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CH559747A5 - 3-Hydrazino-pyrido (4,3-c)pyridazine derivs prepn. - by reacting 3-halo-cpds. with (methyl) hydrazine used as hypotensives - Google Patents

3-Hydrazino-pyrido (4,3-c)pyridazine derivs prepn. - by reacting 3-halo-cpds. with (methyl) hydrazine used as hypotensives

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Publication number
CH559747A5
CH559747A5 CH194172A CH194172A CH559747A5 CH 559747 A5 CH559747 A5 CH 559747A5 CH 194172 A CH194172 A CH 194172A CH 194172 A CH194172 A CH 194172A CH 559747 A5 CH559747 A5 CH 559747A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
pyridazine
pyrido
compounds
hydrazino
Prior art date
Application number
CH194172A
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English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
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Publication date
Priority to CH767971A priority Critical patent/CH547813A/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH194172A priority patent/CH559747A5/de
Priority claimed from CH277872A external-priority patent/CH560717A5/xx
Priority claimed from CH305072A external-priority patent/CH560698A5/xx
Priority claimed from CH377772A external-priority patent/CH561211A5/de
Publication of CH559747A5 publication Critical patent/CH559747A5/de

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Description


  
 



   Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von   3-Hydrazinopyrido[4,3-]pyridazinen    der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3-Hydrazinopyrido(4,3-cjpyridazine    der   Formel,    worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R1 für eine durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine Diphenylmethangruppe, eine Diphenylmethangruppe, deren beide Phenylringe durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituiert sind, oder, falls n 3 oder 4 bedeutet, auch für eine Phenylgruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopyrido-[4,3-c]pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.



   Falls R1 einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, so besteht diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem   Überschuss    der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B.



  eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca.   1500,    vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein   Überschuss    der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden: a) Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man mit einer Verbindung der Formel   IIa,    worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.



  einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, umsetzt.



   b) Die Verbindungen der Formel IIa können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B.



  mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000.



   c) Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R I niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B.



  durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxid, in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol, abspaltet.



   d) Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R I obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 1100, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin R   1    obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder   Äthylenchlorid    als Lösungsmittel.



   Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären, vorzugsweise cyclischen zur Enaminbildung geeigneten Amin, wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder ein Molekularsieb, bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R 1 obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.

  B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines cyclischen Äthers auf Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R   1    und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte bei Dosen von 0,1-10 mg/kg zeigt.

 

   Aufgrund ihrer   blutdmcksenkenden    Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in   2-4    Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg.



  Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.  



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel 1    6-(3,3-Diphenylpropionyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetra-    hydropyrido[3 ,4-c]pyridazin
Eine allmählich entstehende Lösung von 7,6 g 3-Chlor-6    (3,3-diphenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyrid-    azin in 40 ml Hydrazinhydrat und 40 ml Dioxan wird bei einer Badtemperatur von 1000 während 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Eis gekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser (Verhältnis 6:1) erhält man die im Titel genannte analysenreine Verbindung vom Smp. 208 bis 2110 (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(3,3-di    phenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Ö1 eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert. Als Hauptfraktion erhält man bei Kp. o,oos 144 bis 1500 den analysenreinen   1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1-car-    bonsäureäthylester.



   b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4pyrrolidinylpyridin-1-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/oigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp. 0,05 von 145 bis 1700.



   c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1   950/0-    igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss.



  Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 950/oigem Äthanol   umkristalli    siert und ergibt den   2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-py-      rido-[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester    vom Fp. 163 bis 1660 (Zersetzung).



   d) 450,5 g   2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido-       [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester    werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf   Rückflusstemperatur    erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 21/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroform teil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der
Reihe nach mit 300 ml Waser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

  Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine   1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahy-    dro-3(2H)-pyrido[4,3-c]pyridazinon. Fp. 165 bis   1680    (Zersetzung).



   e) Eine Lösung von 223,2 g 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetra   hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon    in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetra   hydro-3(2H)-pyrido[4,3-c]pyridazinon,    Fp. 307 bis 3100 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 300 gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.

  Man erhält die Rohbase vom Fp. 216 bis 2190 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine   5,6,7,8-Tetrahydro-3-(2H)pyrido[4,3-c]pyrida-    zinon vom Fp. 223 bis 2250 (Zersetzung).



   f) Eine Lösung von 30,3 g   5,6,7, 8-Tetrahydro-3(2H)-    pyrido[4,3-]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 15, 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile   3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridot4,3-c]pyridazin-Base,    die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird.



  Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu. Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen, erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp.



  156 bis 1500 (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162 bis 1640 (Zersetzung).



   g) Zu einer Lösung von 14,3 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml   Äthylenchlorid    und 16,7 g Triäthylamin tropft man innert 25 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von ss,ss-Diphenylpropionsäurechlorid in 75   ml Äthylenchlorid.    Der Ansatz wird bei der gleichen Temperatur während 24 Stunden weitergerührt, mit 100 ml   50/obiger    wässriger Natronlauge versetzt, 2 Stunden weitergerührt und dann die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit total 400 ml Äthylenchlorid nachextrahiert und die organischen Phasen mit 50 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Beim Aufnehmen in 100 ml absolutem Äthanol kristallisiert das rohe Reaktionsprodukt.

 

  Es wird abfiltriert und eine Probe davon noch einmal aus Methanol umkristallisiert, wobei man das analysenreine 3    Chlor-6-(3,3-diphenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-    [4,3-c]pyridazin vom Smp. 175 bis 1780 (Zersetzung) erhält.



   Beispiel 2   
6-(3,4-Dichlorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazin   
Eine Aufschlämmung von 10,2 g 3-Chlor-6-(3,4-dichlor   benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cjpyridazin    und 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 800 während 24 Stunden unter Erwärmen gerührt. Anschliessend werden noch 50 ml Isopropanol zugesetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden lang erwärmt. Nach total 26 Stunden   Reaktionszeit wird der Ansatz in einem Eis/Methanolbad gut gekühlt und das ausgefallene kristalline Material abfiltriert.



  Das Rohprodukt wird mit 50 ml   100/oiger    wässriger Natronlauge in der Reibschale angerieben und die ungelöste Substanz abfiltriert, mit etwas Wasser nachgewaschen und im Trockenschrank bei 1000 getrocknet. Nach einmaligem Umkristallisieren aus   950/obigem    Äthanol erhält man die im Titel genannte analysenreine Substanz vom Smp. 203 bis 2060 (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(3,4-di   chlorbenzoyl)-5,6,7,8.tetrahydropyrido[4,3-cjpyridaziu    kann analog Beispiel 1 g aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3c]pyridazinmaleinat und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt werden. Smp. 188 bis 1910 (Zersetzung) aus Dimethylformamid.



   Beispiel 3   
Bis[6-(2,6-dichlorbenzoyl)-3 -hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-    pyrido[4,3-c]pyridazinfumarat
Eine Aufschlämmung von 10,3 g   3-Chlor-6-(2,6-dichlor-      benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 1000 während total 24 Stunden unter Erwärmen gerührt. Nach 4stündiger Reaktionszeit gibt man 40 ml Dioxan zu, worauf nach 6stündiger Reaktionszeit eine vollständige Lösung entsteht. Der Ansatz wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.



  Die rohe Base wird in 100 ml absolutem Äthanol heiss gelöst, mit 6,2 g Fumarsäure versetzt und nach Zugabe von weiteren 50 ml absolutem Äthanol kurz aufgekocht. Der entstandene gelbe Niederschlag wird nach Kühlen mit Eis abfiltriert und stellt die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 209 bis 2110 (Zersetzung) dar.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   3-Chlor-6-(2,6-dichlor-      benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    kann aus 3   Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid analog Beispiel 1 g hergestellt werden. Das ölige Rohprodukt wird in absolutem Äthanol aufgenommen. Hierbei erfolgt Kristallisation. Smp. nach Umkristallisation aus Acetonitril 181 bis 1840 (Zersetzung).



   Beispiel 4    6-(2,3-Dimethylbenzoyl) -3 -hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-    pyridol4,3-c]pyridazin-gentisinat
Eine Aufschlämmung von 10,3 g 3-Chlor-6-(2,3-dimethyl   benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-]pyridazin    in 50 ml Hydrazinhydrat und 80 ml Dioxan werden in einem Ölbad von 800 aufgeheizt, worauf vollständige Lösung eintritt. Nach total 60stündiger Reaktionszeit wird der Ansatz im Vakuum vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen 250 ml Chloroform und 150 ml Wasser verteilt. Der organische Teil wird mit 50 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält ein gelbes   öl,    das mit 10,6 g Gentisinsäure in 60 ml absolutem   Athanol    auf dem Wasserbad kurz aufgekocht wird.

  Die rohe Titelverbindung wird aus 150 ml Methanol und 100 ml Wasser unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Smp. der andysenreinen Titelverbindung: 176 bis 1700 (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2,3-dime   thylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin    kann analog Beispiel   1g    aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3c)pyndazin-maleinat und 2,3-Dimethylbenzoylchlorid hergestellt werden, Reaktionszeit: 64 Stunden. Nach Umkristallisieren aus absolutem   Äthanol    unter Zusatz von wenig Kohle erhält man die analysenreine Verbindung vom Smp. 189 bis 1920 (Zersetzung).



   Beispiel 5    3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)pyrido[4,3-cjpyridazin   
Eine Lösung von 12,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6   (3,4,5-trimethoxybenzoyl)pyrido[4,3 -cjpyridazin    in 40 ml Hydrazinhydrat und 40 ml Dioxan wird bei einer Badtemperatur von 1000 wahrend   41/p    Stunden gerührt. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt und der halbkristalline Rückstand aus 100 ml absolutem Äthanol und 50 ml Methanol umkristallisiert. Smp. der analysenreinen im Titel genannten Verbindung: 194 bis 1970 (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydrob 3,4,5-trimethoxybenzoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin    kann analog Beispiel   1g    aus   3Xhlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]-      pyndazin-maleinat    und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid hergestellt werden. Das Rohprodukt wird aus 200 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von etwas Reinigungskohle umkristallisiert. Smp. 165 bis 1680 (Zersetzung).



   Beispiel 6
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-   (4-phenylbutyryl).   



      pyndo[4,3-Ejpyndazin-gentisinat   
Eine Aufschlämmung von 11,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydro-6-(4-phenylbutyryl)pyridot4,3-c]pyridazin    in 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 500 während 51/2 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Dioxan erhält man eine vollständige Lösung, die   noch weitere 471/2    Stunden, total 53 Stunden, bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Der Ansatz wird im   Vakuum    zum braunen   öl    eingeengt, dieses mit 200 ml Chloroform aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und erneut zum   Ö1    eingeengt.

  

   11,8 g braunes, getrocknetes öl werden mit 12,0 g Gentisinsäure in 100 ml absolutem   Athanol    auf dem Wasserbad gelöst. Nach kurzem Erwärmen fällt das rohe Gentisinat aus.



  Dieses wird aus 200 ml Methanol und 100 ml Wasser umkristallisiert und ergibt die im Titel genannte analysenreine Verbindung mit dem Smp. 203 bis 2050 (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydro-6-(4-phenylbutyryl)pyrido[4,3 -c]pyridazin    kann analog Beispiel Ig aus   3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyrid.   



     azinmaleinat    und Phenylbuttersäurechlorid hergestellt werden.



  Smp. 92 bis 940 (Zersetzung).
EMI3.1     
  
EMI4.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Hydrazino pyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R1 für eine durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine Diphenylmethangruppe, eine Diphenylmethangruppe, deren beide Phenylringe durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituiert sind, oder, falls n 3 oder 4 bedeutet, auch für eine Phenylgruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt,
    umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
    II. Nach dem Verfahren des Patentanspruches I hergestellte 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I, worin Ro, R2 und n die in Patentanspruch I genannte Bedeutung besitzt, und ihre Säureadditionssalze.
CH194172A 1971-05-26 1972-02-10 3-Hydrazino-pyrido (4,3-c)pyridazine derivs prepn. - by reacting 3-halo-cpds. with (methyl) hydrazine used as hypotensives CH559747A5 (en)

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