DK141726B - Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepinderivater. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141726B DK141726B DK520370A DK520370A DK141726B DK 141726 B DK141726 B DK 141726B DK 520370 A DK520370 A DK 520370A DK 520370 A DK520370 A DK 520370A DK 141726 B DK141726 B DK 141726B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- parts
- benzodiazepine
- phenyl
- chloro
- weight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- LGNWUMGEJQAWQD-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=CC2=CC=CC=C2N2CN=NC2=C1 LGNWUMGEJQAWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- IEGKHNXXLDCDTE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-2-amine Chemical class NN1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 IEGKHNXXLDCDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- UMBZDAJGYNJMGS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 UMBZDAJGYNJMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 acyl hydrazine Chemical compound 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- OYRPNABWTHDOFK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 OYRPNABWTHDOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QUXOOPXHOIPUOJ-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-phenylacetohydrazide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NNC(=O)CC=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 QUXOOPXHOIPUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIYMFZCORTVORQ-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 RIYMFZCORTVORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQQZXSHUXDNCNR-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)benzohydrazide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 KQQZXSHUXDNCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXYAZWPTNLHLJT-UHFFFAOYSA-N n'-(7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 OXYAZWPTNLHLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPQLMQCOAKIPLL-UHFFFAOYSA-N n-[(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]formamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NNC=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 HPQLMQCOAKIPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJPSCZRQFVSAFQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,6-diphenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2C1=CC=CC=C1 KJPSCZRQFVSAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPGSBAZZCRMILT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-hexyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CCCCCC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 QPGSBAZZCRMILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWPZNZAUIXWVRE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-8-chloro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2CC1=CC=CC=C1 DWPZNZAUIXWVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMGSODHUPVXJU-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazine Chemical class N1C(NN)=CN=CC2=CC=CC=C21 BOMGSODHUPVXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWHYICJBGVYJE-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 MBWHYICJBGVYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141726 DANMARK (B1) lnt C| 3 c 07 D 487/04 §(21) Ansøgning nr. 5203/70 (22) Indleveret den 14. Okt. 1970 (23) Løbedag 14. Okt. 1970 (44) Ansøgningen fremlagt og fremleggetoesskriftet offentliggjort den 2 · Jun. 1 980 DIREKTORATET FOR __ ___.
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begaret fra den
23. Okt. 1969, 84870/69, JP
(71) TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., 27, Doshomachl 2-chome, Hi gas hi-ku, Osaka, JP.
(72) Opfinder: Kanji Meguro, 4-51, Hirai-aza-higashi-shiroraaru, Takarazuka, Hyogo, JP: Yutaka Kuwada, 4-3, Maeda-cho, Ashiya, Huogo, JP.
(74) Fuldmagtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønning.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)(l,4)-henzodiaze“ pinderivater. 5 i . .
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo[4,3-a][1,4J-benzodiazepin-derivater med den almene formel B1—_*
Ί 2 3 N
N- ^ 7 A. 6 */
B I
U1726 2 hvor R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med op til 6 kulstof- 2 atomer, en benzylgruppe eller en fenylgruppe, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer, og hvor ringene A og B hver uafhængigt af hinanden er usubstitue-ret eller substitueret med en nitrogruppe, en trifluormetyl-gruppe, en alkylgruppe med op til 3 kulstofatomer, en alkoxy-gruppe med op til 2 kulstofatomer eller et halogenatom, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form af N-oxydet.
Det er kendt fra DK patentansøgning nr. 5836/69 at fremstille de omhandlede forbindelser med den almene formel I ved omsætning af et 2-hydrazino-l,4-benzodiazepinderivat med den almene formel NHNH_
A | \-R V
^ i med en karboxylsyre med formlen R1COOH eller dens reaktive derivat. Disse forbindelser har vist sig at være nyttige som mu-skelafslappende midler, anti-konvulsiviske midler, sedative og beroligende midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at et 2-aminobenzodiazepinderivat med den almene formel Λ_^NH2 \ 2
* I. */~R
\ N
B | 3 141726 omsættes med et acylhydrazinderivat med den almene formel
NH^NHCOR1 III
hvor R1 er defineret som ovenfor, hvorved der vindes en forbindelse med formlen NHNHCOR1
C
A I \_E2 IV
B I
sy hvor symboler og substituenter i formel II og IV har samme betydning som i formel I, idet således nitrogenatomet i 4-stillingen kan være i form af N-oxydet, hvorefter den fremstillede forbindelse med formel IV ringsluttes.
Ved anvendelse af denne metode kan forbindelserne med formel I med fordel fremstilles i industriel skala, idet de vindes i højt udbytte under anvendelse af let tilgængelige udgangsmaterialer med lave omkostninger og på simpel måde.
Ved at benytte fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man ud fra en forbindelse med den almene formel II fremstille en forbindelse med den almene formel I ved anvendelse af kun 2 trin, trin A og trin D, hvorimod der ved den fremgangsmåde, der er kendt fra DK patentansøgning nr. 5836/69, kræves 3 trin, trin B, trin C og trin D, jvf. følgende reaktionsskema: 4 141726
CM
Pi
χ%=/γγH
PS / \ '-'
/K
Q
Ci
•H
M
H -P
PS O O K
Z CM K PS
yk - S
I I f \ > o u / V -5
/ \ \ Pi 4J
V/ \
S
Z CM
t “1
k VA
h K z HPS rfj K. J <\ ® ,) > O fi . Γ» Γ==Γ\ X Ί » -H w / \ W—* SCM 4J CM /. rf! \ g g /7 \_y ./ P3 CM CM / k ps X g VS - zWx/a v} 141726 5
En væsentlig forskel mellem fremgangsmåden ifølge opfindelsen og den fremgangsmåde, der kendes fra DK patentansøgning nr. 5836/69, ligger således i at man ved den førstnævnte fremstiller en forbindelse med formel IV ved direkte at omsætte en forbindelse med formel II irød acylhydrazin med formlen III, hvorimod man ved sidstnævnte først fremstiller en forbindelse med den almene formel V ved at omsætte forbindelsen med formel II irød hydrazin, hvorefter den vundne forbindelse omdannes til en forbindelse med formel IV ved omsætning med en karboxylsyre med formlen VI.
Ved en sammenligning kan følgende siges om fremstillingen af en forbindelse med den almene formel IV. I trin A ifølge opfindelsen, hvor en forbindelse med formel II omsættes med et acylhydrazin med formel III er det overraskende, at der opnås en så effektiv udskiftning af 2-aminogruppen i forbindelsen med formel II med acylhydrazinet III, idet acylhydra-zins basiske karakter er noget svagere end for hydrazinet selv. Det har imidlertid overraskende vist sig, at der i trin A ikke sker dannelse af en dimer af forbindelsen med formel II repræsenteret med formlen /øf^· \
S/jpN I
& l og der iagttages intet fald i udbyttet af forbindelsen med formel IV idet dette biprodukt ikke dannes, og der kræves således heller ikke besværlige procedurer til fjernelse af dette biprodukt.
I modsætning hertil er der ved den kendte fremgangsmådes trin B en tendens til dannelsen af den ovennævnte dimer som biprodukt, hvilket resulterer i et fald i udbytte samt besværlige procedurer til at fraskille dette biprodukt.
6 141726 X følgende tabel ses en sammenligning af udbytterne ved fremstillingen af forbindelser med formel IV ved anvendelse af trin A (fremgangsmåden ifølge opfindelsen) eller ved anvendelse af trin B og trin C (dansk patentansøgning nr. 5836/69).
TABEL
NHNHCOR1 C6H5
......in i ·ι . " - " i " " 1 1 ..... I
Forbindelse Fremgangsmåden Dansk patentans. nr.
iflg. opfindelser 5836/69 R1 Trin Eks.nr. Trin Eks. Trin Eks. Samlet A B nr. C nr. udbytte __%___%___%___%_ CH3- 84 4a) 81 25 78x81=63
CgH5- 89 8a) 78 1 89 34 78x89=69
CgH5CH2- 90 10 a) 90 38 78x90=70 141726 7 I den almene formel I kan gruppen betegnet R1 fx være en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer (fx metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, amyl og hexyl), en benzylgruppe eller en fenylgruppe. Eksempler på en alkyl- 2 gruppe repræsenteret ved R er metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, amyl og hexyl. Begge ringene A og B kan være usubstitueret eller substitueret med hver højst en substituent, som kan være ens eller forskellige for de to ringe, og som fx er nitro, trifluormetyl, alkyl såsom metyl, ætyl eller propyl eller alkoxy såsom metoxy eller ætoxy, eller halogen (såsom klor, fluor, brom eller jod).
Til fremstilling af forbindelserne med den almene formel IV omsættes forbindelserne med formel II med forbindelserne med formel III. Denne omsætning udføres fortrinsvis i nærværelse af ét opløsningsmiddel samt en syre. Det anvendte opløsningsmiddel er fortrinsvis polært, såsom metanol, ætanol, pyridin og dimetylformamid. Den anvendte syre kan være uorganisk (fx saltsyre, svovlsyre og hydrogenbromid), organiske karboxylsyrer (fx eddikesyre, propionsyre og smørsyre) eller organiske sulfonsyrer (fx p-toluensulfonsyre og benzensulfon-syre). Disse syrer kan sættes direkte til reaktionssystemet eller tilsættes i form af et passende syresalt med baser (fx pyridin, triætylamin og 2-metylimidazol). Syren kan også tilsættes i form af et sålt med forbindelsen II eller med forbindelsen III. Syren anvendes sædvanligvis i mængder på 1-2 mol pr. mol af forbindelsen II.
Den anvendte mængde af acylhydrazinet (III) er sædvanligvis mere end 1 mol og fortrinsvis 3-5 mol pr. mol af forbindelsen II. Omsætningen foregår almindeligvis ved stuetemperatur, men kan udføres under afkøling eller opvarmning, hvis det ønskes. Acylhydrazinobenzodiazepinderivaterne (IV) fremstillet som beskrevet ovenfor ringsluttes i enhver passende form, fx i selve reaktionsblandingen eller i isoleret form med passende renhedsgrad.
Isoleringen af forbindelsen IV kan udføres på konventionel måde, fx ved inddampning af opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen.
Ringslutningsreaktionen udføres sædvanligvis ved opvarm- 8 141726 ning af forbindelsen IV, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel. Selv om de nødvendige temperaturer til cyklode-hydreringen varierer afhængigt af arten af forbindelsen II, ligger den sædvanligvis mellem 100 og 250°C. Der kan anvendes opløsningsmidler med et kogepunkt inden for dette område, og eksempler herpå er toluen, xylen, pyridin, kollidin, dimetyl-formamid og tetralin. Når der ikke anvendes et opløsningsmiddel, udføres cyklodehydreringen blot ved opvarmning af forbindelsen IV ved dens smeltepunkt. Tilsætningen af syrer (fx saltsyre, svovlsyre, eddikesyre og p-toluensulfonsyre) eller Lewis-syre (fx zinkklorid og aluminiumklorid) eller anvendelsen af dehydrerende midler (fx fosforoxyklorid, fosforpentoxyd, tionylklorid, polyfosforsyre og polyfosfatester) kan accelerere omsætningen, og cyklodehydreringen kan udføres ved en lavere temperatur (mellem 20 og 180°C). I disse tilfælde kan der derfor også anvendes opløsningsmidler med lave kogepunkter, såsom kloroform, metanol, ætanol, tetrahydrofuran og benzen.
Den længere omsætning mellem forbindelsen II og forbindelsen III i nærværelse af syre bevirker også dannelsen af forbindelsen med formlen I.
De omhandlede forbindelser med formel I kan isoleres på konventionel måde, fx ved inddampning af opløsningsmidlet fra reaktio nsblandingen.
Forbindelserne med formel I kan danne salte med en passende syre, som fx kan være uorganisk, såsom saltsyre og svovlsyre, eller organisk, såsom eddikesyre, malonsyre, fumarsyre, vinsyre og citronsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere ved et antal udførelseseksempler, hvor forholdet mellem vægtdele og rumfangsdele svarer til forholdet mellem gram og milliliter.
Eksempel 1
En blanding af 2,7 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, 2,4 vægtdele formylhydrazin, 50 rumfangsdele metanol og 1,2 rumfangsdele iseddikesyre opvarmes under tilbagesvalirig i 1 1/2 time. De små mængder uopløste materialer 9 141726 frafiltreres, og filtratet koncentreres, hvorpå der tilsættes vand. De således dannede krystaller udvindes ved filtrering, hvorved der vindes krystallinsk 8-klor-6-fenyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][1/4]-benzodiazepin. Omkrystallisation ud fra ætylacetat giver farveløse flager der smelter ved 225-227°C.
Eksempel 2 a) En blanding af 2,7 vægtdele 7-klor-2-amino-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin, 2,4 vægtdele formylhydrazin, 50 rumfangsdele metanol og 1,2 vægtdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur, hvorpå krystallerne opløses gradvis, hvorefter der dannes nye krystaller. Omrøringen fortsættes i to timer, og de nye krystaller opsamles ved filtrering. Der vindes krystallinsk 7-klor-2-(2-formylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin. Ved omkrystallisation ud fra kloroform/meta-nol vindes farveløse prismer som smelter ved 161-162°C (under skumning). Dette produkt er et additionsprodukt indeholdende 1/2 mol metanol.
b) 3,3 vægtdele 7-klor-2-(2-formylhydrazino)-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin fremstillet som i eksempel 2a) opvarmes på et oliebad ved 180°C, hvorefter krystallerne smeltes under skumning og derpå størknes. Skummet synker til bunds i løbet af 10 minutter. Derefter omkrystalliseres det faste produkt ud fra acetone/n-hexan, hvilket giver 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som farveløse flager der smelter ved 226-227°C. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
En opløsning af 3,3 vægtdele 7-klor-2-(2-formylhydra-zino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet ved metoden ifølge eksempel 2a) i 10 rumfangsdele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernes ved destillation under reduceret tryk, hvorpå der tilsættes vand.
141726 ίο
De således dannede krystaller udvindes ved filtrering. På denne måde vindes 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzo-diazepin som krystaller. Ved omkrystallisation ud fra acetone vindes farveløse flager der smelter ved 226-227°C. Dette produkt er identisk med forbindelserne fremstillet i eksemplerne 1 og 2.
Eksempel 4 a) En blanding af 2,7 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin, 3 vægtdele acetylhydrazin, 50 rumfangsdele metanol og 1,2 rumfangsdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur. Krystallerne opløses i løbet af 30 minutter, hvorpå der dannes nye krystaller. Efter 1 1/2 times forløb udvindes de nye krystaller ved filtrering. Der opnås 2-(2-acetylhydra-zino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation ud fra metanol giver pulverformede krystaller der smelter ved 202-204°C (under opskumning).
b) 3,3 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin fremstillet ved metoden ifølge eksempel 4a) smeltes ved opvarmning til 215°C i 10 minutter ved et ringe undertryk. Efter afkøling omkrystalliseres den smeltede substans ud fra ætylacetat, hvorved der vindes 8-klor-l-metyl- 6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som farveløse nåle der smelter ved 225-226°C.
Eksempel 5
En blanding af 3,3 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet ved metoden ifølge eksempel 4a) og 20 rumfangsdele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes ved destillation under reduceret tryk. Omkrystallisation af remanensen ud fra acetone/n-hexan giver 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som farveløse nåle. Smp.: 225-225°C. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet i eksempel 4.
141726 11
Eksempel 6 a) En blanding af 2,7 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, 5,8 vægtdele enantylhydrazin, 50 rumfangs-dele metanol og 1,2 rumfangsdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. De således fremstillede krystaller udvindes ved filtrering, hvorpå 7-klor-2-(2-enantylhydrazino)- 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin vindes som krystaller. Omkrystal-lisation ud fra dimetylformamid og vand giver farveløse nåle der smelter ved 224-225°C (med skumning).
b) En blanding af 30 vægtdele polyfosforsyre og 1,98 vægtdele 7-klor-2-(2-enantylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet ved den i eksempel 6a) angivne metode opvarmes ved 170-180°C i to timer. Efter afkøling tilsættes 200 rumfangsdele isvand. Den resulterende opløsning neutraliseres med koncentreret vandig ammoniak under afkøling med is og ekstra-heres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over NajSO^. Opløsningsmidlet fjernes ved destillering, hvorved der vindes 8-klor-l-hexyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin. Qmkrystallisation ud fra vandig acetone giver farveløse flager der smelter ved 75-78°C (blødgøringspunkt). Krystallerne indeholder 2 mol kryetalvand. Tørring under reduceret tryk giver ét 1/4-hydrat (smp.: 61-63°€ (blødgørings-punkt)).
Eksempel 7
En blanding af 4 vægtdele 7-klor-2-(2-enantylhydrazino)- 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 20 rumfangsdele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i ca. 3 timer. Pyridinet fjernes ved destillation under reduceret tryk, hvorefter der tilsættes vand. Bundfaldet udvindes ved filtrering, hvorpå der vindes 8-klor-l-hexyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation ud fra vandig acetone giver farveløse flager der smelter ved 75-78°C (blødgøringspunktet).
Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet i eksempel 6.
12 141726
Eksempel 8 a) En blanding af 2,7 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin, 5,4 vægtdele benzoylhydrazin, 100 rumfangsdele metanol og 1,2 rumfangsdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 5 timer, hvorpå krystallerne straks opløses og der dannes nye krystaller. De nye krystaller udvindes ved filtrering. Der opnås 2-(2-benzoylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation ud fra kloroform/metanol giver hvide nåle der smelter ved 207-208°C (skumning).
b) En blanding af 400 vægtdele polyfosforsyre og 38,8 vægtdele 2-(2-benzoylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiaze-pin fremstillet ved den i eksempel 8a) beskrevne metode opvarmes ved 150°C i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som i eksempel 6b, hvilket giver 8-klor~l,6-difenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation ud fra ætylacetat giver farveløse nåle med smp. ved 191-192°C.
Eksempel 9 3,9 vægtdele 2-(2-benzoylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin fremstillet som beskrevet i eksempel 8a) smeltes ved opvarmning ved 215°C i ca. 15 minutter under reduceret tryk. Efter afkøling omkrystalliseres det faste produkt ud fra ætylacetat, hvilket giver 8-klor-l,6-difenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som farveløse nåle der smelter ved 193-194°C. Dette produkt er 'Identisk med forbindelsen fremstillet i eksempel 8.
Eksempel 10 a) En blanding af 1,35 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin, 3 vægtdele fenylacetylhydrazin, 50 rumfangsdele metanol og 0,6 rumfangsdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. De dannede krystaller udvindes ved filtrering. Der vindes 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl- 141726 13 3H-l,4-benzodiazepin sqiu krystaller. Omkrystallisation ud fra diraetylformamid/vand giver farveløse prismer der smelter ved 224-225°C (skumning).
b) En blanding af 50 vægtdele polyfosforsyre og 4 vægtdele 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzo-diazepin fremstillet i eksempel 10 a) opvarmes ved 180°C i to timer og behandles derefter på samme m&de som i eksempel 6b).
Der vindes herved l-benzyl-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin. Omkrystallisation ud fra ætylacetat giver farveløse søjler der smelter ved 190-192°C, mens omkrystallisation ud fra metanol giver farveløse nåle der smelter ved 101-103°C (skumning). Sistnævnte krystaller indeholder 1 mol krystallisationsmetanol.
Eksempel 11 4 vægtdele 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet i eksempel 10 a) smeltes ved opvarmning ved 230°C i ca. 10 minutter under reduceret tryk.
Efter afkøling omkrystalliseres det fremstillede faste produkt ud fra ætylacetat, hvilket giver l-benzyl,*8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som farveløse prismer. Smp.: 191-192°C. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet i eksempel 10 b).
Eksempel 12 a) En blanding af 2,86 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H- l,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 2,96 vægtdele acetylhydrazin, 50 rumfangsdele metanol og 1,2 rumfangsdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur, hvorpå krystallerne gradvis opløses, hvorefter der dannes nye krystaller. Efter 6 timers forløb udvindes krystallerne ved filtrering. 2-(2-Acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4«benzodiazepin-4N-oxyd vindes som krystaller. Omkrystallisation ud fra dimetylformamid/vand giver farveløse fine nåle der smelter ved 256-258°C.
14 141726 b) En opløsning af 3,4 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-klør-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 30 rumfangsdele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Pyridinet fjernes ved destillation, og remanensen omkrystalliseres ud fra metanol, og der vindes 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-5N-oxvd som farveløse nåle, smp.: 272-274°C (sønderdeling).
Eksempel 13
En blanding af 2,8 vægtdele 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin, 2,4 vægtdele formylhydrazin, 50 rumfangsdele metanol og 1,2 rumfangsdele iseddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. De små mængder bundfald filtreres, og filtratet koncentreres og afkøles. De dannede krystaller udvindes ved filtrering. Der 'vindes 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation ud fra kloroform/metanol giver svagt gule nåle der smelter ved 268-270°C.
Eksempel 14 a) En blanding af 5,6 vægtdele 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 7,4 vægtdele acetylhydrazin, 100 rumfangsdele ætanol og 2,4 rumfangsdele iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, hvorpå krystallerne gradvis opløses og nye krystaller dannes. De nye krystaller udvindes ved filtrering. Der vindes 2-(2-acetylhydrazino)-7-nitro-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation ud fra dimetylformamid/vand giver gule fine nåle der smelter ved 184-185°C (skumning). Disse krystaller indeholder 1/2 mol krystalvand.
b) 3,37 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-nitro-5-fenyl-3H- 1.4- benzodiazepin fremstillet ved metoden ifølge eksempel 14 a) opvarmes ved 195°C under et svagt reduceret tryk, hvorpå krystallerne smelter under opskumning. Opvarmningen fortsættes i ca. 30 minutter indtil skummet går til bunds. Omkrystallisa 141726 15 tion af den smeltede substans ud fra acetone giver 1-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som gule prismer. Smp.: 23Q-231°C.
Eksempel 15
Til en opløsning af 3,37 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)- 7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet ved metoden ifølge eksempel 14 a) i 50 rumfangsdele vandfrit pyridin tilsættes 3 vægtdele fosforoxyklorid. Blandingen opvarmes på et kogende vandbad i 1 time, hvorpå opløsningsmidlet fjernes ved destillation under reduceret tryk. Til remanensen sættes isvand, hvorpå der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med en mættet vandig natriumbikarbonatopløsning og tørres over Na2SO^. Derefter fjernes kloroformen ved destillation, hvorved der vindes l-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin. Omkrystallisation ud fra acetone giver gule prismer der smelter ved 228-230°C. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet i eksempel 14.
Eksempel 16
Samme omsætning som i eksempel 15 udføres i vandfrit tetrahydrofuran i stedet for i pyridin. Der vindes samme forbindelse, nemlig l-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [l,4]-benzodiazepin som gule prismer.
Claims (1)
16 141726 Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiriderivater med den almene formel v> a A I y-I hvor R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med op til 6 kulstofato- 2 mer, en benzylgruppe eller en fenylgruppe, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer, og hvor ringene A og B hver uafhængigt af hinanden er usubstitueret eller substitueret med en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en alkylgruppe med op til 3 kulstofatomer, en alkoxygruppe med op til 2 kulstofatomer eller et halogenatom, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form af N-oxydet, kendetegnet ved at et 2-aminobenzo-diazepinderivat med den almene formel . Θ(Ζ/2 SX. omsættes med et acylhydrazinderivat med den almene formel NH^HCOR1 III hvor R^ er defineret ovenfor, hvorved der vindes en forbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8487069 | 1969-10-23 | ||
| JP8487069A JPS4927880B1 (da) | 1969-10-23 | 1969-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141726B true DK141726B (da) | 1980-06-02 |
| DK141726C DK141726C (da) | 1980-10-27 |
Family
ID=13842822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK520370A DK141726B (da) | 1969-10-23 | 1970-10-14 | Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepinderivater. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4927880B1 (da) |
| AT (1) | AT299958B (da) |
| CH (1) | CH550810A (da) |
| DK (1) | DK141726B (da) |
| ES (2) | ES384814A1 (da) |
| FI (1) | FI51699C (da) |
| NL (1) | NL7015430A (da) |
| SE (1) | SE383348B (da) |
| YU (1) | YU34881B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879406A (en) * | 1972-07-13 | 1975-04-22 | Hoffmann La Roche | Preparation of triazolobenzodiazepines |
| US4155913A (en) * | 1973-02-08 | 1979-05-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thienotriazolodiazepine derivatives |
-
1969
- 1969-10-23 JP JP8487069A patent/JPS4927880B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-10-14 DK DK520370A patent/DK141726B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-10-21 NL NL7015430A patent/NL7015430A/xx unknown
- 1970-10-21 YU YU257470A patent/YU34881B/xx unknown
- 1970-10-22 SE SE1428570A patent/SE383348B/xx unknown
- 1970-10-22 ES ES384814A patent/ES384814A1/es not_active Expired
- 1970-10-22 FI FI285070A patent/FI51699C/fi active
- 1970-10-23 AT AT957570A patent/AT299958B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-10-23 CH CH1571270A patent/CH550810A/de not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-03-31 ES ES413244A patent/ES413244A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU34881B (en) | 1980-04-30 |
| FI51699C (fi) | 1977-03-10 |
| DK141726C (da) | 1980-10-27 |
| NL7015430A (da) | 1971-04-27 |
| ES384814A1 (es) | 1973-09-01 |
| CH550810A (de) | 1974-06-28 |
| SE383348B (sv) | 1976-03-08 |
| YU257470A (en) | 1979-10-31 |
| AT299958B (de) | 1972-07-10 |
| ES413244A1 (es) | 1976-01-01 |
| FI51699B (da) | 1976-11-30 |
| JPS4927880B1 (da) | 1974-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3407211A (en) | Acylaminophenyl heterocyclic ketones | |
| SE449098B (sv) | Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat | |
| Garratt et al. | One-carbon compounds as synthetic intermediates. The synthesis of hydropyrimidines and hydroquinazolines by sequential nucleophilic addition to diphenyl cyanocarbonimidate with concomitant cyclization | |
| NO140671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner | |
| DK152732B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater | |
| NO126325B (da) | ||
| DK141726B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepinderivater. | |
| US3249610A (en) | Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates | |
| Chaouni et al. | Synthesis of Methyl 3-Azidothieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylates and Application of the Huisgen Reaction | |
| SU468423A3 (ru) | Способ получени 6-аза-3н-1,4-бензодиазепинов | |
| NO157654B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-(3,2-c)-pyridin-on-derivater. | |
| SU728718A3 (ru) | Способ получени триазоло-тиено- диазепин-1-онов | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US3230234A (en) | Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof | |
| SU419034A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О "^ О ."^ -'.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП'Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-'ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени . | |
| NO165419B (no) | Innretning for laasing og frigjoering av gjenstander beregnet for offentlig bruk, saasom bagasjetraller. | |
| DK145892B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazinamidderivater | |
| SE455502B (sv) | Forfarande for deacylering av 1-acyl-2-imidazolin | |
| AU2013280925A1 (en) | Production of N-substituted sulfoximine pyridine N-oxides | |
| Decicco et al. | The synthesis of pyrimidineisothiazolones. The effect of temperature on the addition of aryl amines to functionalized pyrimidines. | |
| JPS5953479A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| US3632816A (en) | 6-chloroimidazo(2 1-b)thiazole and its 5-substituted derivatives | |
| SU417948A3 (ru) | Способ получения производных 1,4-бензодназепинона-2 или их солей | |
| Giammanco et al. | Thermolysis of 4-azidopyrimidines and 4-azidoquinazolines | |
| SU502605A3 (ru) | Способ получени производных имидазола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |