CH550810A

CH550810A - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen.

Info

Publication number: CH550810A
Application number: CH1571270A
Authority: CH
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1969-10-23
Filing date: 1970-10-23
Publication date: 1974-06-28
Also published as: ES384814A1; YU257470A; AT299958B; YU34881B; SE383348B; NL7015430A; FI51699B; ES413244A1; FI51699C; DK141726B; DK141726C; JPS4927880B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und wertvolles Verfahren für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind und das in 5-Stellung vorhandene Stickstoffatom in Form eines N-Oxyds vorliegen kann.

Es ist bereits gelungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch zu synthetisieren, dass man ein 2-Hydra zino-1,4-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel:
EMI1.2
mit einer Carbonsäure der Formel: RICOOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, wobei man festgestellt hat, dass diese neuen Verbindungen der Formel (I) beispielsweise als Muskelrelaxantien, als krampflösende Mittel, als Sedativa oder als Tranquillizer besonders wertvoll sind. Es wurde daher nach einem einfacheren und vorteilhafteren Verfahren für die Synthese dieser Verbindungen der Formel (I) geforscht.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens für die Herstellung der Benzodiazepinderivate der Formel (I). Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass man ein 2-Aminobenzodiazepinderivat der allgemeinen Formel:
EMI1.3
worin sämtliche Symbole die obigen Definitionen haben und das in 4-Stellung vorhandene Stickstoffatom in Form eines N Oxyds vorliegen kann, mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel:
NH2NHCORI (III) worin R1 die obige Bedeutung hat, umsetzt, worauf man die erhaltene Verbindung einer Ringschlussreaktion unter Eliminierung von Wasser unterwirft.

Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der Formel (I) in wirtschaftlicher Weise bei hoher Ausbeute unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien billig und nach einfachen Methoden herstellen.

In der allgemeinen Formel (I) kann der durch Rl wiedergegebene Kohlenwasserstoffrest im allgemeinen ein solcher mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein. Der Rest Rl kann somit ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Hexylreste usw., Aralkylrest, wie z. B. Benzyl-, Phenyläthylreste usw., und Arylreste, wie z. B. Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenylreste usw. sein. Als niedere Alkylreste R2 kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexylreste usw. in Frage. Beide Ringe A und B sind unsubstituiert oder tragen einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl-, und/oder Alkoxyreste. Als Halogenatome kommen beispielsweise Chlor-, Fluor-, Bromund Jodatome in Frage. Als Alkylreste wird man vorzugsweise niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylreste usw.

verwenden. Als Alkoxyreste kommen vorzugsweise niedere Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy-, Äthoxyreste usw., in Frage.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure durchgeführt. Als für die Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel wird man vorzugsweise polare Lösungsmittel verwenden, wie z. B. Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylformamid. Als für die Umsetzung in Frage kommende Säuren kann man organische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw., ferner organische Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., oder organische Sulfonsäuren wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzoesulfonsäure usw., verwenden. Diese Säuren lassen sich als solche dem Reaktionssystem zusetzen. Man kann sie aber auch in Form eines geeigneten sauren Salzes mit Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin, 2 Methylimidazolen usw., verwenden.

Die Säure kann ebenfalls in Form eines Salzes mit der Verbindung der Formel (II) oder der Formel (III) verwendet werden. Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.

Im allgemeinen verwendet man nicht weniger als ungefähr 1 Mol und vorzugsweise ungefähr 3 bis ungefähr 5 Mol der Acylhydrazinverbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II). Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur. Man kann aber gewünschtenfalls auch unter Kühlen oder unter Erhitzen arbeiten. Für die Ringschlussreaktion kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch als solches oder aber in isolierter Form von gewünschtem Reinheitsgrad verwenden.

Die Ringschlussreaktion erfolgt bevorzugterweise durch Erhitzen des Reaktionsgemisches in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Wenn auch die für die Cyclodehydratisierung erforderliche Temperatur je nach der Art der Verbindungen der Formel (II) schwanken kann, so liegt sie doch im allgemeinen innerhalb des Bereiches von ca. 100ob bis ungefähr 2500C. Lösungsmittel mit einem Siedepunkt innerhalb eines solchen Bereiches lassen sich verwenden, so z. B. Toluol, Xylol, Pyridin, Kollidin, Dimethyl formamid, Tetralin usw. Verwendet man kein Lösungsmittel, so erfolgt die Cyclodehydratisierung lediglich durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Schmelzpunkttemperatur. Die Zugabe von Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., oder von Lewis'-Säuren, wie z. B.

Zinkchlorid, Aluminiumchlorid usw., oder die Verwendung von Dehydratisierungsmitteln, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd, Thionylchlorid, Polyphosphorsäuren, Polyphosphatestern usw, vermag die Umsetzung zu beschleunigen, wobei die Cyclodehydratisierung bei niedrigeren Temperaturen von beispielsweise ca. 200C bis ca. 1800C durchgeführt werden kann. In diesen Fällen kann man somit Lösungsmittel mit niedrigeren Siedepunkten, wie z. B. Chloroform, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol usw., verwenden. Die verlängerte Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Säuren verursacht ebenfalls die Bildung der erwünschten Verbindungen der Formel (I).

Die nach den obigen Angaben erhaltenen Verbindungen der Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise als solche isolieren. So kann man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampfen.

Die Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten Säuren Salze bilden. So erhält man mit anorganischen Säuren beispielsweise Chlorhydrate, Sulfate usw., während man mit organischen Säuren Acetate, Malonate, Fumarate, Tartrate, Citrate usw., erhält.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird.

Beispiel 1
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl
3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formylhydrazin, 50 Vol.
Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird während 1'/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die kleine Menge an un löslichen Materialien wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, worauf man Wasser zusetzt. Die so gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, worauf man kristallines 8-Chlor-6 phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 225 bis 2270C.

Beispiel 2
Eine Mischung von 2,7 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formylhydrazin, 50
Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig wird bei Zim mertemperatur gerührt, worauf die Kristalle sich allmäh lich lösen und sich später neue Kristalle bilden. Es wird wäh rend weiteren 2 Stunden gerührt, worauf man die neuen Kri stalle durch Filtrieren sammelt. Auf diese Weise erhält man kristallines 7-Chlor-2-(2-formylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 161 bis 162ob (unter Schäumen). Dieses
Produkt ist ein Addukt mit l/2Mol Methanol.

Beispiel 3
3,3 Teile 7-Chlor-2-(2-formylhydrazino)-5-phenyl-3H-
1,4-benzodiazepin, erhalten gemäss Beispiel 2, werden auf einem Ölbad auf 1800C erhitzt, wodurch die Kristalle unter
Schäumen schmelzen und hierauf erstarren. Das Schäumen dauert ungefähr 10 Minuten. Hierauf wird das feste Produkt aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]- benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelz punkt 226 bis 2270C erhält. Dieses Produkt ist genau mit der
Verbindung gemäss Beispiel 1 identisch.

Beispiel 4
Eine Lösung von 3,3 Teilen 7-Chlor-2-(2-formyl hydrazino)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 2, in 10 Vol.-Teilen Pyridin wird während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, worauf man Wasser zusetzt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen.

Auf diese Weise erhält man 8-Chlor-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen.

Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227ob. Dieses Produkt ist identisch mit den Verbindungen gemäss Beispielen 1 und 3.

Beispiel 5
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 3 Teilen Acetylhydrazin, 50 Vol. Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird bei Zimmertemperatur gerührt. Die Kristalle werden innerhalb von ca.

30 Minuten gelöst und hierauf bilden sich neue Kristalle. Nach 1l/2 Stunden werden die neuen Kristalle durch Filtrieren gewonnen. Diese Methode liefert das 2-(2-Acetylhydrazino)7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man pulvrige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 204ob (unter Schäumen).

Beispiel 6
3,3 Teile 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 5, werden durch Erhitzen auf 215ob während 10 Minuten unter leicht reduziertem Druck zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird die geschmolzene Substanz aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 8-Chlor- 1-methyl-6-phenyl-4H-s- triazolo-[4,3-a]-[1 ,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 2260C erhält.

Beispiel 7
Eine Mischung von 3,3 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7 chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 5, und 20 Vol.-Teilen Pyridin werden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt.

Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton und n Hexan erhält man
8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[2,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln. Der Schmelzpunkt liegt bei 224 bis 225ob. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 6 identisch.

Beispiel 8
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 5,8 Teilen Önanthylhydrazin, 50 Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die auf diese Weise gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, worauf man 7-Chlor-2-(2-önanthylhydrazino)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält, Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C (unter Schäumen).

Beispiel 9
Eine Mischung von 30 Teilen Polyphosphorsäure und 1,98 Teilen 7-Chlor-2-(2-önanthylhydrazino)-5 -phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 8, wird während 2 Stunden auf 170 bis 180ob erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 200 Vol.-Teilen Eiswasser. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung unter Kühlen mittels Eis neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird hierauf durch Destillation entfernt, wobei man 8-Chlor- 1 -hexyl-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bis 780C (Erweichungspunkt).

Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser.

Durch Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 74 Hydrat vom Schmelzpunkt 61 bis 630C (unter Erweichen).

Beispiel 10
Eine Mischung von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-önanthyl hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 20 Vol. Teilen Pyridin wird während ungefähr 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird durch Destiallation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man Wasser zusetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, worauf man 8-Chlor- 1-hexyl-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-aj-[ 1 ,4j-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bis 780C (unter Erweichen). Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 9 identisch.

Beispiel 11
Eine Mischung von 2,7 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 5,4 Teilen Benzoylhydrazin. 100 Vol. Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, worauf man die Kristalle sofort löst. Es bilden sich alsdann neue Kristalle. Die neuen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C (unter Schäumen).

Beispiel 12
Eine Mischung von 400 Teilen Polyphosphorsäure und 38,8 Teilen 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 11, wird während 1'/2 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt. Auf diese Weise erhält man 8-Chlor-1,6-diphenyl-4Hs-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 192.

Beispiel 13
3,9 Teile 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach der Methode von Beispiel 11, werden durch Erhitzen auf 2150C während ungefähr 15 Minuten unter vermindertem Druck zum Schmelzen gebracht.

Nach dem Kühlen wird das feste Produkt aus Äthylacetat um kristallisiert. worauf man 8-Chlor-1,6-diphenyl-4H s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 193 bis 1940C erhält. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 12 identisch.

Beispiel 14
Eine Mischung von 1,35 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 3 Teilen Phenylacetylhydrazin, 50 Vol.-Teilen Methanol und 0,6 Vol. Teil Eisessig wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)
5 -phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C (unter Schäumen).

Beispiel 15
Eine Mischung von 50 Teilen Polyphosphorsäure und 4 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 14, wird während 2 Stunden auf 180ob erhitzt, worauf man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 behandelt. Auf diese Weise erhält man 1 -Benzyl-8 -chlor-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[ 1 ,4j -benzodiazepin.

Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose, säulenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 190 bis 1920C. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 101 bis 1030C (unter Schäumen).

Die letzteren Kristalle enthalten 1 Mol Methanol aus der Kristallisation.

Beispiel 16
4 Teile 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 14, werden durch Erhitzen auf 2300C während ungefähr 10 Minuten unter vermindertem Druck zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird das erhaltene feste Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 1 -Benzyl-8 -chlor-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3 -a] -[1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei 191 bis 1920C. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 15 identisch.

Beispiel 17
Eine Mischung von 2,86 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxid, 2,96 Teilen Acetylhydrazin, 50 50 Vol-Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sich die Kristalle allmählich lösen und sich hierauf neue Kristalle bilden. Nach 6 Stunden werden die neuen Kristalle durch Filtrieren gewonnen.

Auf diese Weise erhält man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5- phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxid in Form von Kristallen. Durch Ukristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 256 bis 258ob.

Beispiel 18
Eine Lösung von 3,4 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7 chlor-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-4N-oxid in 30 Vol. Teilen Pyridin wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird durch Destillation entfernt, worauf der Rückstand aus Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 8-Chlor- 1 -methyl-6 -phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 272 bis 2740C (unter Zersetzung).

Beispiel 19
Eine Mischung von 2,8 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formylhydrazin, 50 Vol. Teilen Methanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die kleine Menge an Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt und gekühlt.

Die gebildeten Kristalle werden hierauf durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 268-bis 2700C.

Beispiel 20
Eine Mischung von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin, 7,4 Teilen Acetylhydrazin, 100 Vol. Teilen Äthanol und 2,4 Vol.-Teilen Eisessig wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sich die Kristalle allmählich lösen und sich hernach neue Kristalle bilden.

Die neuen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Diese Methode liefert das 2-(2-Acetylhydrazino)-7-nitro-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man gelbe feine Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 1850C (unter Schäumen). Diese Kristalle enthalten 1/2 Mol Kristallwasser.

Beispiel 21
3,37 Teile 2-(2-Acetylhydrazino)-7-nitro-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 20, werden unter schwach reduziertem Druck auf 1950C erhitzt, worauf die Kristalle unter Schäumen schmelzen. Das Erhitzen wird während 30 Minuten solange fortgesetzt, bis das Schäumen aufgehört hat. Durch Umkristallisieren der geschmolzenen Substanz aus Aceton erhält man 1 -Methyl-8 -nitro-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 230 bis 2310C.

Beispiel 22
Zu einer Lösung von 3,37 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino) 7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 20, in 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Pyridin gibt man 3 Teile Phosphoroxychlorid hinzu. Das Gemisch wird auf dem siedenden Wasserbade während 1 Stunde erhitzt, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zu Eiswasser gegeben und hierauf mittels Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Chloroform durch Destillation entfernt, wobei man 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H- s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin erhält.

Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man gelbe Prismen vom-Schmelzpunkt 228 bis 2300C. Dieses Produkt ist mit der Verbindung gemäss Beispiel 21 identisch.

Beispiel 23
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 22, verwendet aber wasserfreies Tetrahydrofuran anstelle von Pyridin.

Auf diese Weise erhält man das gleiche 1 -Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-a]-[1 ,4]-benzodiazepin in Form von gelben Prismen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel: EMI4.1 worin Rl Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt, die Ringe A und B unsubstituiert sind oder aber durch eine oder mehrere Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituiert sind und das Stickstoffatom in der 5-Stellung in Form eines N-Oxyds vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminobenzodiazepinderivat der allgemeinen Formel EMI4.2 worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4-Stellung in Form eines N-Oxyds vorliegen kann, mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel:

: NH2NHCORI worin Rl die obige Bedeutung hat, umsetzt, worauf man die erhaltene Verbindung einer Ringschlussreaktion unter Eliminierung von Wasser unterwirft.