Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-(2'-Cyano-S'-methyl- phenoxy)-2-hydroxy-3-ni ederalkylaminopropane und ihrer Säureadditionssalze. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel 1
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worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2
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diazotiert und anschliessend mit Cu(I)CN erhitzt.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Verbindungen der Formel 2 enthalten bereits das fertige 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropan-Gerüst und können daher ausgehend von dem entsprechend substituierten Phenol über das entsprechende 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan durch Umsetzung des letzteren mit einem Alkylamin hergestellt werden. Zweckmässigerweise stellt man zunächst die entsprechende Nitroverbindung her und reduziert diese anschliessend katalytisch.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen an der CHOH-Gruppe ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können, ausser durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D Weinsäure, Di-Toluyl-D-Weinsäure oder D-3-Brom-campher-8-sulfonsäure, auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der Formel 1 bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen hervorragende therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Sie sind dabei strukturähnlichen bekannten Verbindungen, wie beispielsweise dem 1-(2'-Cyano3'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dem 1-(2'-Cyano-3'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropan noch weitaus überlegen. Als ganz besonders wertvoll hat sich dabei das 1-(2'-Cyano-5'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl-aminopropan herausgestellt.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt bei 0,5 bis 300 mg, vorzugsweise 1 bis 60 mg (oral) bzw. 0,1 bis 10 mg (parenteral).
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittlers geschehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. ihre Säureadditionssalze eignen sich auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Sympathicomimetica, Coronardilatatoren, Herzglykosiden oder Tranquilizern.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 1 -(2'-Cyano-5 ' -methylphenoxy)-2-hydroxy-
3 -isopropylaminopropan-hydrochlorid
12,4 g (0,04 Mol) 1-(2'-Amino-S'-methylphenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 14 ml conc MCI gelöst und bei 0 bis 5" C 5,6 g (0,08 Mol) NaNO2, in 10 ml H20 gelöst, zugetropft. Diese Lösung wird in eine zweite Lösung, hergestellt aus 20 g Kupfersulfat, 23,2 g KCN und 120 ml Wasser, bei 90" C schnell eingetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gestellt.
Die festen Anteile und die wässerige Phase werden mehrmals mit CHCl3 ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des CHC13 verbleiben 4,7 g Rohsubstanz, die mit Äther digeriert wird. Unlösliche Anteile werden abgetrennt. Die ätherische Phase wird mit äthetischer HCI angesäuert, wobei ein viskoses Ö1 ausfällt. Dieses wird in Acetonitril heiss gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid aus, das nach Abtren nen aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 2,1 g, Fp: 168 bis 1700 C.
Beispiel 2 1 -(2'-Cyano-5' -methylphenoxy)-2-hydroxy
3 -sek. -butylamino-propan-hydrochlorid
Analog zu Beispiel 1 wird aus 6,5 g (0,02 Mol) 1-(2' Amino-5' -methylphenoxy) -2-hydroxy-3 -sek.-butylaminopropan-dihydrochlorid, 10 ml conc MCI und 40 ml H2O, 2,8 g (0,04 Mol) NaNO2 und 10 ml H2O elne Diazoniumsalzlösung hergestellt. Diese wird in eine 90" C heisse Lösung aus 10 g Kupfersulfat, 11,2 g Kaliumcyanid und 60 ml H2O eingerührt und 30 Minuten bei 85 bis 90" C belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht und ausfallende verharzte Anteile werden abgetrennt. Nach Extraktion mit CHCl3 wird die CHCl3-Lösung über MgSO4 getrocknet, dann das CMCl3 abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (z. B. Kieselgel) gereinigt.
Nach Eindampfen der Fraktionen mit einheitlicher Substanz wird die verbleibende Base in wenig Äther gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g, Fp: 113 bis 115"C.
Beispiel 3
1-(2' -Cyano-5' -methylphenoxy)-2-hydroxy 3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid
9,75 g (0,03 Mol) 1-(2' -Amino-5'-methylphenoxy)- 2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-dihydrochlorid werden in 15 ml conc .HCI und 60 ml H2O mit 4,2 g (0,06 Mol) NaNO2 in 15 ml H2O bei 0 bis 5" C diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird in eine auf 90" C erhitzte Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 min bei 85 bis 90" C nachgerührt. Nach Abkühlen wird mit NaOH alkalisch gestellt. Das Ganze wird mit CHCl3 extrahiert, verharzte Anteile und die wässerige Phase werden abgetrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit H20 wird über MgSO4 getrocknet.
Das CHC13 wird abdestilliert, wobei 6,8 g Rohsubstanz verbleiben. Sie wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 4,9 g. Nach Überführung in das Hydrochlorid analog den vorhergehenden Beispielen liegt der Fp. bei 231 bis 232 C.
Beispiel 4 1 -(2' -Cyano-5' -methylphenoxy)-2-hydroxy
3 -(1,1 -dimethylpropyl-amino)-propan-hydrochlorid
Aus 10,2 g (0,03 Mol) 1-(2'-Amino-5'-methylphenoxy) 2-hydroxy-3-( 1,1 -dimethylpropylamino) -propan-dihydro- chlorid, 15 ml conc MCI und 60 ml H2O und 4,2 g (0,06 Mol) NaNO2 in 15 ml H20 wird wie in Beispiel 1 eine Diazoniumlösung hergestellt. Diese wird in eine heisse Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 min bei etwa 90" C gehalten. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht und mit CHC13 ausgeschüttelt. Unlösliche Anteile und die wässerige Phase werden abgetrennt.
Nach Trocknen der CHCl3-Lösung über MgSO4 wird das CHCl3 abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäure gereinigt.
Nach Vereinigung der die Substanz enthaltenden Fraktionen wird das Lösungsmittelgemisch abdestilliert und die reine Base in Äther gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCI fällt das Hydrochlorid kristallin aus. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Fp.: 187 bis 188" C, Ausbeute: 2,2 g.
Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formel 1 erhalten: R Fp,"C -C2Hs 160-162 (Hydrochlorid) -C(CH3)2-CH2-CH2-CH3 180-183 (Hydrochlorid)
The invention relates to a process for the preparation of new racemic or optically active 1- (2'-cyano-S'-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-ni ederalkylaminopropanes and their acid addition salts. The new compounds can be used as medicines. The new compounds correspond to formula 1
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where R is a straight or branched alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
According to the invention, the new compounds are prepared by adding a compound of the formula 2
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diazotized and then heated with Cu (I) CN.
The compounds of formula 2 to be used as starting material already contain the finished 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane structure and can therefore, starting from the correspondingly substituted phenol, via the corresponding 1-phenoxy-2,3-epoxypropane by reacting the the latter can be made with an alkylamine. It is expedient to first prepare the corresponding nitro compound and then reduce it catalytically.
The compounds obtainable according to the invention have an asymmetric carbon atom on the CHOH group and therefore occur as a racemate as well as in the form of the optical antipodes. The latter can be obtained, apart from by resolution of the racemates with customary auxiliary acids such as dibenzoyl-D-tartaric acid, di-toluyl-D-tartaric acid or D-3-bromo-camphor-8-sulfonic acid, also by using optically active starting material.
The substances of the formula I obtainable according to the invention can be converted into their physiologically acceptable acid addition salts in the customary manner. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid or 8-chlorotheophylline.
The compounds of formula 1 or their physiologically acceptable acid addition salts have shown excellent therapeutic, in particular ss-adrenolytic properties in animal experiments on guinea pigs and can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, especially tachycardias, in human medicine will. They are known compounds with a similar structure, such as 1- (2'-cyano-3'-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane and 1- (2'-cyano-3'-methylphenoxy) -2-hydroxy-3 -tert.butyl-aminopropane is still far superior. 1- (2'-Cyano-5'-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyl-aminopropane has proven to be particularly valuable.
The single dose of the substances obtainable according to the invention is 0.5 to 300 mg, preferably 1 to 60 mg (oral) or 0.1 to 10 mg (parenteral).
The pharmaceutical processing of the compounds or their acid addition salts obtainable according to the invention to the customary application forms such as solutions, emulsions, tablets, coated tablets or depot forms can be carried out in a known manner using the pharmaceutical auxiliaries, carriers, disintegrants, binders, coatings or Lubricants, flavorings, sweeteners, agents to achieve a depot effect or solubilizers happen. The compounds or their acid addition salts obtainable according to the invention are also suitable for combination with other pharmacodynamically active substances such as sympathomimetics, coronary dilators, cardiac glycosides or tranquilizers.
The following examples illustrate the invention without restricting it:
Example 1 1 - (2'-cyano-5 '-methylphenoxy) -2-hydroxy-
3 -isopropylaminopropane hydrochloride
12.4 g (0.04 mol) 1- (2'-amino-S'-methylphenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane dihydrochloride are dissolved in a mixture of 50 ml water and 14 ml conc MCI and at 0 to 5 "C, 5.6 g (0.08 mol) NaNO2, dissolved in 10 ml H20, are added dropwise. This solution is poured into a second solution made from 20 g copper sulfate, 23.2 g KCN and 120 ml water at 90 ° C "C quickly dropped in and left at this temperature for 30 minutes. After cooling, it is made alkaline.
The solid components and the aqueous phase are extracted several times with CHCl3, the organic phase is dried over MgSO4. After the CHCl3 has been distilled off, 4.7 g of crude substance remain, which is digested with ether. Insoluble parts are separated off. The ethereal phase is acidified with ethereal HCI, whereby a viscous oil precipitates. This is dissolved in hot acetonitrile. On cooling, the hydrochloride crystallizes out, which is recrystallized after separating from ethanol with the addition of ether.
Yield: 2.1 g, m.p .: 168 to 1700 C.
Example 2 1 - (2'-Cyano-5 '-methylphenoxy) -2-hydroxy
3 -sec. -butylamino-propane hydrochloride
Analogously to Example 1, 6.5 g (0.02 mol) of 1- (2 'amino-5' -methylphenoxy) -2-hydroxy-3-sec-butylaminopropane dihydrochloride, 10 ml of conc MCI and 40 ml of H2O are made , 2.8 g (0.04 mol) NaNO2 and 10 ml H2O prepared a diazonium salt solution. This is stirred into a 90 "C solution of 10 g of copper sulfate, 11.2 g of potassium cyanide and 60 ml of H2O and left at 85 to 90" C for 30 minutes. After cooling, it is made alkaline and any resinous parts that precipitate are separated off. After extraction with CHCl3, the CHCl3 solution is dried over MgSO4, then the CMCl3 is distilled off. The residue is purified by column chromatography (e.g. silica gel).
After evaporation of the fractions with a uniform substance, the remaining base is dissolved in a little ether and acidified with ethereal HCl. The precipitated hydrochloride is recrystallized from ethanol with the addition of ether.
Yield: 1.8 g, m.p .: 113 to 115 "C.
Example 3
1- (2'-cyano-5'-methylphenoxy) -2-hydroxy 3-tert-butylamino-propane hydrochloride
9.75 g (0.03 mol) of 1- (2'-amino-5'-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylamino-propane dihydrochloride are added to 15 ml of conc .HCI and 60 ml of H2O 4.2 g (0.06 mol) of NaNO2 in 15 ml of H2O are diazotized at 0 to 5 "C. The diazonium salt solution is stirred into a solution of 15 g of copper sulfate, 16.8 g of KCN and 90 ml of H2O heated to 90" C. Stirring is continued for 30 min at 85 to 90 ° C. After cooling, it is made alkaline with NaOH. The whole is extracted with CHCl3, resinified portions and the aqueous phase are separated off. After washing the organic phase with H20, it is dried over MgSO4.
The CHC13 is distilled off, with 6.8 g of crude substance remaining. It is recrystallized from ethanol with the addition of ether.
Yield: 4.9 g. After conversion into the hydrochloride analogously to the preceding examples, the melting point is 231 to 232 C.
Example 4 1- (2'-cyano-5'-methylphenoxy) -2-hydroxy
3 - (1,1-dimethylpropyl-amino) -propane hydrochloride
From 10.2 g (0.03 mol) 1- (2'-amino-5'-methylphenoxy) 2-hydroxy-3- (1,1 -dimethylpropylamino) propane dihydrochloride, 15 ml conc MCI and 60 ml H2O and 4.2 g (0.06 mol) NaNO2 in 15 ml H20 a diazonium solution is prepared as in example 1. This is stirred into a hot solution of 15 g of copper sulfate, 16.8 g of KCN and 90 ml of H2O and kept at about 90 ° C. for 30 min. After cooling, it is made alkaline and extracted with CHCl3. Insoluble components and the aqueous phase are separated off.
After the CHCl3 solution has been dried over MgSO4, the CHCl3 is distilled off and the residue is purified using a silica gel acid.
After the fractions containing the substance have been combined, the solvent mixture is distilled off and the pure base is dissolved in ether. By adding ethereal HCI, the hydrochloride precipitates in crystalline form. It is recrystallized from ethanol with the addition of ether.
M.p .: 187-188 "C, yield: 2.2 g.
Following the procedure of the preceding examples, the compounds of formula 1 listed below were obtained: R Fp, "C -C2Hs 160-162 (hydrochloride) -C (CH3) 2-CH2-CH2-CH3 180-183 (hydrochloride)