Die Erfindung bezieht sich auf ein Überzugsmittel zum Überziehen unvorbehandelter Tablettenkerne mit Zuckersirup, der einen Rohrzuckerester einer höheren Fettsäure enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ein Überzugsmittel auf Zuckerbasis zum Überziehen von pharmazeutischen Tabletten mit einem Zuckerüberzug ohne Zuhilfenahme einer Vorbehandlung der Tablettenkerne, dadurch gekennzeichnet, dass dieses aus einem Zuckersirup mit einem Gehalt an Rohrzuckerester höherer Fettsäure und gegebenenfalls Farbmitteln, Geschmacksstoffen, Würzstoffen, Schutz- und Streckmitteln besteht. In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf ein Überzugsmittel, wobei der Rohrzuckerester höherer Fettsäure mindestens einen Monoester, einen Diester und/oder einen Triester von Rohrzucker und einer höheren Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen wie Palmitinsäure- und Stearinsäureester oder Estergemische mit weniger als 11 eines hydrophilen lipophilen Gleichgewichts (HLB) enthält.
Sehr wichtige Probleme bei Medikamenten, besonders bei pharmazeutischen Tabletten, die oral verabreicht werden, stellt die Regulierung des Geschmacks, die Herstellung des guten Aussehens, der Schutz der Medizin vor thermischem Abbau und vor hoher Feuchtigkeit bei der Aufbewahrung dar sowie der Schutz der Tabletten vor Beschädigung und Zerfall.
Zur Lösung aller dieser Probleme hat man hauptsächlich Zuckerüberzüge verwendet.
Bei der herkömmlichen Zuckerüberzugstechnik ist es erforderlich, dass die scharfen Kanten und Ecken der Tablettenkerne überzogen oder abgerundet werden, bevor der Endzuckerüberzug aufgebracht wird. Dies geschah bisher durch Aufbringen eines adhäsiven Überzuges unter Verwendung einer Überzugsmittelzusammensetzung, die üblicherweise aus Gelatine, Akaziengummi, Zucker und Wasser besteht und eines darauf verwendeten Unterpuderungspulvers, welches die Tablettenecken abrundet. Dieses Unterpuderungspulver ist gewöhnlich ein Gemisch aus unlöslichen Pulvern, Adhäsivpulvern und Gleitmitteln. Ein typisches Unterpuderungspulver enthält Calciumcarbonat, Talkum, Kaolin, Zucker, Akaziengummi, Lactose und dergleichen.
Die Aufbringung des Unterpuderungspulvers stellt sehr hohe Anforderungen an die Verarbeitungstechnik und ist die schwierigste Stufe für die vollständigen Zuckerüberzugsverfahrensabläufe. Besonders wichtig für die untenliegenden Schichten ist es, gleichmässig aufgebaut und durchgetrocknet zu werden. Es muss daher beachtet werden, dass ein zufriedenstellender und wirksamer Überzug über den scharfen Ecken der Tabletten schwierig zu erhalten ist und eine grosse Anzahl von einzelnen Überzügen erforderlich sind. Bei den gewöhnlichen Verfahren zum Aufbau der untenliegenden Überzüge variiert daher die Zeit beträchtlich gemäss der Erfahrung und dem Geschick der einzelnen Person, die die Arbeit steuert, um einen geeigneten, untenliegenden Überzug zu erhalten.
Ausserdem, wenn die in den Tablettenkernen enthaltenen Medikamente, die mit Zucker überzogen werden sollen, eine besonders hohe hygroskopische Eigenschaft besitzen und dadurch chemisch und physikalisch zersetzlich sind, ist es unmöglich, Zuckerüberzüge durch ein normales Verfahren auf diese aufzubringen ohne Aufbringung des unteren Überzuges, der erforderlich ist, um einen ersten wasserdichten Überzug unter Verwendung eines gegen Wasser abdichtenden Materials zu erhalten, der zusätzlich zu den schon genannten Vorbehandlungen erforderlich ist. Hierdurch wird das ganze Überzugsverfahren verlängert und macht das Verfahren unwirtschaftlich.
Wenn die Schichtdicke des wasserdichten Überzugs erhöht wird, um einen genügenden antihygroskopischen und wasserabdichtenden Effekt zu erhalten, werden die Zerfallseigenschaften der Tabletten herabgesetzt und sie benötigen einen zu langen Zeitraum, um in den Verdauungs organen aufgenommen zu werden. Anderseits, wenn die
Schichtdicke des wasserdichten Überzuges herabgesetzt wird, um die Zerfallseigenschaften zu verbessern, absorbieren die
Medikamente leicht Feuchtigkeit während des Aufbringens des unteren Überzuges sowie des Zuckerüberzuges und auch nach Beendigung des Zuckerüberziehens, wodurch die Medi kamente unerwünscht abgebaut werden.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Über ) zugsmittel zur Verfügung zu stellen, welches gestattet, einen
Zuckerüberzug direkt auf Tablettenkerne aufzubringen, die hauptsächlich hygroskopische Medikamente enthalten, ohne derartige zuvorige Vorbehandlungen wie Aufbringen wasser dichter Überzüge und Aufbringen von Unterschichten.
Ein anderes Ziel dieser Erfindung ist es. ein Zucker überzugsmittel zur Verfügung zu stellen, welches zum Her stellen von Zuckerüberzügen auf Tablettenkernen geeignet ist, die hygroskopische Medikamente enthalten.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein solches Überzugsmittel zur Verfügung zu stellen mit dem es möglich ist auf Tablettenkernen einen stabilen Zuckerüberzug auf zubringen, der weder einen Abbau noch eine Entartung von
Medikamenten bei der Durchdringung von Feuchtigkeit wäh rend der Zuckerüberzugsstufe bewirkt und nach Fertigstellung des Zuckerüberzugs auch keinen Austritt der Medikamente aus dem Inneren der Tabletten zulässt.
Ein noch weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein ver bessertes Überzugsmittel zu haben, um Zuckerüberzüge auf zubringen, die gute antihygroskopische Eigenschaften besit zen und dabei weniger Zeit benötigen als bei dem herkömm lichen Zuckerüberzugsverfahren.
Als Ergebnisse von Untersuchungen haben die Erfinder gefunden, dass, wenn ein Zuckersirup, der mindestens einen
Monoester, einen Diester und/oder einen Triester von Rohr zucker und einer höheren Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlen stoffatomen, hergestellt z. B. nach einem Verfahren, welches in der USA-Patentschrift 1 959 590 beschrieben ist, für Ta bletten verwendet wird, die Feuchtigkeit in überraschender
Weise nicht in das Innere der Tablettenkerne eindringt. So wurde festgestellt, dass Tablettenkerne, die in das Überzugs mittel eingetaucht wurden, welches bei dieser Erfindung ver wendet wird, nach Herausziehen der Tablettenkerne die an den Tablettenkernen haftenden Überzüge abgestreift wurden und das Gewicht der Tablettenkerne bestimmt wurde, fast in allen Fällen keine Gewichtserhöhung beobachtet wurde.
Anderseits, wenn ein Überzugsmittel verwendet wurde, wel ches keinen Rohrzuckerester höherer Fettsäure enthielt, ab sorbieren die in das Überzugsmittel eingetauchten Tabletten kerne Wasser und sind zusammengefallen.
Daher kann mit dem Überzugsmittel der vorliegenden
Erfindung der Zuckerüberzug direkt auf die Tablettenkerne aufgebracht werden ohne das Aufbringen von wasserdichten Überzügen, selbst wenn die Medikamente, welche in den
Tablettenkernen enthalten sind, unstabil gegen Wasser sind.
Ebenso kann bei der vorliegenden Erfindung der Zucker überzug wirksam auf solche Tablettenkerne aufgebracht wer den, die gegen Wasser unstabile Medikamente enthalten, ohne die Notwendigkeit einen Erstüberzug aufzubringen, der technisch schwierig herzustellen ist, eine grosse Erfahrung und Geschicklichkeit erfordert und ausserdem gewöhnlich einen längeren Zeitraum benötigt.
Die so hergestellten pharmazeutischen Tabletten besitzen gute antihygroskopische Eigenschaften, sie können auf bewahrt werden, ohne eine Entartung der Medikamente in den Tabletten zu bewirken, und es findet auch kein Einreissen der Tabletten statt. Die Tabletten können für einen langen
Zeitraum aufbewahrt werden, ohne dass ihre Zerfallseigen schaft herabgesetzt wird.
Es ist bekannt, dass ein Zuckerester höherer Fettsäure für medizinische Emulsionen verwendet wird. Auch ist es bekannt, Zuckerester höherer Fettsäure zu einem nichtwässrigen Überzugsmittel zuzugeben. Ferner sind wässrige und nichtwässrige Überzugsmittel, die Zuckerester höherer Fettsäure enthalten, für Tablettenüberzugsmittel beschrieben (japanische Auslegeschriften 3787/65 und 1 1845/62), jedoch es ist niemals bekannt gewesen, die höheren Fettsäureester zu einem einfachen Zuckersiurp zum Überziehen von Tabletten kernen mit Zucker zuzugeben. Ausserdem konnten die vorteilhaften Ergebnisse dieser Erfindung niemals erwartet werden.
Die Formgebung der Tablettenkerne, die mit dem Überzugsmittel der vorliegenden Erfindung überzogen werden, kann eine scheibenförmige Form, eine wulstförmige Ringplatte, eine Kugel- oder Rechteckform, eine Pillenform oder eine zylindrische Form besitzen.
Das Überzugsmittel gemäss der vorliegenden Erfindung kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst oder dispergiert gleichförmig Zucker und einen Rohrzuckerester höherer Fettsäure in einer Menge von weniger als 30 Gew. %, vorzugsweise weniger als 10 Gew. %, zu dem Zucker in Wasser, vorzugsweise warmem Wasser. Der Rohrzuckerester höherer Fettsäure hat ein HLB von weniger als 11, vorzugsweise weniger als 7.
Bei der Herstellung des Überzugsmittels können, falls erforderlich, Farbmittel, Geschmacksstoffe, Würzstoffe, Schutzmittel und Streckmittel verwendet werden, wie diese bei den herkömmlichen Zuckerüberzugsmitteln üblich sind.
Das so hergestellte Überzugsmittel kann auf die Tablettenkerne durch wiederholtes Aufbringen und Trocknen des Sirups in einer gewöhnlichen Zuckerüberzugsverfahrensart verarbeitet werden. In diesem Falle ist ein hoher Fertigungsgrad nicht erforderlich, wie er sonst bei Aufbringen eines ersten Schutzüberzuges erforderlich ist, beispielsweise durch Auftropfen oder Aufsprühen des Sirups auf die Tablettenkerne in der Überzugspfanne und Trocknen. Auch kann die Schichtdicke des Zuckerüberzuges im gewünschten Sinne unter Berücksichtigung der Grösse der Tabletten, der Eigenschaften des im Tablettenkern enthaltenen Medikaments und dergleichen bestimmt werden.
Die mit dem Überzugsmittel der Erfindung mit einem Zuckerüberzug versehenen Tabletten zeigen weit weniger Veränderungen im Aussehen, wie die Bildung von Sprüngen, Ausschwitzungen unter höchster Temperatur- und Feuchtigkeitsbeanspruchung nicht nur während der Überzugsstufen, sondern auch nach deren Herstellung. Die mit dem erfindungsgemässen Überzugsmittel überzogenen Tabletten zeigen auch fast keine Veränderung der Eigenschaften in der Verlängerung des Auflösungs- und Zerfallsvermögens nach dem Einnehmen, selbst wenn sie für lange Zeit gelagert worden sind, beim Vergleich mit den gewöhnlich hergestellten zukkerüberzogenen Tabletten, die durch Aufbringen eines Zukkerüberzuges, bei dem zuvor ein wasserdichter Überzug als Erstüberzug nach üblichen Methoden aufgebracht worden ist, hergestellt worden sind.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele verdeutlicht:
Beispiel 1 Überzugsmittelzusammensetzung:
Zucker 950 g
Rohrzuckerdistearat* 75 g
Wasser 450 g Verfahren:
Nach Erhitzen von 450 g Wasser oberhalb 80" C werden
950 g Zucker und dann 75 g Rohrzuckerdistearat mit HLB 7 (* Nittoester S 770, Handelsname, Hersteller Dainippon Seito K. K.) langsam zum Wasser unter Rühren gegeben, um ein homogenes Überzugsmittel zu erhalten. In eine Überzugspfanne werden 10 000 Tablettenkerne mit einem Einzelgewicht von 150 mg unter Rotation der Überzugspfanne eingefüllt und 30 g des vorstehend genannten Überzugsmittels zu den Tabletten gegeben, Die überzogenen Tablettenkerne wurden dann durch Überleiten von Heissluft von etwa 50 C getrocknet.
Durch Wiederholung des gleichen Verfahrens wurden zuckerüberzogene Tablettenkerne mit einem Einzelgewicht von 300 mg erhalten.
Beispiel 2 Überzugsmittelzusammensetzung:
Zucker 950 g
Rohrzuckerdistearat 50 g
Talkum 75g
Wasser 500 g Verfahren:
Nach Erhitzen von 500 g Wasser auf 90" Cwurden 950 g Zucker, 50 g Rohrzuckerdistearat (das gleiche Produkt wie in Beispiel 1 angegeben) und 75 g Talkum zu dem Wasser unter Rühren zugefügt, um ein homogenes Überzugsmittel zu erhalten. Durch Wiederholung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von etwa 10 000 Tablettenkernen mit einem Einzelgewicht von 150 mg wurden mit Zucker überzogene Tabletten mit einem Einzelgewicht von jeweils 230 mg erhalten.
Beispiel 3 Überzugsmittelzusammensetzung:
Zucker 950 g
Rohrzuckermonostearat und Rohrzucker distearat zusammen 50 g
Wasser 450 g Verfahren:
Nach Erhitzen von 450 g Wasser über 90" C wurden 950 g Zucker und dann 50 g eines Gemisches aus Rohrzukkermonostearat und Rohrzuckerdistearat mit einem HLB 11 (*Nittoester S-1170, Handelsname, Hersteller Dainippon Seito K. K.) langsam zu dem Wasser unter Rühren zugegeben, um ein homogenes Überzugsmittel zu erhalten. Durch Wiederholen des im Material 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von etwa 10 000 Tablettenkernen mit einem Einzelgewicht von 150 mg wurden mit Zucker überzogene Tabletten mit einem Einzelgewicht von 300 mg erhalten.
Beispiel 4 Überzugsmittelzusammensetzung:
Zucker 950 g
Rohrzuckerdistearat 50 g
Titandioxyd 10 g
Tartrazinaluminiumlack 10 g
Wasser 500 g Verfahren:
Nach Erhitzen von 500 g Wasser oberhalb 90" C wurden
950 g Zucker und dann 50 g Rohrzuckerdistearat (das gleiche Produkt wie im Beispiel 1 beschrieben) in das Wasser unter Rühren zugefügt und dann 10 g Titandioxyd und 10 g Tartrazinaluminiumlack gleichförmig in der Lösung dispergiert, um ein homogenes Überzugsmittel zu erhalten. Durch Wiederholen des im Beispiel beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von etwa 10 000 Tablettenkernen mit einem Einzelgewicht von 150 mg wurden mit Zucker überzogene Tabletten mit einem Einzelgewicht von 300 mg verhalten.
Beispiel 5 Überzugsmittelzusammensetzung:
Zucker 340 g
Rohrzuckerdistearat 25 g
Talkum 25 g
Tartrazin 1g
Wasser 109 g Verfahren:
Nach Erhitzen von 109 g Wasser über 90" C wurden 340 g Zucker und dann 25 g Rohrzuckerdistearat (das gleiche wie in Beispiel 1) und 25 g Talkum langsam zu dem Wasser unter Rühren zugegeben und dann 1 g Tartrazin gleichförmig in der Lösung dispergiert, um ein homogenes Überzugsmittel zu erhalten. Durch Wiederholen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von etwa 10 000 Tablettenkernen mit einem Einzelgewicht von 150 mg wurden mit Zucker überzogene Tabletten mit einem Einzelgewicht von 180 mg erhalten.
Im folgenden werden Versuche beschrieben, um die ausgezeichneten Eigenschaften und Vorteile dieser Erfindung nachzuweisen.
Muster:
Die mit Zucker überzogenen Tabletten, überzogen mit dem Überzugsmittel gemäss Beispiel 2.
Vergleichsmuster: Zuckeruberzogene Tabletten, hergestellt durch Aufbringen eines wasserdichten Schellacküberzuges auf die Tablettenkerne und dann durch nachfolgendes Aufbringen eines Überzuges aus einem Gemisch aus Rohrzucker, einem Binder und einem einsuspendierten Pulver.
Zu den folgenden Testen wurden 100 Tabletten eines jeden Musters und des Vergleichsmusters verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 3 dargestellt.
Test 1
Nach Lagerung bei einer Temperatur von 56" C und einer relativen Feuchtigkeit bei 40 bis 60% wurde die Anzahl der gesprungenen Tabletten bestimmt. Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 1.
Tabelle 1 Lagerzeit 15 30 60 Tage Probe 0 0 0 Vergleichsmuster 0 100 100
Test 2
Nach Lagerung bei einer Temperatur von 45" C und einer relativen Feuchtigkeit von 74% wurde die Anzahl der gesprungenen Tabletten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Lagerzeit 30 60 Tage Probe 0 0 Vergleichsmuster 25 100
Test 3
Nach Lagerung für 20 Tage bei einer Temperatur bei 45" C und einer relativen Feuchtigkeit bei 40 bis 60% wurde die Zerfallsgeschwindigkeit der Tabletten in Minuten unter Verwendung von künstlichem Magensaft gemäss der USA Pharmakopö (USP XVII) bestimmt und der mittlere Wert berechnet. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 3.
Tabelle 3 Lagerzeit 0 20 Tage Muster 12 14 Vergleichsmuster 25 40
Die vorstehenden Teste zeigen eindeutig, dass die mit dem Überzugsmittel dieser Erfindung mit Zucker überzogenen Tabletten eine ausgezeichnete Stabilität besitzen im Vergleich mit Zucker überzogenen Tabletten, die mit einem anderen bekannten Überzugsmittel hergestellt sind.