioder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy,

Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1 -Aza-oxa-, 1-Aza-thia- oder l -Azaazacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 1-4 bedeuten, wobei n und m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rlc einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest,

ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet.

Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet; die bis zu 7 und vor allem 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl- Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-. Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.

Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxv- äthyl und der 3-Hydroxypropylrest.

Niedere Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest.

Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.

Halogen bedeutet Fluor, Brom und Jod, und ganz besonders Chlor.

Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind vor allem die Methoxy-, Äthoxy- oder Allyloxygruppe.

Niedere Alkylmercaptogruppen sind insbesondere die Methyl- oder Äthylmercaptogruppe.

Als niedere Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionyl- und Butylrylrest zu nennen.

Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem einfach. Be- vorzugte Stellungen für Substituenten RA sind die 3- und ganz besonders die 2-Stellung.

Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss -einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-nieder alkyl)- wie N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.

Der Ausdruck C-niederalky liert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten. und insbesondere durch C1-3-A1-' kvlreste substituiert ist.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.

antidepressive Wirkung. So weisen sie z. B. eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch. z. B. im drug interaction test bei intraperitonealen Gaben zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsveiwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller. vor allem pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. die bekannten 9-(Aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracene (US-Patent 3 399 201) hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I. worin -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, niedere Al kenyl-. unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste.

unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste substituiert ist, oder einen l-Azacycloalkyl- oder 1 -Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Aza-oxa-, l-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1 -Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-. Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome. wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und Rlo ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom. oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und NR, R2 eine durch einen C3¯7-Cycloalkylrest monosubstuierte oder durch C1- Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino Morpholino, N' -Methyl-piperazino-, N'-Äthyl-piperazino oder N' -(ss -Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(3-Methylamino-1-propeiiyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen, das z. B. im drug interaction test an der Maus bei Gaben von 40 mg/kg i.p. eine deutliche Reserpin-antagonistische Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden durch Reduktion einer der Formel I entsprechenden Verbindung, worin der Stickstoff in 3-Stellung des Propenylrestes mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe trägt, wie ein cntsprechender 3-Imino- oder 3-Immonium-l-propenylrest, oder ein entsprechender 3 -Amino- oder 3-Ammonium-l -propenylrest, indem die Aminogruppe mit einem der Amino-Substituenten doppelt verbunden ist, erhalten.

Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise mittels eines einfachen oder komplexen Hydrids, z. B.

eines Borans, oder eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B.

eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder eines Alkoxyaluminiumoder Alkoxyborhydrids, oder mit Ameisensäure. Es ist aber auch möglich, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder eines homogenen Katalysators, z. B. einer komplexen Rhodiumverbindung, wie eines Rhodium-chlor-triphenylphosphin-komplexes, zu reduzieren, wenn man die Bedingungen so wählt, dass die Doppelbindung des 1-Propenylrestes nicht angegriffen wird. Zweckmässig verfolgt man die Wasserstoffaufnahme volumetrisch und bricht die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ab.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwan dem oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d. h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z. B. die oben genannten.

Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederal-- kansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen des Anthrazengerüstes Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.

So kann man z. B. auch von einem 9-(3-Oxo-l-pro- penyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen mit einem Amin der Formel H-R behandeln, oder von einem N-unsubstituierten 9-(3 -Amino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An - oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikro orgr.nismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummit, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
13,65 g 9-(3 -Methylimino-1 -propenyl)-9,10-dihydro- 9.10-äthano-anthracen werden in 15Q ml Methanol aufgeschlämmt. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropft man zu dieser Suspension eine Lösung von 4,0 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser zu. Dabei soll die Temperatur des Kolbeninhalts 15 C nicht übersteigen. Im Verlauf der Reaktion geht die Schiffsche Base rasch in Lösung. Nach 30 Minuten ist die Reduktion beendet. Man fügt 200 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält so das 9-(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen als farbloses viskoses Ö1, das beim Stehen kristallisiert (F. 78-80 ).

Das Methansulfonat erhält man durch Neutralisieren einer acetonischen Lösung der Base mit Methansulfonsäure als farblose Kristalle vom F. 168-171".

Das Hydrochlorid der Base wird folgendermassen ler- gestellt:
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei bildet das Hydrochlorid farblose Kristalle vom F. 241-243 . Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Äther steigt der Schmelzpunkt auf 243-244".

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylimino
1 -propenyl)-9,10 -dihydro-9,10-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 137,1 g Orthoameisensäuretriäthylester gibt man
0.8 ml BF3-diäthylätherart und dann unter Rühren 164,8 g
Anthracen-9-aldehyd in mehreren Portionen. Der entstehende gelbe Brei wird auf 40 erwärmt, wobei allmählich eine viskose braunrote Lösung entsteht. Nach 2 Stunden fängt man an, den Kolbeninhalt abzukühlen und tropft gleichzeitig 63,4 g Äthylvinyläther so rasch zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 20 nicht überschreitet.

Nach 2 Stunden gibt man 161 ml Isopropanol und 24 ml 2n Salzsäure zu und erhitzt während 8 Stunden unter Rückfluss. Schon nach etwa 1-2 Stunden fängt das Produkt an, verhältnismässig rasch auszukristallisieren. Man kühlt auf 5" und nutscht die sattgelben, feinen Kristalle ab. Man wäscht sie zweimal mit je 80 ml Isopropanol, einmal mit 80 ml Wasser und nochmals mit 80 ml Isopropanol und trocknet das so erhaltene 3-(9-Anthryl)-acrolein während 12 Stunden bei 80 Torr/80" im Vakuumschrank bis zur Gewichtskonstanz. Die Substanz ist goldgelb und schmilzt bei 172-174", nach einmaligem Umlösen aus Chloroform-Essigester bei 174-175". Die Ausbeute beträgt 171 g (92% der Theorie).

232 g (1,0 Mol) 3-(9-Anthryl)-acrolein werden mit 1000 ml Toluol in einem Rührautoklav auf 170-180 erhitzt. Dann drückt man 100 atü Äthylen auf und hält diesen Druck während 20 Stunden aufrecht. Das Druckgefäss wird auf 90" abkühlen gelassen, vorsichtig entspannt, der Autoklavinhalt mit 20 g Aktivkohle versetzt und die warme Lösung filtriert. Das Filtrat wird auf etwa drei Fünftel seines Volumens eingedampft und dann langsam auf 10 abgekühlt.

Dabei kristallisiert das 9-(3-Oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen aus. Man nutscht ab und wäscht mit insgesamt 400 ml eiskaltem Toluol nach. Die farblosen Kristelle werden im Vakuumschrank bei 80 Torr/100 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (15 Stunden). Die Ausbeute beträgt 234,2 g (92% der Theorie), der Smp. 174-176 . Einmaliges Umlösen aus Chloroform-Äther gibt farblose Kristalle vom F. 175,5-177 .

Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch weiteres reines Material gewonnen werden, doch lohnt sich der Ar beitsauf vand im allgemeinen kaum.

Die eben beschriebene Umsetzung kann in gleicher Weise unter Verwendung von Isopropanol und Acetonitril als Lösungsmittel vorgenommen werden (Ausbeuten 62,5 und 71,5%). Verwendet man Dimethylformamid, so erhält man höchstens Spuren des gewünschten Produkts.

In eine Suspension von 26,0 g 9-(3-Oxo-1-propenyl)9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 200 ml Methanol wird unter Rühren gasförmiges Methylamin eingeleitet. Der Aldehyd geht unter Erwärmung in Lösung. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb einiger Minuten auf 50-55"C. Sobald die Lösung stark alkalisch reagiert (Prüfung mit feuchtem Indikatorpapier), wird die Methylamin Zufuhr abgestellt und die Lösung 30 Minuten stehengelassen. Bei langsamer Zugabe von 100 ml Wasser fällt das 9-(3 -Methylimino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthracen kristallin aus. Man kühlt auf 10 ab, filtriert in der Nutsche ab und erhält so 26,2 g farblose Kristalle vom F. 128-129 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylimino 1 -propenyl) -9,10 -dihydro -9,10 -äthano-anthracen kann auch auf die folgende Art hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11,6 g 3-(9-Anthryl)-acrolein und 9,1 g 33 %igem äthanolischem Methylamin in 80 ml absolutem Äthanol wird während 20 Minuten gerührt und dabei sukzessive auf 40 " erwärmt. Die klare, braungelbe Lösung wird auf 0 abgekühlt, wobei sich dunkelgelbe Kristalle abscheiden. Sie werden abgenutscht und aus 15 ml Isopropanol und 5 ml Essigester umkristallisiert.

Man erhält so das 9-(3-Methylimino-1-propenyl)-anthracen als gelbe Nadeln vom F. 122,5-124,5
12,25 g 9 -(3 -Methylimino-1 -propenyl)-anthracen in 150 ml Toluol werden im Autoklav auf 1800 erhitzt. Man drückt heiss 80 atü Äthylen auf und lässt das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei einem Druck von 80 atü und einer Temperatur von 1800 stehen. Das erkaltete Gemisch wird im Vakuum eingedampft. Man erhält so das rohe 9 -(3 -Methylimino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10 -äthano- anthracen als bräunliche amorphe Masse, die ohne weitere Reinigung für die oben beschriebene Reaktion eingesetzt werden kann. Zur Charakterisierung wird eine Probe aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert.

Die farblosen Kristalle vom F. 128-129 sind mit den oben beschriebenen in jeder Hinsicht identisch.

Beispiel 2
26,0 g 9 -(3 -Oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro-9, 10-äthano- anthracen werden wie in Beispiel 1 beschrieben mittels gas förmigem Methylamin in die Schiff-Base übergeführt. Die resultierende methanolische Lösung der Schiffschen Base wird hierauf unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser direkt durch Eintropfen einer Lösung von 4,0 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält in gleicher Ausbeute das 9-(3-Methylamino-l -propenyl)-9,10 -dihydro- 9,10-äthano-anthracen als farbloses Öl. Das daraus herge stellte Methansulfonat schmilzt bei 168-171 und ist in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.

Beispiel 3
13,0 g 9 -(3 -Oxo-1 -propenyl)-9,10 -dihydro -9,10 -äthanoanthracen werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 10,4 g Aminocyclopropan 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft.

Der kristallisierte Rückstand wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3,7 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 20" kräftig gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Konzentrat wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser 2mal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das so erhaltene 9-(3 -Cyclopropylamino- 1 -propenyl) -9,10 -dihydro-9,10 -äthano-anthracen schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 11 01120. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 222-224".

Beispiel 4
13,75 g 9-(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 4,5 ml 40 %igem Formalin 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 200 ml 20 %iger Methansulfonsäure angesäuert, die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert, mit 1 g Tierkohle 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, über eine Schicht Diatomeenerde (Hyflo) abfiltriert, mit 6n Natronlauge stark alkalisch gestellt und 3mal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 9 -(3 -Dimethylamino -1 -propenyl) -9,1 0-di- hydro-9,10-äthano-anthracen und wird in das Hydrochlorid übergeführt.

F. 233-235" (Essigester).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1-pro penyl)-9,10-dihydro-9,1 0-äthano -anthracen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin die Symbole R,, R'0, R"o für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann,

oder einen 1 -Aza- oxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kofilenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 1-4 bedeuten, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, R3o einen niederen Alkyloder Alkenylrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Formel I entsprechende Verbindung,

worin der Stickstoff in 3-Stellung des Propenylrestes, mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, wobei die Verbindung auch in ihrer hydratisierten Form vorliegen kann, reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein einfaches oder komplexes Hydrid verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Gegenwart von Ameisensäure erfolgt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators erfolgt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene sekundäre Amine, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols oder durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, in tertiäre Amine umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxygruppen diese veräthert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in die Salze überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 oder Salze davon herstellt, worin R3 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und die Gruppe -NR1R2 eine durch C4-Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 oder Salze davon herstellt, worin die -NR,R2-Gruppe die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, die Dimethyloder Monomethylaminogruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 oder Salze davon herstellt, worin die Gruppe -NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, die Dimethylamino- oder Monomethylaminogruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(3 Methylamino-l -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthra- cen oder ein Salz davon herstellt