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CH531509A - Imidazo (2,1-a) isoindoles useful as anorexige - nics and cns stimulants - Google Patents

Imidazo (2,1-a) isoindoles useful as anorexige - nics and cns stimulants

Info

Publication number
CH531509A
CH531509A CH1572372A CH1572372A CH531509A CH 531509 A CH531509 A CH 531509A CH 1572372 A CH1572372 A CH 1572372A CH 1572372 A CH1572372 A CH 1572372A CH 531509 A CH531509 A CH 531509A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
imidazo
isoindoles
useful
anorexige
Prior art date
Application number
CH1572372A
Other languages
German (de)
Inventor
J Houlihan William
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH531509A publication Critical patent/CH531509A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Imidazo 2,1-a isoindoles useful as anorexigenics and CNS stimulants. Processes for the preparation of title cpds. of formula (I) (where R and R1 are H, F or Cl) are claimed. Also claimed are cpds. of formula (II) (where R3 is H or phenyl) and their salts with mineral and organic acids, which have anorexigenic activity. (II; R3 = H) are intermediates for (I). Other intermediates in the prepn. of (I) are also claimed.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Imidazot2,1-a]isoindolen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Imidazo[2,1-a]isoindolen    der Formel I
EMI1.1     
 worin R und R1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten.



   Die Verbindungen der Formel I kommen bekanntlich in verschiedenen ionischen und tautomeren Formen vor, die von der Formel I ebenfalls umfasst werden sollen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel III
EMI1.3     
 worin R und R1 obige Bedeutung besitzen und X für
Chlor, Brom oder einen Rest -OR2 steht, in welchem    R    ein geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter inerter Atmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene
Addukt hydrolysiert.



   Die erste Stufe des Verfahrens kann beispielsweise unter Stickstoff und in einem Kohlenwasserstoff, wie
Hexan oder Heptan, oder einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa   0     und   100 C,    vorzugsweise Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen etwa 0,5 und 48 Stunden liegen. Die nachfolgende Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels Wasser, verdünnter Mineralsäure oder Ammoniumchlorid-Lösung.



   Die Verbindungen der Formel I können gegebenen falls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Als Ausgangspro dukte kann man gegebenenfalls ebenso Säureadditionssalze verwenden, so dass man direkt zu Säureadditionssalzen gelangt.



   Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise.  



   Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu.



  Sie können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV
EMI2.1     
 mit Verbindungen der Formel V    R2Li    V worin R2 obige Bedeutung besitzt, unter inerter Atmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel.



   Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 1000C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, und die Reaktionszeit kann beispielsweise 0,5 bis 24 Stunden betragen. Ansonsten kann das Verfahren analog zur ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens durchgeführt werden.



   Die Verbindung der Formel IV ist bekannt
Es ist bekannt, dass die Verbindungen der Formel I appetitzügelnde und ZNS-stimulierende Wirkung zeigen und sich als Anorexika sowie Psychopharmaka verwenden lassen (s. z.B. belgische Patentschrift Nr. 712 596).



   Beispiel I   
S-f4Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3SdihysSro-5H-  -im idazo [2,1 -a]isoindol    a) N,o-Dilithium-Derivat von 2-Phenyl-2-imidazolin
Ein mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehener, unter Stickstoff gehaltener Kolben wird mit 7,3 g (0,05 Mol) 2-Phenylimidazolin und 100 ml trockenem Di äthyläther beschickt. Unter Rühren fügt man innerhalb 15 Minuten 94 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,15 Mol n-Butyllithium) zu. Die Suspension wird etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und man erhält so das N,o-Dilithium-Derivat von 2-Phenylimidazolin.



  b)   5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-SH-     -imidazo[2, 1 -a]isoindol
Die gemäss Verfahrensstufe a) erhaltene Suspension wird, weiterhin unter Stickstoffatmosphäre, in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von 10   +    50C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 19,1 g (0,11 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 75 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 50 ml 2N Kaliumhydroxid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Tetrahydrofuran (1:1) erhält man das 5-(4-Chlorphenyl)-5-hy   droxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2, 1 -ajisoindol    vom Smp.



     1980 -2000C.   



   Beispiel 2   
5-(3,4-Dchlorphenyl)-5-kydroxy-2,3-dikydro-5H-  -zmidazo[2,1 -ajisoindol   
Gemäss Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 3,4 Dichlorbenzoesäuremethylester anstelle von 4-Chlorbenzoylchlorid, gelangt man zur Titelverbindung vom Smp.

 

     2000 - 201OC.   



   Beispiel 3   
5-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2 ,3-dihydro -5H-  -imidazo[2,1-a]isoindol   
Gemäss Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 3 Fluorbenzoesäuremethylester anstelle von   4-Chlorben-    zoylchlorid, gelangt man zur Titelverbindung vom Smp.



     200  - 203 C.   



   Beispiel 4   
5-Hydroxy-5-phenyl-2, 3-dlliydro-5H-  -imidazo[Z1-d\isoipidol   
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zur Titelverbindung vom Smp. 197-   199ob.    



  
 



  Process for the preparation of imidazot2,1-a] isoindoles
The invention relates to a process for the preparation of imidazo [2,1-a] isoindoles of the formula I.
EMI1.1
 wherein R and R1 are hydrogen, fluorine or chlorine.



   The compounds of the formula I are known to occur in various ionic and tautomeric forms, which are also intended to be encompassed by the formula I.



   The inventive method is characterized in that the compound of formula II
EMI1.2
 with compounds of the formula III
EMI1.3
 wherein R and R1 have the above meaning and X is
Chlorine, bromine or a radical -OR2, in which R is a straight-chain alkyl with 1-4 carbon atoms, is reacted under an inert atmosphere and in an inert organic solvent and the resultant
Hydrolyzed adduct.



   The first stage of the process can, for example, under nitrogen and in a hydrocarbon such as
Hexane or heptane, or an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, can be carried out as a solvent. It is expedient to work at temperatures between about 0 and 100 ° C., preferably room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time can be, for example, between about 0.5 and 48 hours. The subsequent hydrolysis can be carried out in a manner known per se, for example using water, dilute mineral acid or ammonium chloride solution.



   The compounds of the formula I can optionally be converted into acid addition salts and vice versa in a manner known per se. Acid addition salts can optionally also be used as starting products, so that acid addition salts are obtained directly.



   The compounds according to the invention are likewise isolated and purified in a manner known per se.



   The starting products of Formula II are new.



  They can be prepared by reacting the compound of the formula IV
EMI2.1
 with compounds of the formula V R2Li V in which R2 has the above meaning, under an inert atmosphere and in an inert organic solvent.



   The process is expediently carried out at temperatures between about room temperature and 1000 ° C., preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time can be, for example, 0.5 to 24 hours. Otherwise, the process can be carried out analogously to the first stage of the process according to the invention.



   The compound of the formula IV is known
It is known that the compounds of the formula I have an appetite suppressant and CNS-stimulating effect and can be used as anorexics and psychotropic drugs (see, for example, Belgian patent specification No. 712 596).



   Example I.
S-f4Chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3SdihysSro-5H- -imidazo [2,1 -a] isoindole a) N, o-dilithium derivative of 2-phenyl-2-imidazoline
A flask kept under nitrogen and equipped with a stirrer, condenser and dropping funnel is charged with 7.3 g (0.05 mol) of 2-phenylimidazoline and 100 ml of dry diethyl ether. 94 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane (0.15 mol of n-butyllithium) are added over 15 minutes with stirring. The suspension is stirred for about 24 hours at room temperature, and the N, o-dilithium derivative of 2-phenylimidazoline is obtained in this way.



  b) 5- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo [2, 1 -a] isoindole
The suspension obtained according to process step a) is cooled in an ice bath to an internal temperature of 10 + 50 ° C., still under a nitrogen atmosphere, and a solution of 19.1 g (0.11 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride in 75 ml of diethyl ether is added dropwise. The mixture is stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath and treated with 25 ml of saturated ammonium chloride solution. The ether layer is separated off, washed with 50 ml of 2N potassium hydroxide solution, dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. After recrystallization of the residue from methanol-tetrahydrofuran (1: 1), 5- (4-chlorophenyl) -5-hy droxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-ajisoindole of mp.



     1980-2000C.



   Example 2
5- (3,4-Dchlorophenyl) -5-kydroxy-2,3-dikydro-5H- -zmidazo [2,1 -ajisoindole
According to Example 1, however, using methyl 3,4 dichlorobenzoate instead of 4-chlorobenzoyl chloride, the title compound has a melting point of.

 

     2000 - 201OC.



   Example 3
5- (3-fluorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro -5H-imidazo [2,1-a] isoindole
According to Example 1, however, using 3 methyl fluorobenzoates instead of 4-chlorobenzoyl chloride, the title compound has a melting point of.



     200 - 203 C.



   Example 4
5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo [Z1-d \ isoipidol
The title compound with a melting point of 197-199ob is obtained analogously to the preceding examples and using appropriate starting materials in suitable amounts.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-a]isoindo- len der Formel I EMI2.2 worin R und Rt Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II EMI2.3 mit Verbindungen der Formel m EMI3.1 worin R und R1 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom oder einen Rest -OR2 steht, in welchem R2 ein geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter inerter Atmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Addukt hydrolysiert. Process for the preparation of imidazo [2,1-a] isoindoles of the formula I. EMI2.2 wherein R and Rt are hydrogen, fluorine or chlorine, characterized in that the compound of formula II EMI2.3 with compounds of the formula m EMI3.1 where R and R1 have the above meaning and X is chlorine, bromine or a radical -OR2, in which R2 is a straight-chain alkyl with 1-4 carbon atoms, is reacted under an inert atmosphere and in an inert organic solvent and the adduct obtained is hydrolyzed.
CH1572372A 1969-05-19 1970-02-20 Imidazo (2,1-a) isoindoles useful as anorexige - nics and cns stimulants CH531509A (en)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US82595469A 1969-05-19 1969-05-19
US85617969A 1969-10-09 1969-10-09

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CH531509A true CH531509A (en) 1972-12-15

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