Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Hydrazinopyridazinderivaten der Formel I, worin Rl für Wasserstoff oder Methyl steht A eine - (CH2)n-Gruppe, worin n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, oder eine
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bedeutet, worin R2 für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die 1-Adamantylgruppe oder für eine - (CH2)rn - R3-Gruppe, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R3 die Phenylgruppe, eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylmercapto oder Phenyl monosubstituierte Phenylgruppe, eine durch zwei oder drei Substituenten der Gruppe Chlor, niederes Alkyl, niederes Alkoxy substituierte Phenylgruppe, die Diphenylmethylgruppe,
eine Diphe nylmethylgruppe, deren Phenylringe durch Fluor, Chlor, Brom. niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituiert sind. oder eine Naphthylgruppe bedeutet, oder für eine -OR4 Gruppe. worin R4 niederes Alkyl niederes Alkenyl oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Chlor, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenyl-, Phe nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe bedeutet, steht und R und Ró Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin Rs, R6 und A obige Bedeutung besitzen und X für die Mercapto- oder eine SR7 Gruppe. worin R7 Benzyl oder niederes Alkyl bedeutet, steht, mit Verbindungen der Formel III, worin Ri obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Falls A für eine Alkylenkette steht, enthält diese vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Propylengruppe.
Falls Rs und R6 niedere Alkylgruppen bedeuten, so bestehen diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere Methyl- oder tert.-Butylgruppen.
Falls R2 für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, so können diese beispielsweise bis zu 16 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Falls R2 für eine Cycloalkylgruppe steht, so besitzt diese vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise stellt R2 eine - OR4-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Diphenylalkylgruppe dar und bedeutet insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
Falls R2 eine Phenylalkylgruppe bedeutet, so enthält deren Alkylenkette vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Falls eine in dem Substituenten R2 enthaltene Phe gruppe durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist. so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatome.
Falls R4 für eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, so enthalten diese vorzugsweise bis zu 4, insbesondere 2 oder 3
Kohlenstoffatome. Falls R4 für eine Phenylalkylgruppe steht, so enthält deren Alkylenkette vorzugsweise 1 bis 4, insbeson dere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Falls ein in dem Substituenten
R4 enthaltener Phenylring durch niedere Alkyl- oder Alkoxy gruppen substituiert ist, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel IIa mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel III, bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel IIa, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches allfällige bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -carbonates umsetzt. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen. Falls Verbindungen der Formel IIb, worin Rs, R6 und A obige Bedeutung besitzen, eingesetzt werden, kann die Umsetzung beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der Formel IIb in Hydrazinhydrat oder Methylhydrazin, gegebenenfalls unter Zusatz einer der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 150% vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 120 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen.
Falls eine Verbindung der Formel IIc, worin Rs, R6, R7 und A obige Bedeutung besitzen, eingesetzt wird, wird die Umsetzung mit vorzugsweise einem Überschuss Hydrazinhydrat oder Methylhydrazin gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel im Autoklaven bei Temperaturen zwischen 80 und 150 durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Verbindungen der Formel IId, worin Al für eine - (CH2)n Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt, die Iminogruppe oder eine NCOOR4 Gruppe, worin R4 niederes Alkyl oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Chlor, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, steht, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und X' für Chlor oder Brom steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel He, worin Al, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw.
Bromierungsmittel, z.B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphor oxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca.
100 bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel lif, worin R2, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und X" für Chlor, Brom, die Hydroxyoder Mercaptogruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIg, worin R6, R7 und X11 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Äthylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallcarbonates oder einer tertiären Base, wie Triäthylamin, umsetzt, und im Falle, dass X" Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeutet, die als Nebenprodukt entstehenden Phenol- resp. Thiophenolester unter schwach alkalischen oder sauren Bedingungen wieder verseift.
Verbindungen der Formel IIh, worin Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und A2 für A oder die Iminogruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIi, worin Rs, R6, A2 und X' obige Bedeutung besitzen, mit Thioharnstoff oder gegebenenfalls auch Natriumsulfid umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Äthanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 30 und ca. 100 und kann zwischen ca. 1/2 und 4 Stunden dauern.
Verbindungen der Formel IIc können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIb, mit Verbindungen der Formel V, worin R7 und Xl obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Erdalkali- oder Alkalicarbonates oder -hydroxydes, wie z.B. Kaliumcarbonat, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, welches ein gutes Lösungsvermögen für die Verbindungen der Formel IIb besitzt, beispielsweise in Dimethylformamid, durchgeführt.
Verbindungen der Formel IIj, worin Rs und R6 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel IIk, worin Ri, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen, die R'4O - CO-Gruppe sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure, oder alkalisch, z.B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, in einem höhersiedenden Alkanol, wie z.B. n-Butanol, abspaltet.
Verbindungen der Formel III, worin Rs und R6 obige Bedeutung besitzen und A3 für eine - (CH2)n-Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt, oder eine
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worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin A3, Rs und R6 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkohol, wie Athanol, in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 1100, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin Rs, R6 und A3 obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin Rs, R6 und A3 obige Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin, wie z.B.
Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der Formel IX, worin Rs, R6 und A3 obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes, wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin A3, Rs, R6 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mineralsäure, wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, 104,1944]) bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester
Eine Mischung von 1,7 g 3-Benzylmercapto-5,6,7,8-tetra hydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester, 1,3 g Hydrazinhydrat und 10 ml 95 %iges Äthanol wird bei einer Badtemperatur von 1500 in einem Autoklaven während 16 Stunden erhitzt. Das beim Einengen der Reaktionslösung im Vakuum erhaltene rote Öl wird zwischen 70 ml Chloroform und 25 ml 10 %der wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird eingeengt und das verbleibende Öl an 40 g Kieselgel chromatographiert. Mit Chloroform/Methanol 95: 5 wird die Titelverbindung eluiert. Smp. 145 bis 1470 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man bei Kp 144-150/0,03 mm den analysenreinen 1,2,3 ,6-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1 - carbonsäureäthylester.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rührem am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertempe- ratur setzt man 400 ml 10%gen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum Öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp 145-170/0,05 mm.
c) Eine Mischung von 514,0 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon3-essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 95 %igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 95 %igem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3- oXo-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp.
167-1690 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-4-oxo-6-pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt.
In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2 1/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das 6-Carbäthoxy-5 ,6,7,8-tetrahydro-3(2H)py- rido[4,3-c]pyridazinon. Fp. 165-1680 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 300,0 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 850 ml Phosphoroxychlorid wird während einer Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird vollständig zum harzigen Rückstand eingeengt und dieser wird noch warm auf 4,0 kg Eis/Wasser gegossen. Durch längeres Rühren erhält man eine vollständige Lösung, die unter Zugabe weiteren Eises mit ca. 250 ml konzentriertem Ammoniak bis zu einem pH von 4-5 neutralisiert wird. Der Ansatz wird mit total 2,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile mit 250 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum kristallinen Rohprodukt eingeengt.
Nach dem Umkristallisieren aus 700 ml absolutem Alkohol erhält man den analysenreinen 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3- c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp. 102-1050 (Zerset- zung).
f) Eine Lösung von 12,1 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro 6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und 4,2 g Thioharnstoff in 200 ml absolutem Äthanol wird in einem Ölbad von 110o während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die dunkle Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingeengt und der zurückbleibende rohe halbkristalline 5,6,7,8-Tetrahydro-3-mercapto-6-pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester wird aus 200 ml 95%- igem Athanol kristallisiert. Smp. 181 bis 1830 (Zersetzung, aus 95 %igem Äthanol).
g) In eine auf 50O erhitzte Suspension von 18,5 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3-mercapto-6-pyrido[4,3-c]pyridazin- carbonsäureäthylester und 12,8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid tropft man während 2 Stunden eine Mischung von 13,2 g Benzylbromid in 75 ml Dimethylformamid. Der Ansatz wird anschliessend während 20 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Chloroform und 50 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Dieses wird an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert und mit einer Benzol-Petroläthermischung 2 1 eluiert.
Das nach Einengen des Eluates zurückbleibende rohe ölige 3-Benzylmercapto-5,6,7,8-tetrahydro-6- pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester kristallisiert aus 75 ml Äther nach Zusatz von 25 ml Petrol äther. Smp. 67 bis 680 (Zersetzung).
Beispiel 2 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester
3,8 g 3-Äthylmercapto-5 ,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und 3,6 g Hydrazinhydrat werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das ölige Rohprodukt wird aus Äthanol/ Äther kristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 144 bis 1460 (Zersetzung, aus 95 %igem Äthanol).
Der als Ausgangsprodukt benötigte 3-Äthylmercapto 5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäure- äthylester kann analog Beispiel lg) aus 5,6,7,8-Tetra hydro-3-mercapto-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthyl- ester und Äthylbromid erhalten werden. Smp. 54 bis 560 aus Ligroin.
Beispiel 3
5,6,7,8-Tetrahydro-3-( 1 -methylhydrazino)-6-pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester
4,8 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3-mercapto-pyrido[4,3-c]pyri- dazincarbonsäureäthylester und 20 ml Methylhydrazin werden bei einer Badtemperatur von 1000 während einer Stunde gerührt. Smp. der Titelverbindung: 121 bis 1230 (Zersetzung, aus Dimethoxyäthan).
Beispiel 4
6-Benzoyl-3-hydrazino-5 ,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-cjpyridazin
Eine Lösung von 2,7 g 6-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3mercaptopyrido[4,3-c]pyridazin in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 110o während 15 Minuten gerührt. Bereits nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten fällt ein beiger Niederschlag aus. Der Ansatz wird nach Beendigung der Gasentwicklung mit Eis gekühlt und die ausgefallene Titelverbindung abfiltriert. Smp. der Titelverbindung: 220 bis 2230 (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro- 3 (2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon, Fp. 3073100 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 30O gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 2162190 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 200 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon vom Fp. 223-2250 (Zersetzung).
b) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cjpyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp. 156-159o (Zerset- zung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162-1640 (Zersetzung).
c) In eine Aufschlämmung von 25,6 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4, 3 -c]pyridazin-maleinat in 250 ml Äthylenchlorid und 21,8 g Triäthylamin tropft man während 18 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 12,6 g Benzoylchlorid in 100 ml Äthylenchlorid.
Der Ansatz wird während 14 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Das rohe 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin bleibt nach Einengen der organischen Phase als Ol zurück und wird durch Zusatz von Äther/Dimethoxyäthan kristallisiert. Smp. 125 bis 1270 (Zersetzung aus absolutem Äthanol).
d) 6-Benzoyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-3 -mercaptopyrido[4,3-cj- pyridazin kann analog Beispiel lf) aus 27,4 g 6-Benzoyl 3 -chlor-5 ,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 8,4 g Thioharnstoff erhalten werden. Nach Abkühlen des Reaktionsansatzes mit Eis fällt die Verbindung aus. Smp. 225 bis
2280 (Zersetzung, aus Eisessig).
Beispiel 5 6-Benzoyl-3-hydrazino-5 ,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-c]pyridazin
Eine Mischung von 3,3 g 3-Athylmercapto-6-benzoyl
5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 15 ml Hydrazin hydrat in 15 ml absolutem Äthanol wird während 14 Stunden bei einer Badtemperatur von 1500 im Autoklaven erhitzt. Es entsteht dabei ein Maximaldruck von 12 atü. Das nach Einen gen der Reaktionsmischung im Vakuum erhaltene Öl wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die organische
Phase zum halbkristallinen Rückstand eingeengt. Nach Umkri stallisieren aus Dimethylformamid erhält man die Titelverbin dung vom Smp. 220 bis 2230 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Äthylmercapto-6 benzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel lg) aus 34,8 g 6-Benzoyl-3-mercapto 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 16,8 g Äthylbro mid erhalten werden. Reaktionszeit 19 Stunden. Aufarbeitung wie in Beispiel lg) beschrieben, Elutionsmittel: Benzol. Smp.
132 bis 1350 (Zersetzung, aus Isopropanol/Äther).
Beispiel 6 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3 -c]pyridazin
Eine Lösung von 4,0 g 3-Benzylmercapto-6-benzoyl 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 1,5 g
Hydrazinhydrat in 10 ml 95 %igem Äthanol wird bei einer
Badtemperatur von 1500 während 16 Stunden in einem Auto klaven erhitzt. Das nach Einengen des Reaktionsgemisches im
Vakuum erhaltene Öl wird zwischen Chloroform und wenig
Wasser verteilt und die organische Phase zum roten Öl ein geengt. Durch Kristallisation aus Dimethylformamid erhält man die Titalverbindung. Smp. 220 bis 2230 (Zersetzung).
Durch Umsetzen der Titelverbindung mit einer berechneten
Menge Fumarsäure in wenig 95 %igem Äthanol erhält man das
Fumarat der Titelverbindung. Smp. 188 bis 1900 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Benzylmercapto-6 benzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3 -c]pyridazin kann analog Beispiel lg) aus 6-B enzoyl-3-mercapto-5 ,6,7,8- tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und Benzylbromid erhalten werden. Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid, Elutionsmittel Benzol. Smp. 114 bis 1160 (Zersetzung, aus Äther).
Beispiel 7
6-Benzoyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-3-(1-methylhydrazino)- pyndo[4,3-c]pyridazin-bisgentisinat
Eine Lösung von 3,4 g 6-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3 mercaptopyrido[4, 3 -c]pyridazin in 40 ml Methylenhydrazin wird bei einer Badtemperatur von 110o während einer Stunde und 30 Minuten gerührt. Das nach Einengen des Ansatzes im Vakuum erhaltene Öl wird in absolutem Äthanol aufgenommen und mit der berechneten Menge Gentisinsäure versetzt.
Nach einigem Stehen erhält man die kristalline Titelverbindung. Smp. 166 bis 1680 (Zersetzung).
Beispiel 8
6-Benzoyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-3 -(1 -methylhydrazino)- pyrido[4,3-c]pyridazin-bisgentisinat
2,9 g 6-Benzoyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-3-methylmercapto- pyrido[4,3-c]pyridazin und 1,5g Methylhydrazin werden in 20 ml 95 %igem Äthanol bei einer Badtemperatur von 1500 während 18 Stunden im Autoklaven erhitzt und der Ansatz anschliessend wie in Beispiel 7 aufgearbeitet. Smp. der Titelverbindung 166 bis 1680 (Zersetzung).
Der als Ausgangsprodukt verwendete 6-Benzoyl-5,6,7,8 tetrahydro-3-methylmercaptopyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel lg) aus 34,8 g 6-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-mercaptopyrido[4,3-c]pyridazin und 21,9 g Methyljodid erhalten werden. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel log), Elutionsmittel: Chloroform. Smp. 143 bis 1450 (Zersetzung, aus 95 %igem Äthanol).
Beispiel 9
5,6,7,8-Tetrahydro-3-( 1 -methylhydrazino)-6-pyrido- [4,3 -c]pyridazincarbonsäureäthylester
Eine Lösung von 4,8 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3-mercapto-6 pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester in 20 ml Methylhydrazin wird bei einer Badtemperatur von 1000 während einer Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Eis gekühlt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert.
Smp. der Titelverbindung 121 bis 1230 (Zersetzung, aus Dimethoxyäthan).
Beispiel 10 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocydooctak]- pyridazin
Eine Lösung von 10,1 g 3-Mercapto-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin in 75 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Dioxan wird während 24 Stunden bei einer Badtemperatur von 110o unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung scheidet sich die Titelverbindung ab und wird durch Nachwaschen mit wenig Wasser und Umkristallisation aus
95 %igem Äthanol gereinigt. Smp. der Titelverbindung 145 bis
1480 (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
59,1 g 3-Chlor-5 6,7,8,9, 10-hexahydrocycloocta[cjpyrid- azin und 25,2 g Thioharnstoff werden in 250 ml absolutem Äthanol 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung eingeengt und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Nach Einengen der
Chloroformphase erhält man das rohe 3-Mercapto 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin, welches aus
250 ml absolutem Athanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert wird. Smp. 167 bis 1700 (Zersetzung).
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The invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyridazine derivatives of the formula I in which Rl is hydrogen or methyl, A is a - (CH2) n group in which n is 0 or an integer from 1 to 7, or a
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denotes where R2 is an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms, the 1-adamantyl group or a - (CH2) rn - R3 group, where m denotes 0 or an integer from 1 to 4 and R3 the phenyl group, a phenyl group monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylmercapto or phenyl, a phenyl group substituted by two or three substituents from the group chlorine, lower alkyl, lower alkoxy, the diphenylmethyl group,
a Diphe nylmethylgruppe whose phenyl rings by fluorine, chlorine, bromine. lower alkoxy or lower alkyl are monosubstituted. or represents a naphthyl group, or represents a -OR4 group. where R4 is lower alkyl, lower alkenyl or a phenyl, phenylalkyl or phenylalkenyl group optionally monosubstituted in the phenyl ring by chlorine, lower alkoxy or lower alkyl, and R and Ró are hydrogen or lower alkyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula IIa in which Rs, R6 and A are as defined above and X is the mercapto or an SR7 group. in which R7 is benzyl or lower alkyl, is reacted with compounds of the formula III in which Ri has the above meaning, and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
If A stands for an alkylene chain, this preferably contains 2 to 3 carbon atoms and is in particular the propylene group.
If Rs and R6 are lower alkyl groups, these preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular methyl or tert-butyl groups.
If R2 stands for an alkyl or alkenyl group, these can contain, for example, up to 16 carbon atoms.
The alkyl groups preferably have 1 to 7, in particular 2 to 4, carbon atoms; the alkenyl groups preferably have 3 to 6, in particular 3, carbon atoms. If R2 stands for a cycloalkyl group, this preferably has 4 to 6 carbon atoms.
R2 preferably represents an --OR4 group or an optionally substituted phenyl or diphenylalkyl group and in particular denotes an optionally substituted phenyl group.
If R2 is a phenylalkyl group, its alkylene chain preferably contains 1 to 3, in particular 1, carbon atom. If a Phe group contained in the substituent R2 is substituted by a lower alkyl or alkoxy group. so these preferably contain 1 to 4, in particular 1 to 7 carbon atoms.
If R4 stands for a lower alkyl or alkenyl group, these preferably contain up to 4, in particular 2 or 3
Carbon atoms. If R4 is a phenylalkyl group, its alkylene chain preferably contains 1 to 4, in particular 1 to 3, carbon atoms. If one in the substituent
R4 containing phenyl ring is substituted by lower alkyl or alkoxy groups, these preferably contain 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The process according to the invention is preferably carried out in such a way that a compound of the formula IIa is mixed with an excess of the compound of the formula III, for example 5 to 10 mol of a compound of the formula III, based on 1 mol of a compound of the formula IIa, or in the presence of another basic agent which is able to bind any acid formed during the reaction, e.g. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can be carried out, for example, in the presence of an, preferably polar, organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, or an open-chain or cyclic ether such as diethylene glycol dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent. If compounds of the formula IIb, in which Rs, R6 and A are as defined above, are used, the reaction can be carried out, for example, by heating the compounds of the formula IIb in hydrazine hydrate or methylhydrazine, optionally with the addition of one of the abovementioned solvents and / or basic condensing agents at atmospheric pressure at temperatures between about 20 and about 150%, preferably at temperatures between 80 and 120 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours.
If a compound of the formula IIc, in which Rs, R6, R7 and A are as defined above, is used, the reaction with, preferably, an excess of hydrazine hydrate or methylhydrazine, optionally with the addition of one of the abovementioned solvents and / or basic condensing agents, is carried out in the autoclave at temperatures between 80 and 150 carried out.
The compounds of the formula I obtained can be isolated from the reaction mixture and purified by methods known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in the customary manner.
The starting compounds can be obtained, for example, as follows:
Compounds of the formula IId in which Al represents a - (CH2) n group, in which n has the above meaning, the imino group or an NCOOR4 group in which R4 is lower alkyl or a phenyl or phenyl which is optionally monosubstituted in the phenyl ring by chlorine, lower alkoxy or lower alkyl Phenylalkyl group means, stands, Rs and R6 have the above meanings and X 'stands for chlorine or bromine, for example be obtained by adding compounds of the formula He, in which Al, Rs and R6 have the above meaning, with a suitable chlorination or
Brominating agents, e.g. with phosphorus oxychloride, phosphorus tri- or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures up to approx.
100 or the boiling point of the reaction mixture.
Compounds of the formula lif in which R2, Rs and R6 have the above meaning and X "represents chlorine, bromine, the hydroxy or mercapto group, can be obtained, for example, by adding compounds of the formula IIg in which R6, R7 and X11 have the above meaning Compounds of the formula IV, where R2 has the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride, in the presence of an acid-binding agent, for example an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethylamine, and im Case that X "denotes hydroxyl or mercapto groups, the phenol or by-product. Thiophenol esters saponified again under weakly alkaline or acidic conditions.
Compounds of the formula IIh in which Rs and R6 have the above meanings and A2 stands for A or the imino group can e.g. be obtained by reacting compounds of the formula IIi in which Rs, R6, A2 and X 'have the above meanings with thiourea or, if appropriate, sodium sulfide. The reaction is preferably carried out in a polar organic solvent, e.g. a lower alcohol, such as ethanol or dimethylformamide, at temperatures between about 30 and about 100 and can take between about 1/2 and 4 hours.
Compounds of the formula IIc can be obtained, for example, by combining compounds of the formula IIb with compounds of the formula V, in which R7 and Xl have the above meanings, in the presence of an acid-binding agent, for example an alkaline earth or alkali metal carbonate or hydroxide, e.g. Potassium carbonate. The reaction is preferably carried out in a polar organic solvent which has good dissolving power for the compounds of the formula IIb, for example in dimethylformamide.
Compounds of the formula IIj in which Rs and R6 have the above meanings can be prepared, for example, by acidifying the R'4O - CO group in compounds of the formula IIk in which Ri, Rs and R6 have the above meanings, e.g. by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid, or in an alkaline manner, e.g. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide in a higher boiling alkanol such as e.g. n-butanol, split off.
Compounds of the formula III in which Rs and R6 have the above meaning and A3 represents a - (CH2) n group, in which n has the above meaning, or a
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in which R4 has the above meaning can be obtained, for example, by treating compounds of the formula VI in which A3, Rs and R6 have the above meaning in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
a lower alcohol, such as ethanol, in the presence of at least equivalent amounts of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 to 1100, preferably to the boiling point of the reaction mixture, and the compounds of the formula VII formed, in which Rs , R6 and A3 have the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula VI can be obtained, for example, by reacting compounds of the formula VIII, in which Rs, R6 and A3 are as defined above, with a secondary amine, preferably a cyclic amine, e.g.
Pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g. p-Toluenesulfonic acid, or a molecular sieve, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, to an enamine of the formula IX, in which Rs, R6 and A3 have the above meaning and Y stands for a secondary amino group, this is reacted with alkyl bromoacetate in the presence of one organic solvent inert under the reaction conditions, e.g.
an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or an ether or dimethylformamide are added at room temperature, the reaction mixture is heated for several hours, preferably at boiling temperature, and in the resulting reaction product of the formula X, in which A3, Rs, R6 and Y have the above meaning possess, the enamine group cleaves again by heating with water, optionally with the addition of dilute alkali, ammonia solution or dilute mineral acid.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties, as shown in animal experiments on the hypertensive Grollmann rat (method according to A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. And Med. 57, 104, 1944]) at doses of 0.1 to 10 mg / kg shows.
Due to their antihypertensive effect, the substances can e.g. are used in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg. For example, for oral applications, the partial doses about 1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable acid addition salts are administered alone or in a suitable drug form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] -pyridazincarboxylic acid ethyl ester
A mixture of 1.7 g of 3-benzylmercapto-5,6,7,8-tetra hydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester, 1.3 g of hydrazine hydrate and 10 ml of 95% ethanol is at a bath temperature of 1500 heated in an autoclave for 16 hours. The red oil obtained when the reaction solution is concentrated in vacuo is distributed between 70 ml of chloroform and 25 ml of 10% of the aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is concentrated and the remaining oil is chromatographed on 40 g of silica gel. The title compound is eluted with chloroform / methanol 95: 5. M.p. 145 to 1470 (decomposition).
The starting material can be obtained as follows: a) A mixture of 342.6 g of 1-carbethoxy-4-piperidone and 214.0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene is heated under reflux for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum.
The main fraction obtained at bp 144-150 / 0.03 mm is the analytically pure 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.0 1 benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. 2.0 l of water are added to the batch and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of 10% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil. The main fraction, the 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils at a boiling point of 145-170 / 0.05 mm.
c) A mixture of 514.0 g of 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5 liters of 95% alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 24 hours with stirring. The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.0 liter of 95% strength ethanol and gives the ethyl 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylate from fp.
167-1690 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-4-oxo-6-pyrido- [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 1 of chloroform and the Solution heated to reflux temperature.
320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution in the course of 2 1/2 hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added and the chloroform part is separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are washed in sequence with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The semicrystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and gives 6-carbethoxy-5, 6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone. M.p. 165-1680 (decomposition).
e) A solution of 300.0 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 850 ml of phosphorus oxychloride is refluxed for one hour. The reaction mixture is completely concentrated to the resinous residue and this is poured onto 4.0 kg of ice / water while still warm. A complete solution is obtained by prolonged stirring, which is neutralized by adding more ice with approx. 250 ml of concentrated ammonia up to a pH of 4-5. The batch is extracted with a total of 2.5 l of chloroform, these chloroform parts are washed with 250 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the crude crystalline product.
After recrystallization from 700 ml of absolute alcohol, the analytically pure ethyl 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylate of melting point 102-1050 (decomposition) is obtained.
f) A solution of 12.1 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro 6-pyrido [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester and 4.2 g of thiourea in 200 ml of absolute ethanol is in an oil bath of 110o heated under reflux for 2 hours with stirring. The dark reaction solution is completely concentrated in vacuo and the remaining crude semicrystalline 5,6,7,8-tetrahydro-3-mercapto-6-pyrido- [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester is crystallized from 200 ml of 95% ethanol. M.p. 181 to 1830 (decomposition, from 95% ethanol).
g) In a heated to 50O suspension of 18.5 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3-mercapto-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester and 12.8 g of potassium carbonate in 200 ml of dimethylformamide a mixture of 13.2 g of benzyl bromide in 75 ml of dimethylformamide is added dropwise over 2 hours. The batch is then stirred for 20 hours at the same temperature and then completely concentrated in vacuo. The residue is partitioned between 200 ml of chloroform and 50 ml of water, the organic phase is separated off and concentrated in vacuo to a dark oil. This is chromatographed on an aluminum oxide column and eluted with a benzene-petroleum ether mixture 2 l.
The crude oily 3-benzylmercapto-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester remaining after concentration of the eluate crystallizes from 75 ml of ether after addition of 25 ml of petroleum ether 680 (decomposition).
Example 2 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] -pyridazincarboxylic acid ethyl ester
3.8 g of 3-ethylmercapto-5, 6,7,8-tetrahydro-6-pyrido- [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester and 3.6 g of hydrazine hydrate are reacted according to the method described in Example 1. The oily crude product is crystallized from ethanol / ether. M.p. of the title compound: 144 to 1460 (decomposition, from 95% ethanol).
The 3-ethyl mercapto 5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester required as the starting product can be prepared from 5,6,7,8-tetrahydro-3-mercapto analogously to example lg) -6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthyl- ester and ethyl bromide can be obtained. M.p. 54-560 from ligroin.
Example 3
5,6,7,8-Tetrahydro-3- (1-methylhydrazino) -6-pyrido- [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester
4.8 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3-mercapto-pyrido [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester and 20 ml of methylhydrazine are stirred at a bath temperature of 1000 for one hour. M.p. of the title compound: 121 to 1230 (decomposition, from dimethoxyethane).
Example 4
6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-cjpyridazine
A solution of 2.7 g of 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3mercaptopyrido [4,3-c] pyridazine in 30 ml of hydrazine hydrate is stirred at a bath temperature of 110 ° for 15 minutes. A beige precipitate separates out after a reaction time of just 5 minutes. After the evolution of gas has ceased, the batch is cooled with ice and the precipitated title compound is filtered off. M.p. of the title compound: 220 to 2230 (decomposition, from absolute ethanol).
The starting product can be obtained as follows: a) A solution of 223.2 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 1.0 liter concentrated hydrochloric acid is stirred under reflux while boiling for 22 hours. The batch is completely concentrated in vacuo, and the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone, melting point 3073100 (decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0.4 l of triethylamine is slowly added admitted. After stirring for 15 minutes, the purple slurry is cooled to 30 °, filtered off and washed with a little methanol / ether.
The raw base is obtained with a melting point of 2162190 (decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 200 ml of methanol to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are admixed with the addition of a little carbon and give the analytically pure 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4 , 3-c] pyridazinone, m.p. 223-2250 (decomposition).
b) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml of chloroform and 250 ml of concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml of chloroform each, a total of 1.5 1 of chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude, unstable 3-chloro 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-cjpyridazine base, which is converted into the maleate for further processing, is obtained. For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added.
After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound has a melting point of 156-159o (decomposition). A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little carbon and gives the analytically pure compound with a melting point of 162-1640 (decomposition).
c) In a suspension of 25.6 g of 3-chloro-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4, 3 -c] pyridazine maleate in 250 ml of ethylene chloride and 21.8 g of triethylamine is added dropwise over 18 minutes with stirring Room temperature a mixture of 12.6 g of benzoyl chloride in 100 ml of ethylene chloride.
The batch is stirred for a further 14 hours at the same temperature, 200 ml of water are added and the organic phase is separated off. The crude 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine remains as an oil after the organic phase has been concentrated and is crystallized by adding ether / dimethoxyethane. M.p. 125 to 1270 (decomposed from absolute ethanol).
d) 6-Benzoyl-5, 6,7,8-tetrahydro-3-mercaptopyrido [4,3-cj-pyridazine can analogously to Example lf) from 27.4 g of 6-benzoyl 3-chloro-5, 6,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine and 8.4 g of thiourea can be obtained. After cooling the reaction mixture with ice, the compound precipitates. M.p. 225 to
2280 (decomposition, from glacial acetic acid).
Example 5 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-c] pyridazine
A mixture of 3.3 g of 3-ethylmercapto-6-benzoyl
5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine and 15 ml of hydrazine hydrate in 15 ml of absolute ethanol are heated for 14 hours at a bath temperature of 1500 in the autoclave. This creates a maximum pressure of 12 atm. The oil obtained after concentrating the reaction mixture in vacuo is partitioned between chloroform and water and the organic
Phase concentrated to a semi-crystalline residue. After recrystallization from dimethylformamide, the title compound is obtained with a melting point of 220 to 2230 (decomposition).
The 3-ethylmercapto-6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be obtained from 34.8 g of 6-benzoyl-3-mercapto 5,6,7 analogously to example lg) , 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine and 16.8 g of ethyl bromide are obtained. Response time 19 hours. Work-up as described in example lg), eluent: benzene. M.p.
132 to 1350 (decomposition, from isopropanol / ether).
Example 6 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3 -c] pyridazine
A solution of 4.0 g of 3-benzylmercapto-6-benzoyl 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine and 1.5 g
Hydrazine hydrate in 10 ml of 95% ethanol is used in a
Bath temperature of 1500 heated claves for 16 hours in a car. After concentrating the reaction mixture in
Oil obtained under vacuum is between chloroform and little
Distributed water and concentrated the organic phase to the red oil. The tital compound is obtained by crystallization from dimethylformamide. M.p. 220 to 2230 (decomposition).
By converting the title compound with a calculated
The amount of fumaric acid in a little 95% ethanol is obtained
Fumarate of the title compound. M.p. 188-1900 (decomposition).
The 3-benzylmercapto-6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3 -c] pyridazine required as starting material can be obtained from 6-benzoyl-3-mercapto-5,6,7,8 analogously to example lg) - tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine and benzyl bromide can be obtained. Purification by chromatography on aluminum oxide, eluent benzene. 114 to 1160 (decomposition, from ether).
Example 7
6-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3- (1-methylhydrazino) -pyndo [4,3-c] pyridazine bisgentisinate
A solution of 3.4 g of 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-mercaptopyrido [4, 3 -c] pyridazine in 40 ml of methylene hydrazine is stirred at a bath temperature of 110o for one hour and 30 minutes. The oil obtained after concentrating the batch in vacuo is taken up in absolute ethanol and the calculated amount of gentisic acid is added.
The crystalline title compound is obtained after standing for some time. M.p. 166 to 1680 (decomposition).
Example 8
6-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3 - (1 -methylhydrazino) pyrido [4,3-c] pyridazine bisgentisinate
2.9 g of 6-benzoyl-5, 6,7,8-tetrahydro-3-methylmercaptopyrido [4,3-c] pyridazine and 1.5g of methylhydrazine are in 20 ml of 95% ethanol at a bath temperature of 1500 during Heated for 18 hours in the autoclave and then worked up as in Example 7. M.p. of title compound 166 to 1680 (decomposition).
The 6-benzoyl-5,6,7,8 tetrahydro-3-methylmercaptopyrido [4,3-c] pyridazine used as the starting product can be prepared from 34.8 g of 6-benzoyl-5,6,7,8- analogously to Example lg) tetrahydro-3-mercaptopyrido [4,3-c] pyridazine and 21.9 g of methyl iodide can be obtained. Working up is carried out analogously to Example log), eluent: chloroform. Mp. 143 to 1450 (decomposition, from 95% ethanol).
Example 9
5,6,7,8-Tetrahydro-3- (1-methylhydrazino) -6-pyrido- [4,3 -c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester
A solution of 4.8 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3-mercapto-6 pyrido [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester in 20 ml of methylhydrazine is stirred at a bath temperature of 1000 for one hour. The reaction solution is cooled with ice and the precipitated reaction product is filtered off.
Mp. Of the title compound 121 to 1230 (decomposition, from dimethoxyethane).
Example 10 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocydooctak] pyridazine
A solution of 10.1 g of 3-mercapto-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [c] pyridazine in 75 ml of hydrazine hydrate and 50 ml of dioxane is heated with stirring for 24 hours at a bath temperature of 110 °. When the reaction mixture cools, the title compound separates out and is removed by washing with a little water and recrystallization
95% ethanol purified. M.p. of the title compound 145 bis
1480 (decomposition, from absolute ethanol).
The starting material can be obtained as follows:
59.1 g of 3-chloro-5 6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [cjpyrid- azine and 25.2 g of thiourea are refluxed for 20 hours with stirring in 250 ml of absolute ethanol.
The reaction mixture is then concentrated and partitioned between chloroform and water. After narrowing the
Chloroform phase gives the crude 3-mercapto 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta [c] pyridazine, which from
250 ml of absolute ethanol is recrystallized with the addition of charcoal. M.p. 167 to 1700 (decomposition).
EMI5.1
EMI6.1