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DE1470379C - 11 (1 methyl 4 piperidyhden) morphan thridin its acid salts and manufacturing process - Google Patents

11 (1 methyl 4 piperidyhden) morphan thridin its acid salts and manufacturing process

Info

Publication number
DE1470379C
DE1470379C DE1470379C DE 1470379 C DE1470379 C DE 1470379C DE 1470379 C DE1470379 C DE 1470379C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
piperidylidene
compound
thridin
piperidyhden
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
German (de)
Inventor
Alex Dr Noil Klaus Reinhold Dr Meyer zu Reckendorf Wolfgang Dr Franz Helmut Dr 7950 Biberach Berg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Publication date

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Description

Die Erfindung betrifft 1 l-(l-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin mit der Formel IThe invention relates to 11- (1-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine with the formula I.

CH=NvCH = Nv

dessen Säureadditionssalze und Herstellungsverfahren.its acid addition salts and manufacturing process.

Diese Verbindungen .weisen eine überlegene ■ histaminolytisctie und ferner eine psychotrope, antiemetische, spasmolytische sowie eine Antiserotoninwirkung auf.These compounds have a superior histaminolytic effect and also a psychotropic, antiemetic, spasmolytic and an antiserotonin effect on.

Sie werden dadurch hergestellt, daß entwederThey are made by either

a) die Verbindung der Formel IIa) the compound of formula II

Stoffperoxid, Jod, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Eisen(III)-cnlorid, nitrose Gase oder Luft, bei gegebenenfalls erhöhten Temperaturen, besonders zwischen 60 und 1200C, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser bzw. in einer verdünnten Mineralsäure, behandelt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit .Säuren in Salze übergeführt wird.'Substance peroxide, iodine, chromic acid, potassium permanganate, iron (III) chloride, nitrous gases or air, at optionally elevated temperatures, especially between 60 and 120 0 C, expediently in an organic solvent or in water or in a dilute mineral acid, treated and if appropriate, the compound obtained according to a) or b) is converted into salts with "acids."

Die Arbeitsweise a) wird vorzugsweise mit PoIyphosphorsäure oder Phosphortrichlorid zwischen 80 und 1600C durchgeführt.The procedure a) is preferably carried out with phosphorus trichloride or PoIyphosphorsäure between 80 and 160 0 C.

Zur Herstellung der Säuresalze kommen physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Zitronen-, Malein-, Fumar- und Weinsäure in Betracht.Physiologically compatible inorganic or organic compounds are used for the preparation of the acid salts Acids, such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, citric, maleic, fumaric and tartaric acid, are suitable.

Die für die Arbeitsweise b) erforderliche Ausgangsverbindung der Formel HI wird im belgischen Patent 652938 (s. C. A.,· 64, 19475 h [1966]) beschrieben.The starting compound of the formula HI required for procedure b) is described in the Belgian patent 652938 (see C.A., 64, 19475h [1966]).

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to explain the invention in more detail.

BeispiellFor example

mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Phosphorpentoxid, Phosphorhalogenide, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Aluminiumchlorid oder wasserfreies Zinkchlorid, bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Toluol oder Xylol, oder
b) die Verbindung der Formel III
with a dehydrating agent, such as phosphorus pentoxide, phosphorus halides, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, aluminum chloride or anhydrous zinc chloride, at elevated temperatures, optionally in the presence of an inert solvent, for example toluene or xylene, or
b) the compound of formula III

mit einem Oxydationsmittel, wie Chinon, Wasserll-(l-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin with an oxidizing agent such as quinone, water-III- (1-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine

Zu einer Lösung von 49,2 g 2-Aminobenzophenon in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine aus 22,6 g Magnesiumspänen und 113 g 4-Chlor-l-methylpiperidin in 375 ml Tetrahydrofuran hergestellte Grignardverbindung zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Der nach anschließendem Einengen verbleibende Rückstand wird mit Eis und Ammoniumchlorid behandelt und das langsam kristallisierende Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 47,8 g2-Amino-a-hydroxy-a-(l-methyl-4-piperidyl)-diphenylmethan vom Schmelzpunkt 145 bis 1470C.A Grignard compound prepared from 22.6 g of magnesium turnings and 113 g of 4-chloro-1-methylpiperidine in 375 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring to a solution of 49.2 g of 2-aminobenzophenone in 300 ml of absolute tetrahydrofuran, and the mixture is refluxed for 3 hours . The residue remaining after subsequent concentration is treated with ice and ammonium chloride and the slowly crystallizing product is filtered off with suction, dried and recrystallized from ethyl acetate. This gives 47.8 g 2-amino-a-hydroxy-a- (l-methyl-4-piperidyl) diphenylmethane of melting point 145 to 147 0 C.

55 g dieser Verbindung werden in 305 ml 80%iger Schwefelsäure eingetragen, 5 Minuten auf 95 bis 1000C erhitzt, nach Abkühlung auf Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das als öl abgeschiedene 2-Amino-a-(l -methyl-4-piperidyliden)-diphenyl-methan wird ausgeäthert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen fraktioniert.55 g of this compound are introduced into 305 ml of 80% strength sulfuric acid, heated to 95 to 100 ° C. for 5 minutes, after cooling poured onto ice and made alkaline with ammonia. The 2-amino-a- (1-methyl-4-piperidylidene) -diphenyl-methane which has separated out as an oil is extracted with ether, dried over sodium sulfate and, after concentration, fractionated.

Ausbeute: 40,0 g, Kp.?,o9mm : 171 bis 1740C.Yield: 40.0 g, bp ? , o9 mm : 171 to 174 0 C.

20 g der Aminoverbindung werden mit 25 ml Ameisensäure, 100 ml Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlung.gießt man auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, äthert aus, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol20 g of the amino compound are mixed with 25 ml of formic acid and 100 ml of toluene on a water separator for 4 hours heated. After cooling, it is poured onto ice, made alkaline with ammonia, etherified, dry the ethereal solution over sodium sulfate, concentrate and crystallize the residue from benzene

III unter Zusatz von Petroläther um. Man erhält 11,5 gIII with the addition of petroleum ether. 11.5 g are obtained

2-Formylamino-a-(l-methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan vom Schmelzpunkt 122 bis 124° C.2-Formylamino-a- (1-methyl-4-piperidylidene) -diphenylmethane from melting point 122 to 124 ° C.

11,3g 2 - Formylamino - α - (1 - methyl - 4 - piperidyliden)-diphenylmethan werden in 50 g Polyphosphorsäure 45 Minuten auf 150 bis 160° C erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, mit Ammoniak alkalisch gestellt und aus-11.3g 2 - formylamino - α - (1 - methyl - 4 - piperidylidene) diphenylmethane are heated in 50 g of polyphosphoric acid to 150 to 160 ° C for 45 minutes. To When it cools, the reaction mixture is poured onto ice, made alkaline with ammonia and

geäthert. Die Ätherlösung wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Man erhält 2,0 g ll-(l-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin vom Schmelzpunkt LOl bis 103c C.etherified. The ether solution is dried and concentrated, and the residue is purified by chromatography. This gives 2.0 g of ll- (l-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridin from the melting point to 103 c LOl C.

Beispiel 2Example 2

11 -(I -Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin11 - (I -methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine

288 mg 5,6-Dihydro-ll-(l-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin werden in 15 ml Toluol mit 245 mg Chloranil 3 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird nach Abkühlen filtriert und mit Salzsäure extrahiert. Aus der salzsauren Lösung wird mit Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Atherlösung erhält man 150 mg 11-(1-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin vom Schmelzpunkt 103°C.288 mg of 5,6-dihydro-II- (1-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine are boiled in 15 ml of toluene with 245 mg of chloranil for 3 hours. The reaction solution is filtered after cooling and extracted with hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution becomes with ammonia the base set free and taken up in ether, After drying over sodium sulfate and concentrating the ether solution, 150 mg of 11- (1-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine are obtained with a melting point of 103 ° C.

Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man 288mg 5,6-Dihydro-ll-(l-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin in 30 ml verdünnter Salzsäure löst und unter Erhitzen auf 1000C 8 Stunden lang Luft durchleitet. .The same compound is also obtained when 288mg of 5,6-dihydro-ll- (l-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridin dissolved in 30 ml diluted hydrochloric acid and 8 hours by passing air under heating to 100 0 C. .

Ausbeute: 170 mg, Schmp.: 100 bis 1020C.Yield: 170 mg, m.p .: 100 to 102 0 C.

Claims (3)

Patentansprüche:Patent claims: 1. ll-(l-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin und dessen Säureadditionssalze.1. II- (1-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine and its acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von ll-(l-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin mit der Formel I2. Process for the preparation of II- (l-methyl-4-piperidylidene) -morphanthridine with the formula I. /CH=Nn/ CH = Nn II. 4040 und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß entweder -and its acid addition salts, characterized in that either - a) die Verbindung der Formel IIa) the compound of formula II mit einem wasserabspaltenden Mittel bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, oder ■ ·
b)- die Verbindung der Formel III
with a dehydrating agent at elevated temperatures, optionally in the presence of an inert solvent, or
b) - the compound of formula III
IIIIII mit einem Oxydationsmittel, gegebenenfalls in einem organischen oder wäßrigen Lösungsmittel, behandelt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung mit Säuren in Salze übergeführt wird.with an oxidizing agent, optionally in an organic or aqueous solvent, treated and optionally converted the compound obtained according to a) or b) into salts with acids will.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ringschluß mittels PoIyphosphorsäure oder mittels eines Phosphorhalogenids bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C durchgeführt wird.3. The method according to claim 2, characterized in that the ring closure is carried out by means of PoIyphosphorsäure or a phosphorus halide at temperatures between 60 and 120 0 C.

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