CH531484A

CH531484A - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-Steroiden

Info

Publication number: CH531484A
Application number: CH555571A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Georg Dr Anner; Karl Dr Heusler; Jaroslav Dr Kalvoda; Helmut Dr Ueberwasser; Jules Dr Heer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1961-04-05
Filing date: 1961-04-05
Publication date: 1972-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von l9-Nor-Steroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 43 -Oxo- 1 9-Norsteroiden aus #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-steroiden. Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

19-Nor-steroide, insbesondere gewisse Derivate des I9-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons haben in den letzten Jahren grosse Bedeutung erlangt. So haben zum Beispiel das 19-Nor-17;a-methyl-testosteron. das 19 -Nor-17.cu,-äthinyl-testosteron und gewisse Ester des 19 -Nor-testosterons therapeutische Verwendung gefunden.

Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Redukton von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-Steroiden durch thermische Eliminierung gewonnen werden mussten. Gemäss der vorliegenden Erfindung wird nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äussert einfache Weise, ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muss, ermöglicht.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man 19-unsubstituierte #4-3-Oxo-6ss,19-oxido- steroide reduktiv spaltet, die erhaltenen A4-3-Oxo-19- -hydroxy-steroide zu den entsprechenden 19-Oxo-steroiden oxydiert und anschliessend die anguläre 10-Formylgruppe abspaltet.

Die Ausgangsstoffe können z.B. der Spirostan-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stiginastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe angehören, welche im Ringsystem insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1,2,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17,20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder ver ätherte Hydroxylgruppen, Alkyl- (z.B. Methyl-)-Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen kommen ketalisierte oder in Enolderivate, z.B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen in Frage. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z.B. in 9,11- oder 16,17-Stellung.

Diese Ausgangsstoffe werden gemäss dem Verfahren des Patentes 412 874 durch Einwirkung oxydierend wirkender Schwermetallacylate, insbesondere Bleitetraacylaten, gegebenenfalls in Gegenwart von Jod, auf 19unsubstituierte 6 -Hydroxysteroide und anschliessende Einführung eine A4-3-Oxogruppierung in die gebildeten 6,19-Oxidoteroide gewonnen.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind A4-3-Oxo- -6p,19-oxido-verbindungen der Androstan-, Pregnan- und Spirostanreihe z.B. das A4-3, l7-Dioxo-6, 1 9-oxido-an- drosten, das #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-17ss-hydroxy-andro- sten und seine Ester, #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-17ss-hydroxy- -170X-alkyl-, 17*a-alkenyl- und -17&alpha;-alkinyl-androstene, insbesondere die 17,ss-Methyl-, 17lo-Athyl-, 17ios-Isobutyl-, 1 7oc-Butyl, 1 7o-Alkyl-, 1 7oc-Vinyl-, 17&alpha;-Äthinyl-, 1 7- -(2-Methyl)-äthinylverbindungen und ihre Ester.

Weiter sind zu nennen A4-3,20-Dioxo-6l3, l9-oxido-pregnen, A4- -3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-21 -hydroxy-pregnen und seine Ester. #4-3.20-Dioxo-6ss,19-oxido-17&alpha;,2.1-dihydroxy-preg- nen und seine Ester, #4-3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-17&alpha;-hy- droxy-pregnen und seine Ester, das #4-3,20-Dioxo-6ss,19; l6,17-bisoxido-pregnen, das 18,20-Lakton der A4-3- -Oxo-6,19-oxido-203-hydroxy-pregnon-18-säure, das A4- -3-Oxo-6E,19-oxido-spirosten usw.

In den oben genannten Estern bedeuten die Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethylacetate, Oenanthate, Capronate, Decanoate, Cyclopentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate, Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluoracetate, Athyl- und Methylcarbonate usw.

Als Reduktionsmittel für die verfahrensgemässe Reduktion der genannten Ausgangs stoffe verwendet man insbesondere Zink oder Salze des zweiwertigen Chroms.

Bei der Reduktion mit Zink entstehen unter Öffnung des Oxidrings Zinkenolate, die bei der Aufarbeitung mit Säuren oder Basen oder mit Wasser die A4-3-Oxo-l9- -hydroxy-steroide liefern. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft eine niedrige aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure und dgl., gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Benzol, Dioxan, usw., oder einen niederaliphatischen Alkohol wie Isopropanol. Man erhält so nach Hydrolyse der Enolate je nach den Reaktionstemperaturen A5-3-Oxo- - 1 9-hydroxy- oder direkt A4-3-Oxo-19-hydroxy-steroide.

Die A5-3-Oxoverbindungen lassen sich in bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Mitteln zu den A4-3-Oxoverbindungen isomerisieren. Führt man die Reduktion mit Zink in einem Carbonsäureanhydrid durch, z.B. in Essigsäureanhydrid, so bilden sich zuerst die A35-Enol- acetate der 19-Acetoxy-steroide, welche bei der milden sauren Hydrolyse, z.B. in einem Alkohol mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure usw. in A4-3-Oxo-19-acetoxy-steroide übergehen.

Zur Reduktion mit Salzen des zweiwertigen Chroms verwendet man z.B. Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II) -acetat in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Dioxan-Wasser oder Eisessig.

Die verfahrensemässe Überführung der erhaltenen Ä'4-3 -oxo- 1 9-hydroxy-steroide in die entsprechenden 19 -Oxo-verbindungen kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden. Eine vorteilhafte Ausführungsform der Oxydation ist die Umsetzung mit Chromsäure-Pyridin Komplex in Pyridin.

Die verfahrensgemässe Abspaltung der 1 0-Formyl- gruppe in den erhaltenen A4-3,19-Dioxo-steroiden kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Abspaltung der angulären 10-Formylgruppe in Form von Ameisensäure erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen des Steroid-19-aldehyds, mit milden Alkalien. Zwischenprodukte der verfahrensgemässen Abspaltung der 10-Formylgruppe aus h4-3,19-Dioxo-steroiden sind die A5't '-31-Oxo-19-norsteroidee die jedoch meistens unter den Reaktionsbedingungen direkt zu den A4-3-Oxo-19-norsteroiden isomerisieren.

Die Überführung von isolierten a5'10' -3-Oxo-19-norsteroiden in die isomeren \4-Verbindungen kann in an sich bekannter Weise mit Alkali oder Säuren ausgeführt werden.

Die Temperaturen sind im nachfolgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 1 g A4-3,20-Dioxo-0,S,19-oxido-17cc- -acetoxy-pregnen in 20 ml Eisessig wird nach Zugabe von 25 g Zinkstaub (durch Waschen mit verdünnter Essigsäure, Wasser und Eisessig aktiviert) 20 Minuten bei 900 gerührt. Dann nutscht man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht den Filterrückstand mit Eisessig nach und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so das A4-3,20-Dioxo-17X-acetoxy- - 1 9-hydroxy-pregnen.

Eine Lösung von A4-3,20-Dioxo- l7acetoxy- 1 9-hy- droxy-pregnen in 10 ml Pyridin wird unter Kühlung zu 1 g Chromtrioxid in 50 ml Pyridin gegeben und während 1 Stunde bei 20-25 gerührt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 250 ml Benzol und rührt während 10 Minuten mit 25 g trockenem Natriumhydrogencarbonat.

Die abfiltrierte Benzollösung wird mit Hilfe einer kurzen Säule von Aluminiumoxid von Chromverbindungen befreit, mit 2-n. Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, dann im Vakuum eingedampft. Man erhält durch Umlösen aus Äther A4-3,19,20-Trioxo-17-acetoxy- -pregnen.

Man löst 5g A4-3.19.20-Trioxo-17sc-acetoxy-pregnen in 20 ml Methylenchlorid, versetzt mit 30 ml Aceton und erhitzt zum Sieden. Hierauf lässt man innert 15 Minuten 5,5 ml 10%ige Natronlauge zutropfen, kühlt nach weiteren 15 Minuten auf Raumtemperatur ab und stellt mit Essigsäure auf pH 4-5 ein. Man destilliert sodann das Lösungsmittel im Vakuum ab und ersetzt es fortlaufend durch 45 ml Wasser. Dabei fällt das rohe A4-170c- -Acetoxy-3,20-dioxo-19-nor-pregnen in kristalliner Form aus. Das an Aluminiumoxid gereinigte Produkt weist einen Schmelzpunkt von 238-242 und ein [zlo20 = 560 in Chloroform auf.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von A4-3-Oxo-19-nor-ste- roiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 19-unsubstituierte At-3-Oxo-6),19-oxido-steroide reduktiv spaltet, die erhaltenen A4-3-Oxo-19-hydroxy-steroide zu den entsprechenden 19-Oxo-steroiden oxydiert und anschliessend die anguläre l0-Formylgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man unter Verwendung von Zink reduktiv spaltet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart von Essigsäure ver vendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Verwendung von Salzen des zweiwertigen Chroms reduktiv spaltet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet. dass man die Reduktion in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel ausführt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet. dass man Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Dioxan-Wasser als Lösungsmittel verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene A5-3-Oxo-steroide mittels eines sauren Mittels zu den A4-3-Oxo-steroiden isomerisiert.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Androstan- oder Pregnanreihe verwendet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene li4-3-Oxo-19-hydroxy-ste- roide mit Chromsäure-Pyndin-Komplex in Pyridin oxydiert.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den erhaltenen A4-3,19-Dioxo-steroiden die 10-Formylgruppe durch Behandeln mit einer Base abspaltet und gegebenenfalls erhaltene A5(10)-3-Oxo- -l9-nor-steroide zu A4-3-Oxo-l9-norsteroiden isomerisiert.

12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abspaltung der 10-Formylgruppe eine anorganische Base verwendet.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallhydroxid verwendet.