CH531509A - Verfahren zur Herstellung von Imidazo(2,1-a)isoindolen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Imidazot2,1-a]isoindolen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Imidazo[2,1-a]isoindolen    der Formel I
EMI1.1     
 worin R und R1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten.



   Die Verbindungen der Formel I kommen bekanntlich in verschiedenen ionischen und tautomeren Formen vor, die von der Formel I ebenfalls umfasst werden sollen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel III
EMI1.3     
 worin R und R1 obige Bedeutung besitzen und X für
Chlor, Brom oder einen Rest -OR2 steht, in welchem    R    ein geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter inerter Atmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene
Addukt hydrolysiert.



   Die erste Stufe des Verfahrens kann beispielsweise unter Stickstoff und in einem Kohlenwasserstoff, wie
Hexan oder Heptan, oder einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa   0     und   100 C,    vorzugsweise Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen etwa 0,5 und 48 Stunden liegen. Die nachfolgende Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels Wasser, verdünnter Mineralsäure oder Ammoniumchlorid-Lösung.



   Die Verbindungen der Formel I können gegebenen falls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Als Ausgangspro dukte kann man gegebenenfalls ebenso Säureadditionssalze verwenden, so dass man direkt zu Säureadditionssalzen gelangt.



   Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise.  



   Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu.



  Sie können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV
EMI2.1     
 mit Verbindungen der Formel V    R2Li    V worin R2 obige Bedeutung besitzt, unter inerter Atmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel.



   Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 1000C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, und die Reaktionszeit kann beispielsweise 0,5 bis 24 Stunden betragen. Ansonsten kann das Verfahren analog zur ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens durchgeführt werden.



   Die Verbindung der Formel IV ist bekannt
Es ist bekannt, dass die Verbindungen der Formel I appetitzügelnde und ZNS-stimulierende Wirkung zeigen und sich als Anorexika sowie Psychopharmaka verwenden lassen (s. z.B. belgische Patentschrift Nr. 712 596).



   Beispiel I   
S-f4Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3SdihysSro-5H-  -im idazo [2,1 -a]isoindol    a) N,o-Dilithium-Derivat von 2-Phenyl-2-imidazolin
Ein mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehener, unter Stickstoff gehaltener Kolben wird mit 7,3 g (0,05 Mol) 2-Phenylimidazolin und 100 ml trockenem Di äthyläther beschickt. Unter Rühren fügt man innerhalb 15 Minuten 94 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,15 Mol n-Butyllithium) zu. Die Suspension wird etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und man erhält so das N,o-Dilithium-Derivat von 2-Phenylimidazolin.



  b)   5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-SH-     -imidazo[2, 1 -a]isoindol
Die gemäss Verfahrensstufe a) erhaltene Suspension wird, weiterhin unter Stickstoffatmosphäre, in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von 10   +    50C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 19,1 g (0,11 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 75 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 50 ml 2N Kaliumhydroxid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Tetrahydrofuran (1:1) erhält man das 5-(4-Chlorphenyl)-5-hy   droxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2, 1 -ajisoindol    vom Smp.



     1980 -2000C.   



   Beispiel 2   
5-(3,4-Dchlorphenyl)-5-kydroxy-2,3-dikydro-5H-  -zmidazo[2,1 -ajisoindol   
Gemäss Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 3,4 Dichlorbenzoesäuremethylester anstelle von 4-Chlorbenzoylchlorid, gelangt man zur Titelverbindung vom Smp.

 

     2000 - 201OC.   



   Beispiel 3   
5-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2 ,3-dihydro -5H-  -imidazo[2,1-a]isoindol   
Gemäss Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 3 Fluorbenzoesäuremethylester anstelle von   4-Chlorben-    zoylchlorid, gelangt man zur Titelverbindung vom Smp.



     200  - 203 C.   



   Beispiel 4   
5-Hydroxy-5-phenyl-2, 3-dlliydro-5H-  -imidazo[Z1-d\isoipidol   
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zur Titelverbindung vom Smp. 197-   199ob.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-a]isoindo- len der Formel I EMI2.2 worin R und Rt Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II EMI2.3 mit Verbindungen der Formel m EMI3.1 worin R und R1 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom oder einen Rest -OR2 steht, in welchem R2 ein geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter inerter Atmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Addukt hydrolysiert.