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CH537354A - Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylessigsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylessigsäuren

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Publication number
CH537354A
CH537354A CH1371671A CH1371671A CH537354A CH 537354 A CH537354 A CH 537354A CH 1371671 A CH1371671 A CH 1371671A CH 1371671 A CH1371671 A CH 1371671A CH 537354 A CH537354 A CH 537354A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
phenoxyphenyl
acid
group
formula
Prior art date
Application number
CH1371671A
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English (en)
Inventor
Stanley Marshall Winston
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US752800A external-priority patent/US3649679A/en
Priority claimed from US828756A external-priority patent/US3600437A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority claimed from CH1241369A external-priority patent/CH527155A/de
Publication of CH537354A publication Critical patent/CH537354A/de

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    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

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Description


  Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung neuer  3- oder     4-Phenoxyphenyl-    und 3- oder     4-Phenylthiophenyl-          essigsäuren    mit     antiinflammatorischer    Aktivität und milder       aspirinartiger        analgetischer    und     antipyretischer    Aktivität.  



  Es ist bekannt, dass viele Menschen und Tiere an ver  schiedenen rheumatischen Erscheinungen leiden, zu denen  Entzündungen, Schwellungen, Schwäche, herabgesetzte Be  weglichkeit, Schmerzen und Fieber gehören. Zwar gibt es  eine Reihe von zur Zeit verfügbaren     antiinflammatorischen     Mitteln, die sich zur     symptomatischen    Behandlung von Zu  ständen wie     rheumatoider    Arthritis,     rheumatoider    Spondy-         litis    oder     Hüftgelenksdegenerationen        (Osteoarthritis)    als  wirksam erwiesen haben; diese Mittel weisen jedoch verschie  dene unerwünschte Nebenwirkungen auf.

   Es besteht daher  weiter ein     Bedarf    an besseren     antiinflammatorischen    Mitteln.  



  Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer  Verbindungen, die ausgezeichnete     antiinflammatorische    Mit  tel sind und neben ihrer     antiinflammatorischen    Aktivität  milde     aspirinartige        analgetische    und     antipyretische    Aktivität  aufweisen.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel  lung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0024     
    worin X Sauerstoff oder Schwefel;     Y,        Wasserstoff-,    eine       Hydroxyl-,        Amino-    oder     Nitrogruppe,    ein Chloratom, eine       Methyl-,    Äthyl-,     Cl-C3-Alkoxy-,        Methansulfonyl-,        Methan-          sulfonamido-,        Trifluormethyl-,        Acetamido-,        Methylthio-    oder       Phenoxygruppe;

          R,    Wasserstoff, einen     Cl-CS-Alkyl-,        CZ-CS-          Alkenyl-,        -Alkinyl-    oder     C3-C6-Cycloalkylrest,    und  A.

   wenn sich der Rest  
EMI0001.0045     
    in     p-Stellung    zum Rest der Formel     -CH(Rl)-COOH    befin  det,     Y2    Wasserstoff, eine     Hydroxylgruppe,    ein Chloratom,  einen     Cl-C5-Alkyl-    oder     Cl-C3-Alkoxyrest    darstellt, wobei    nur einer der Reste     Y1    und     Y2    Wasserstoff sein kann, wenn       RI    Wasserstoff oder den     Methylrest    darstellt, und  B.

   wenn sich der Rest  
EMI0001.0056     
    in     m-Stellung    zum Rest der Formel     -CH(Rl)-COOH    befin  det,     Y2    Wasserstoff, eine     Hydroxylgruppe,    ein Chloratom,  einen     Methyl-    oder     Äthylrest,    jedoch ein Wasserstoffatom  darstellt, wenn     Y1    eine     Hydroxylgruppe    oder einen     Cl-C3-          Alkoxyrest    darstellt, und der pharmazeutisch annehmbaren       Säureadditionssalze    der basischen unter diesen     Carbonsäuren.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man  eine     Dicarbonsäure    der Formel  
EMI0001.0070     
         decarboxyliert.     Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen das    erwähnte Verfahren und zwei Methoden zur Herstellung der  verwendeten Ausgangsprodukte.

      
EMI0002.0001     
      Wie durch Reaktionsfolge     Ia    und     Ib    erläutert wird, kann  ein     Arylessigsäureester,    zum Beispiel der     Äthylester,    oder ein       Arylacetonitril    durch Einwirkung von metallischem Natrium  und     Diäthylcarbonat    in den entsprechenden     Malonester    oder       Cyanessigester    übergeführt werden. Jedes dieser Derivate  kann anschliessend     alkyliert    werden.

   Zur Durchführung einer  solchen     Alkylierung    wird gewöhnlich der     Malonester    oder       Cyanessigester    mit einem stark basischen Reagens, zum Bei  spiel     Natriumäthoxid,        Natriummethoxid,        Kalium-tert.-butoxid     oder     Natriumhydrid,    umgesetzt, wodurch sich am     a-Kohlen-          stoffatom    ein     Carbanion    bildet.

   Durch anschliessende Be  handlung des intermediären     Carbanions    mit einem Alkylie-         rungsmittel,    zum Beispiel einem     Alkylhalogenid    oder     -tosylat          (RIX2),    wird das entsprechende     a-Alkylmalonester-    oder       -cyanessigesterderivat    erhalten.

   Beide können zu der ent  sprechenden     a-Alkylarylmalonsäure        (II)        hydrolysiert    werden,  die dann     decarboxyliert        wird    und so die gewünschte     a-Alkyl-          arylessigsäure    liefert.  



  Die so erhaltenen     a-Alkylessigsäuren    können nach be  kannten Methoden in ihre d- und     1-Isomeren    zerlegt werden.  Die verfahrensgemäss erhaltenen     Carbonsäuren    können  in entsprechende Ester übergeführt werden. Sie können aber  auch zur Herstellung entsprechender     Amide    verwendet wer  den, wie im folgenden näher erläutert wird.

    
EMI0003.0038     
    In den obigen Formeln bedeutet     R2    einen     Cl-CS-Alkyl-          rest    oder einen     Di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkylrest    und  kann zudem den     2-(3-Phenoxyphenyl)-propylrest    bedeuten,  wenn sich der Rest     C"Hs-X-    in     m-Stellung    zum Rest der  Formel     -CH(Rl)-COOH    befindet.  



  Die     Carbonsäuren,    die nach den in den oben angegebenen  Reaktionsfolgen dargestellten Methoden erhalten werden,    können nach bekannten Methoden, z. B. durch Erwärmen der  Säure mit dem Alkohol     R20H    in Gegenwart einer Mineral  säure     (IIa)    oder durch     Überführung    der Säure in das ent  sprechende Säurechlorid und anschliessende Umsetzung des  Säurechlorids mit dem Alkohol     R20H,    vorzugsweise in Ge  genwart eines     HCl-Abfangmittels        (IIb),    in die entsprechen  den Ester übergeführt werden.

    
EMI0003.0054     
    In den obigen Formeln bedeuten die Symbole     R3,    die ein  ander gleich oder voneinander verschieden sein können,  Wasserstoffatome,     Hydroxygruppen,        Cl-C.5-Alkylreste,        Cy-          clopropylmethylreste    oder Gruppen     -CH2-COOR2,    wobei       R2    ein Wasserstoffatom, einen     Cl-C,5-Alkylrest    oder einen       Di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkylrest    bedeutet und zudem  den     2-(3-Phenoxyphenyl)-propylrest    bedeuten kann,

   wenn  sich der Rest     C6H5---X-    in     m-Stellung    zum Rest der Formel       -CH(Rl)-COOH    befindet.  



  Die     Amide    werden durch Umsetzung der oben genannten  Säurechloride mit einem Amin     (R3)2NH    erhalten. Diese  Reaktion wird gewöhnlich in einem     inerten    Lösungsmittel,  z. B. Chloroform, Benzol oder     Tetrachlorkohlenstoff,    in Ge-         genwart    eines Säureakzeptors, z. B.     Pyridin    oder     Na2C03,     oder in einem tertiären     Amin    als Lösungsmittel, z. B.     Collidin,          Lutidin    oder     Triäthylamin,    durchgeführt.  



  Die Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen Reaktio  nen lassen sich leicht durch eine     Ullman-Diaryläthersynthese     erhalten, wie sie von Bacon und Steward, J. Am.     Chem.        Soc.,     87, 4953 (1965) beschrieben wurde und in der folgenden  Gleichung dargestellt ist:       Ar'-OH    +     Al"X--*Ar'-O-Ar"     worin Ar' einen     unsubstituierten        Phenylrest    und Ar" den  substituierten     Phenylrest       
EMI0004.0001     
    aus der allgemeinen Formel I bedeutet.  



  Typische Zwischenprodukte, die nach dieser Reaktion  hergestellt wurden, sind:       3-Phenoxyacetophenon,        Sdp.        117-126'C/0,08    mm;       nD25    = 1,5865,       4-Chlor-5-methyldiphenyläther,        Sdp.        105-113'    C/0,06 mm;       nD24,5    -<B>1 ,5850,</B>       2-Chlor-5-methyldiphenyläther,        Sdp.        120-123'C/0,08    mm;       nD2s,s    = 15850,       4-Fluor-5-methyldiphenyläther,        Sdp.        75-85'C/0,05    mm;

         nD24    = 1,5565,       4-Methyl-5-phenoxyacetophenon,        Sdp.    120-132  C/0,05 mm;       nD25    = 1,5828,       2-Methoxy-5-phenoxyacetophenon,        Sdp.    132-140 C/  0,15 mm;     nD21    = 1,5864.  



  Der Begriff      Alkalimetall ,    wie er hierin verwendet wird,  bezeichnet Natrium, Kalium und     Lithium.     



  Der     Begriff         Erdalkalimetall     bezieht sich auf     Calcium,     Magnesium und Barium.  



  Der Begriff  substituiertes     Anunonium     umfasst     Methyl-          ammonium,        Diäthylammonium,        Benzylammonium,        Triätha-          nolammonium    und dergleichen.  



  Der Begriff      Säureadditionssalze     bezieht sich auf Salze,  die durch Umsetzung des freien Amins mit einer organischen  oder anorganischen Säure hergestellt werden. Zu solchen       Salzen    gehören beispielsweise die Hydrochloride,     Hydro-          bromide,    Sulfate,     Bisulfate,    Acetate,     Valerate,        Oleate,    Lau  rate,     Borate,        Benzoate,        Lactate,    Phosphate,     Tosylate,        Citrate,          Maleate,        Fumarate,

          Succinate,        Tartrate    und     Napsylate        (Salze     der     2-Naphthalinsulfonsäure).     



  Der Begriff      Cl        CS-Alkylrest     bezeichnet sowohl     gerad-          kettige    als auch verzweigte     Alkylreste,    zum Beispiel     Methyl,     Äthyl,     n-Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl,        sec.-Butyl,        tert.-Butyl,          Isobutyl,        n-Amyl,        Isoamyl    oder     Neopentyl.     



  Der Begriff      C2-C5-Alkenylrest     bezeichnet wie oben  definierte     C2-C5-Alkylgruppen,    aus denen an zwei benach  barten     Kohlenstoffatomen    jeweils ein Wasserstoffatom, unter  Bildung einer     äthylenisch    ungesättigten Bindung entfernt ist,  zum Beispiel     Vinyl,        Allyl,        Methallyl    oder     1-Pentenyl.     



  Der Begriff  Halogenatom  umfasst Chlor, Fluor, Brom  und Jod.  



  Der Begriff      C2-CS-Alkinylrest     bezeichnet wie oben  definierte     C2-CS-Alkylgruppen,    aus denen an zwei benach  barten     Kohlenstoffatomen    jeweils zwei Wasserstoffatome  unter Bildung einer Acetylenbindung entfernt sind, zum Bei  spiel     Äthinyl,        Progargyl,        2-Butinyl    oder     1-Pentinyl.     



  Der Begriff      C3-C6-Cycloalkylrest     umfasst     Cyclopropyl,          Cyclobutyl,        Cyclopentyl    und     Cyclohexyl.     



  Der Begriff      C1-C3-Alkoxyrest     bezieht sich auf     Meth-          oxy,        Äthoxy    und     Propoxy.     



  Die neuen 2-(3- oder     4-Phenoxyphenyl)-    oder 2-(3- oder       4-Phenylthiophenyl)-essigsäuren,    ihre pharmazeutisch an  nehmbaren     kationischen        Salze    und die damit verwandten  Ester und     Amide    sind als pharmazeutische Mittel zur Behand  lung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Menschen  und Tieren vorteilhaft. Dazu gehören auch die pharmazeu  tisch annehmbaren     Säureadditionssalze    der basischen Verbin  dungen in dieser Gruppe. Durch einige der Verbindungen  wird     ferner    die     analgetische    Aktivität einer Reihe von anal  getischen Mitteln erheblich verstärkt.

      Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausge  zeichnete     antiinflammatorische    Mittel, von denen viele in dem       Erythem-Hemmrest    eine     EDSO    von 0,2-1,0 mg/kg aufweisen.  Sämtliche     verfahrensgemässen    Verbindungen sind zur Be  handlung von Entzündungen bei Säugetieren geeignet. Die  Säuren werden dafür bevorzugt. Ausser ihrer     antiinflamma-          torischen    Aktivität zeigen die Verbindungen milde     analge-          tische    und     antipyretische    Aktivität.

   Die Verbindungen können  zu therapeutischen Mitteln verarbeitet werden, die eine oder  mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirk  stoff oder Wirkstoffe in Verbindung mit einem pharmazeu  tisch annehmbaren Verdünnungsmittel. oder Träger enthalten.  Die Verbindungen können an Säugetiere im allgemeinen in  Dosen von 0,2-50,0 mg/kg Körpergewicht täglich entweder  in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen über einen  Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.  



  Es wird darauf hingewiesen, dass sowohl die d- als auch  die     1-Isomeren    der neuen     a-Alkylessigsäuren    hergestellt wer  den können. So können beispielsweise die     a-Alkylsäuren     nach bekannten Methoden in ihre d- und     1-Isomeren    zerlegt  werden. Es wurde gefunden, dass die d- und die     1-Isomeren     praktisch die gleiche Aktivität aufweisen. Daher kann zur  Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei  Säugetieren entweder das     Racemat    oder das d- und     1-Isomere     verwendet werden.  



       Überraschenderweise    wurde gefunden, dass einige der  verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, besonders die  jenigen, in denen     Y1    und     Y2    Wasserstoffatome und     R1    ein  Wasserstoffatom, einen     Methylrest    oder einen     Äthylrest    be  deutet, und ihre     carbonsauren        Salze    die     analgetische    Wirkung  verstärken, die mit bestimmten     Analgetica,    zum Beispiel den  Estern von     1,2-Diphenyl-2-hydroxy-3-methyl-(substituierten          4-amino)-butanen,

      besonders     a-d-Propoxyphen    (chemische  Bezeichnung:     a-d-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-di-          methylaminobutan)    und bestimmten narkotisch     analgetischen     Mitteln, zum Beispiel Morphin oder     Codein,    erzielt wird,  wenn sie zusammen mit diesen Mitteln verabreicht werden.  



  Eine Verstärkung der     analgetischen    Wirkstoffe erfolgt,  wenn etwa 1 Gewichtsteil einer der neuen Verbindungen  praktisch gleichzeitig mit 0,005-20 Gewichtsteilen des anal  getischen Mittels, d. h. gleichzeitig     mit    diesem Mittel oder  eine Stunde vor bis eine Stunde nach dessen Verabreichung  gegeben wird. Zur Erzielung einer stärkeren     analgetischen     Wirkung werden im allgemeinen 0,5-50 mg/kg einer der  neuen Verbindungen mit der üblichen therapeutischen Dosis  des     Analgeticums    verabreicht.  



  Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Verbin  dungen und die daraus erhältlichen     Salze,    Ester und     Amine     sind:       2-Cyclohexyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Vinyl-2-(4-chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-Propargyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure-natriumsalz          2-(2,5-Dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2,5-Dimethyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2-Fluor-5-äthyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Jod-6-hydroxy-3-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(2,5-Dibrom-3-phenylthiophenyl)

  -buttersäure          2-(4-Äthoxy-3-phenoxyphenyl)-propionsäure          d-2-(3-Phenylthiophenyl)-propionsäure          d-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(1-Pentyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Cyclopropyl-2-(2,5-dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsalz-dihydrat          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-calciumsalz-dihydrat          2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Hydroxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Nitro-3-phenoxyphenyl)

  -essigsäure              2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          1-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsalz          2-(2-Jod-5-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(5-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Methansulfonamido-3-phenoxyphenyl)-buttersäure          2-(2-Amino-3-phenoxyphenyl)-buttersäure          2-(2-Methyl-5-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)

  -propionsäure          2-(5-Propoxy-3-phenylthiophenyl)-buttersäure          2-(2-Fluor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Äthyl-3        -phenoxyphenyl)-propionsäure-calciumsalz          2-(5-Chlor-3-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(2-Acetanlldo-5-phenylthiophenyl)-propionsäure          Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-acetat          Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat          2-Cyclopropyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(Diäthylamino)-äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)

  -propionat          2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl-2-(3-phenoxyphenyl)-          propionat          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid          N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid          N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid          2-(5-Methylmercapto-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure          2-Äthinyl    ?-(4-methansulfonyl-3-phenoxyphenyl)-         essigsäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(3-Phenylthiophenyl)

  -buttersäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-valeriansäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure-ammoniumsalz          2-(4-Hydroxy-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(4-Methyl-3-phenylthiophenyl)-propionsäure-          natriumsalz            2-(2-Trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure-benzylaminsalz          2-(2-Chlor-3-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(2-Methyl-5-phenylthiophenyl)

  -essigsäure          2-(2-Fluor-5-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(5-Brom-3-phenylthiophenyl)-essigsäure-calciumsalz          Methyl-2-(3-Phenylthiophenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionat          2-Diäthylaminoäthyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionat          2-(3-Phenylthiophenyl)-propyl-2-(3-phenylthiophenyl)-          acetat          2-(3-Phenylthiophenyl)-propionamid          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionohydroxamsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure          2-(3-Phenoxyphenyl)

  -valeriansäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-capronsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-önanthsäure          3-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure          Äthyl-3-(3-phenoxyphenyl)-butyrat          N-[3-(3-Phenylthiophenyl)-butyl]-acetamid          N-[2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl]-acetamid          N-[2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl]-propionamid          4-(3-Phenoxyphenyl)-valeramid          5-(3-Phenoxyphenyl)-capronsäure-aluminiumsalz          2-(3-Phenylthiophenyl)-acetamid          2-(3-Phenylthiophenyl)-butyramid          N-Methyl-2-(3-phenylthiophenyl)

  -propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionamid            2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure-          natriumsalz          2-(2-Jod-4-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Cyclohexyl-2-(2-isopropyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Methoxy-4-phenylthiophenyl)-propionsäure          t-Butyl-2-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)

  -propionat          2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          Äthyl-2-(3-brom-4-phenoxyphenyl)-propionat          2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Vinyl-2-(3-chlor-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(2-Äthyl-4-phenylthiophenyl)-essigsäure          Methyl-2-(3-t-butyl-4-phenoxyphenyl)-acetat          2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure-benzyl-          ammoniumsalz          2-Cyclopropyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)

  -essigsäure          2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Methylmercapto-4-phenoxyphenyl)-valeriansäure          2-(2,5-Dimethoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2,4-Diphenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3,4-Diphenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Fluor-4-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-trifluormethyl-4-phenoxyphenyl)

  -acetat          Äthyl-2-(2-acetamido-4-phenoxyphenyl)-propionat          2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid          2-(2-Chlor-4-phenoxyphenyl)-propionamid          N-Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)-propionamid          N,N-Dimethyl-2-(3-äthyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-          propionamid          2-(Äthinyl-2-(3-nitro-5-methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)-          essigsäure          Methyl-2-(2-amino-4-phenylthiophenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-nitro-4-phenylthiophenyl)

  -propionat          2-Diäthylaminoäthyl-2-(2-jod-4-phenylthiophenyl)-          propionat          2-(3-Methansulfonyl-4-phenylthiophenyl)-propyl-2-          (3-chlor-4-phenylthiophenyl)-acetat          2-(2-Methylmercapto-4-phenylthiophenyl)-propionamid          2-(3-Brom-4-phenylthiophenyl)-acetamid          2-(3-Chlor-4-phenylthiophenyl)-butyramid          N-Methyl-2-(3-phenoxy-4-phenylthiophenyl)-propionamid          N,N-Dimethyl-2-(2-chlor-4-phenylthiophenyl)-propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)

  -          propionamid     Beispiel 1  Herstellung von     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure     A. Herstellung des Ausgangsproduktes  26 ml     Morpholin    werden mit 42,4 g     m-Phenoxyacetophe-          non    und 9,6 g Schwefel versetzt. Die Reaktionsmischung     wird     unter Rühren 20 Stunden bei     Rückflusstemperatur    gehalten.

    Dann werden zu der Reaktionsmischung 700 ml 15     %ige        wäss-          rige        Kaliumhydroxydlösung    und eine kleine Menge     Äthyl-          alkohol    zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren  weitere 20 Stunden bei     Rückflusstemperatur    gehalten. Es  werden etwa 200 ml des Lösungsmittels     abdestilliert.    Die ver  bleibende Reaktionsmischung     wird    heiss filtriert, mit Eis teil  weise abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,  wodurch sich ein öliger Niederschlag bildet und anschliessend      kristallisiert.

   Der kristalline Niederschlag wird     abfiltriert,     mehrere Male     mit    Wasser gewaschen und getrocknet, wo  durch 45,9 g Rohprodukt als gelborangefarbener Feststoff  erhalten werden. Das Rohprodukt wird in siedendem     Hexan     suspendiert und mit     Äthylacetat    versetzt, bis das Produkt in  Lösung geht. Die Lösung wild mit Kohle behandelt, filtriert  und abgekühlt. Es werden 22,7 g weisse Schuppen von     2-(3-          Phenoxyphenyl)-essigsäure    vom     Schmelzpunkt        84-86     C  erhalten.     pK'a    = 6,9.

    
EMI0006.0010     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14141203:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 73,66 <SEP> H <SEP> 5,30
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,85 <SEP> H <SEP> 5,35       Trockenes     Chlorwasserstoffgas    wird durch eine Lösung  von 257 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure    in 1500 ml     Ätha-          nol    eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Die Lösung wird  während 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden  erhitzt und nochmals mit     Chlorwasserstoffgas    gesättigt. Dar  auf wird die Lösung während einer Nacht am Rückfluss zum  Sieden erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch zum  Teil im Vakuum eingedampft und darnach auf Eiswasser ge  gossen.

   Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, der  Ätherextrakt mit Wasser und 5     %iger        Natriumbicarbonatlösung     gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ein  dampfen des Äthers im Vakuum und Destillation des öligen  Rückstandes erhält man 256g     Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-          acetat    vom     Sdp.    140-146  C/10,1 mm,     nD23,s    = 1,5520.

    
EMI0006.0022     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16141603:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,16 <SEP> H <SEP> 6,21       Ein Gemisch von 128g     Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-          acetat    und 300 ml     Diäthylcarbonat    wird auf etwa 110  C  erhitzt und gerührt, während 11,5 g     Natriummetall    in Stück  chen von     Erbsengrösse    während l1/2 Stunden zugegeben  werden. Während der     Natriumzugabe    destilliert etwas     Ätha-          nol    und     Diäthylcarbonat    aus dem Reaktionsgemisch.

   Nach  Abschluss der     Natriumzugabe        wird    die Reaktionstemperatur  erhöht, bis die Dampftemperatur über dem Reaktionsgemisch  130  C erreicht hat. Das Reaktionsgemisch wird in einem  Eisbad auf 15  C gekühlt und 60 ml     Methyljodid    werden  innerhalb einer Viertelstunde tropfenweise zugegeben. Das  Reaktionsgemisch wird während einer Stunde auf 80  C er  hitzt. Nach Kühlung wird etwas Wasser zugegeben und das  Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure an  gesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

    Die verbleibende     Flüssigkeit        wird    durch eine 15 cm lange       Destillationskolonne    nach     Vigreux        destilliert    und     ergibt     100,2g     Diäthyl-2-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-malonat    vom       Sdp.    155-175  C/10,1 mm,     nDa3,s    = 1,5337.

    
EMI0006.0044     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C2oH2205:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,16 <SEP> H <SEP> 6,48
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,40 <SEP> H <SEP> 6,27       Eine Lösung von 57g     Diäthyl-2-methyl-2-(3-phenoxy-          phenyl)-malonat    und 40 g     Natriumhydroxyd    in 300 ml  50     V./V.    % wässrigem Äthanol wird unter Rühren während  einer Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch  wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther zur Entfernung  von     nichthydrolysiertem    Ester gewaschen. Die wässrige Phase  wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther  extrahiert.

   Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrock  net und im Vakuum destilliert; man erhält 44 g     2-Methyl-2-          (3-phenoxyphenyl)-malonsäure    vom     Smp.        138-143'    C       (Zers.    unter Gasentwicklung).  
EMI0006.0055     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16141405:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,13 <SEP> H <SEP> 4,93
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,37 <SEP> H <SEP> 5,23       B. 15 g     2-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-malonsäure    wer  den auf 130-160 C erhitzt und gerührt, bis die kräftige    Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat.

   Nachdem auf Raum  temperatur gekühlt wurde,     erhält    man 12,2 g     2-(3-Phenoxy-          phenyl)-propionsäure,        nD24    = 1,5729.  
EMI0006.0061     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141403:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,82
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,07 <SEP> H <SEP> 5,81       Beispiele     2-6     Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeits  weise von Beispiel 1 aus den entsprechenden     Phenoxyaceto-          phenonen    unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel  und     Morpholin    hergestellt.  



       2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     49-51'C;          pK'a    = 7,0, aus     4-Methyl-3-phenoxyacetophenon.     
EMI0006.0070     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C15141403:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,45 <SEP> H <SEP> 5,88            2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     85-87,5'C;          pK'a    = 6,9, aus     4-Methoxy-3-phenoxyacetophenon.     
EMI0006.0075     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 69,47 <SEP> H <SEP> 5,30            2-(2-Methoxy-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 90-94 C;       pK'a    = 7,4, aus     2-Methoxy-5-phenoxyacetophenon.     
EMI0006.0079     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,58 <SEP> H <SEP> 5,61            2-(2-Methyl-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,        Sdp.        153-163'C/     0,16 mm;     pK'a    = 6,9, aus     2-Methyl-5-phenoxyaceto-          phenon.     
EMI0006.0086     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141403:
<tb>  Berechnet:

   <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 72,08 <SEP> H <SEP> 5,82            2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure,    F. 82-84 C;       pK'a    = 7,1, aus     3-Phenylthiophenylacetophenon.     
EMI0006.0090     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C14H1202S:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,86 <SEP> H <SEP> 4,95 <SEP> S <SEP> 13,12
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,09 <SEP> H <SEP> 5,17 <SEP> S <SEP> 13,06       Beispiele 7-13  Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode  von Beispiel 1 aus den entsprechenden     Phenoxyacetopheno-          nen    unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und       Morpholin    hergestellt:

         2-(2-Äthyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus     2-Äthyl-          3-phenoxyacetophenon          2-(4-n-Propyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus     4-n-Propyl-          3-phenoxyacetophenon          2-(5-iso-Propyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus     5-iso-          Propyl-3-phenoxyacetophenon          2-(4-Trifluormethyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus       4-Trifluormethyl-3-phenoxyacetophenon          2-(2-Äthyl-5-phenylthiophenyl)

  -essigsäure    aus     2-Äthyl-          5-phenylthioacetophenon          2-(2-n-Pentyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure    aus       2-n-Pentyl-3-phenylthioacetophenon          2-(2,5-Diäthyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure    aus       2,5-Diäthyl-3-phenylthioacetophenon     Beispiele 14-16  Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode  von Beispiel 1 hergestellt:       2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure,    weisse     Kristalle,     F. 77-80  C.  



       2-(2-Chlor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 88-90  C;       pK'a    = 6,8.    
EMI0007.0001     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H11C103:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 64,00 <SEP> H <SEP> 4,22
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,73 <SEP> H <SEP> 4,32            2-(2-Fluor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     80-82 C;          pK'a    = 6,65.

    
EMI0007.0005     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H11F03:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,28 <SEP> H <SEP> 4,50
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,08 <SEP> H <SEP> 4,43       Die folgenden Verbindungen können nach der Methode  von Beispiel 1 aus entsprechenden Ausgangsstoffen herge  stellt werden:

         2-(2-Jod-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2,5-Dimethoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(5-Fluor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(5-Brom-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Chlor-5-methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4,6-Dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure       Beispiel 17       2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsaIz-          dihydrat          6460    g     2-(3-Phenoxyphenyl)

  -propionsäure    werden zur  Überführung in das     Natriumsalz    anteilweise zu 26,7     Mol     2n     Natriumhydroxydlösung    unter Rühren und Kühlen zuge  geben. Dann wird die wässrige Lösung im Vakuum nahezu  zur Trockne eingeengt. Der halbtrockne Rückstand wird     an-          schliessend    mit     Äthylacetat    gerührt und erneut im Vakuum  eingedampft. Der weisse feste Rückstand wird in einer mög  lichst kleinen Menge siedendem     Äthylacetat    gelöst, in einen  grossen Behälter filtriert (etwa 18 Liter Lösung) und über  Nacht bei<B>7'C</B> stehengelassen.  



  Die erhaltene kristalline Masse wird     abfiltriert    und im  Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 6954 g  reines     Natrium-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat-dihydrat     vom Schmelzpunkt<B>76-78'</B> C erhalten.  
EMI0007.0027     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15H1,OSNa:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 59,99 <SEP> H <SEP> 5,70
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 59,93 <SEP> H <SEP> 5,97       Beispiel 18       2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid     Eine Lösung von 0,5     Mol        2-(3-Phenoxyphenyl)-propio-          nylchlorid    in 300 ml trockenem     Äthyläther    wird tropfenweise  unter Rühren zu 21 flüssigem Ammoniak gegeben.

   Nach be  endeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang  gerührt und dann mit 500 ml     Diäthyläther    versetzt. Die Reak  tionsmischung wird über Nacht gerührt, wodurch das über  schüssige Ammoniak verdampft wird. Dann wird die Reak  tionsmischung mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die Äther  schicht wird abgetrennt, mit     Natriumhydroxyd    und Wasser  gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ver  dampfen des Äthers im Vakuum bleibt ein gummiartiger  Rückstand zurück, der nach Verreiben mit kaltem     Hexan    kri  stallisiert.

   Durch     Umkristallisieren    aus     Äthylacetat    und     Hexan     werden 76,2 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid    vom       Schmelzpunkt        67-69     C erhalten.  
EMI0007.0042     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15H15N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,66 <SEP> H <SEP> 6,27 <SEP> N <SEP> 5,81
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,01 <SEP> H <SEP> 6,30 <SEP> N <SEP> 6,15       Beispiel 19       Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-acetat          2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure    wird in Chloroform ge  löst und unter Rühren langsam mit     Thionylchlorid    in Chloro  form versetzt.

   Die Reaktionsmischung wird unter Rühren    etwa 3 Stunden zum gelinden     Rückfluss    erwärmt und dann  zur Trockne eingedampft, wodurch das entsprechende Säure  chlorid erhalten wird. Das Säurechlorid wird in Chloroform  aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise  unter Rühren zu einem     Überschuss    von kaltem Methylalkohol  gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter 10 C gekühlt  und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Ent  fernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und  Destillation des Rückstands wird     Methyl-2-(3-phenoxy-          phenyl)-acetat    erhalten.

      Beispiel 20       N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid     400 ml trockenes Chloroform werden mit 72,6 g 2-(3  Phenoxyphenyl)-propionsäure und 36,9 g     Thionylchlorid    ver  setzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 3 Stun  den bei     Rückflusstemperatur    gehalten. Dann wird das Chloro  form verdampft und mit dem Rückstand zweimal eine     azeo-          trope    Destillation mit Benzol durchgeführt. Der Rückstand  wird in     Äthyläther    gelöst und unter Rühren und Kühlen zu  einer Lösung von 45 g     Dimethylamin    in     Äthyläther    gegeben.

    Die Temperatur wird während der Zugabe bei etwa 0   C  oder     darunter    gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf  Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1,5 Stunden bei gelin  dem     Rückfluss    gehalten, in Eis und Wasser gegossen und an  gesäuert. Die     Äthylätherschicht    wird abgetrennt. Die wässrige  Schicht wird mit     Äthyläther    extrahiert. Die Ätherextrakte  werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat       getrocknet    und zu einem weissen     Feststoff    eingedampft.

   Der  Feststoff wird in siedendem     Hexan    gelöst, und die Lösung  wird langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wo  durch 67,6 g     N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propion-          amid    vom     Schmelzpunkt   <B>73,5-76'C</B> erhalten werden.

    
EMI0007.0068     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C1,H19N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,80 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,93 <SEP> H <SEP> 6,90 <SEP> N <SEP> 5,27       Beispiel 21       N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid     350 ml Chloroform werden mit 60,5 g     2-(3-phenoxy-          phenyl)-propionsäure    und 30,4 g     Thionylchlorid    versetzt. Die  Reaktionsmischung wird unter Rühren über Nacht bei     Rück-          flusstemperatur    gehalten und eingedampft. Mit dem Rück  stand wird dreimal eine     azeotrope    Destillation mit Benzol  durchgeführt.

   Das erhaltene ölige Säurechlorid wird in  Chloroform aufgenommen. 40 g     Aminomethylcyclopropan-          hydrochlorid    werden in einer kleinen Menge Wasser gelöst,  mit 5n     Natriumhydroxydlösung    alkalisch gemacht und mit  Chloroform extrahiert. Die     wässrige    Schicht wird mit Na  triumchlorid gesättigt und     erneut    mit Chloroform extrahiert.  Die     Chloroformextrakte    werden vereinigt und über     Natrium-          carbonat    und Natriumsulfat getrocknet. Die Extrakte werden  filtriert und mit 50 ml     Triäthylamin    versetzt.

   Die Mischung  wird in einem     Eis-Aceton-Bad    abgekühlt. Dann wird tropfen  weise die     Chloroformlösung    des Säurechlorids zugegeben.  Während der Zugabe wird gekühlt und gerührt.  



  Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwär  men gelassen, 30 Minuten lang gerührt, bis zur     Rückflusstem-          peratur    erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und  über Nacht gerührt. Dann wird die Lösung teilweise einge  dampft und in eine     Eis-Wasser-Mischung    gegossen. Die       Chloroformschicht    wird mit verdünnter     Salzsäure    gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rück  stand eingedampft. Der Rückstand wird mit     Hexan    über  schichtet und gekratzt, wodurch sich ein kristalliner Feststoff  bildet.

   Der kristalline Feststoff wird in siedendem     Äthylacetat     aufgenommen und bis zur Trübung mit     Hexan    versetzt. Nach  Abkühlen der Lösung werden 50,6 g kristallines N-Cyclo-           propylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid    vom       Schmelzpunkt    94,5-96  C erhalten.  
EMI0008.0003     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci9H21N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,26 <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 4,74
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,14 <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 4,71       Beispiele 22-23  Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode  von Beispiel 20 aus entsprechenden Ausgangsstoffen herge  stellt.  



       N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-butyramid,    F. 84-86 C.  
EMI0008.0005     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C17Hi9N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,81 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,60 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,00            N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid,    F.     57-58'C.     
EMI0008.0008     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16H1<B>7</B>N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,27 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 5,49
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 75,51 <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> N <SEP> 5,61       Beispiel 24       Auftrennung    von     a-dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure     200 g     dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    (nach Bei  spiel 25 hergestellt) werden in 3000 ml heissem     Äthylacetat     gelöst. Die Lösung wird mit 100 g     d-(+)-a-Methylbenzylamin     versetzt. Nach Abkühlen scheidet sich eine kristalline Masse  ab, die nach     Abfiltrieren    220 g     dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-          propionsäure-d-(+)-a-methylbenzylaminsalz    vom Schmelz  punkt 115-126  C liefert.

   Durch fünfmaliges     Umkristallisie-          ren    aus heissem     Äthylacetat    werden 63,5 g     d-(+)-2-(3-Phen-          oxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-methylbenzylaminsalz    vom       Schmelzpunkt    142-144  C erhalten.     [a]D"    + 14,5' (C = 1 %,       CHC13),        [a]D25    + 3,74 (C     -=    1 %,     CH30H).     
EMI0008.0028     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C23H25N03:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 76,00 <SEP> H <SEP> 6,93 <SEP> N <SEP> 3,85
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 75,72 <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> N <SEP> 3,63       In der gleichen Weise wird     1-()-2-(3-Phenoxyphenyl)-          propionsäure-1-()-a-methylbenzylaminsalz    vom Schmelz  punkt     141-142'    C hergestellt.     [a]D25    -3,63 (C = 1 %,       CH30H).     



  52 g     d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-          methylbenzylaminsalz    werden in einer Mischung aus 1,51       H20    und 0,51     Et20    suspendiert und durch Zugabe von  6n     HCl    angesäuert. Die Ätherschicht wird mit Wasser ge  waschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und im Vakuum zu       d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    eingedampft.       [a]D25    + 46,0 (C = 1 %     CHCl3).     



  In gleicher Weise     wird        1-()-2-(3-Phenoxyphenyl)-Pro-          pionsäure,        [a]D25-45,7    (C = 1%     CHCl3)    aus 1-()-2       (3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-1-(-)-a-methylbenzyl-          aminsalz    hergestellt.  



  Beispiel 25       Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat     200 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    werden in  1500 ml Äthanol gelöst. In die     Äthanollösung    wird Chlor  wasserstoffgas     eingeleitet,    bis sie gesättigt ist. Die Reaktions  mischung wird dann unter Rühren über Nacht bei     Rücktluss-          temperatur    gehalten. Hierauf wird ein grosser Teil des  Äthanols im Vakuum verdampft und die verbleibende Reak  tionsmischung in Eiswasser gegossen.

   Die Reaktionsmischung  wird mit 10     %iger        Natriumhydroxydlösung    alkalisch gemacht  und     zweimal    mit     Äthyläther    extrahiert. Die Ätherextrakte  werden vereinigt und zweimal mit Wassergewaschen und  über     Natriumsulfat    getrocknet. Nach Verdampfen des     Äthyl-          äthers    bleibt rohes     Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat     als öliger Rückstand zurück. Diese Arbeitsweise wird mit  weiteren 200 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    wieder  holt.

   Die Rohprodukte werden vereinigt und an einer 15 cm         Vigreuxkolonne    destilliert, wodurch 339,9 g     Äthyl-2-(3-phen-          oxyphenyl)-propionat    vom Siedepunkt 128-134  C/  0,15 mm erhalten werden,     nD2s    = 1,5458.

    
EMI0008.0069     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C1<B>7</B>H1803:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,53 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> 6,70       Beispiele 26-42  Nach derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 1 bereits  beschrieben wurde, können noch die folgenden Verbindungen  hergestellt werden:       3-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure,        Sdp.    193-195  C/  0,23 mm,     nD"    = 1,5687;     pK'a    = 7,2.

    
EMI0008.0074     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,18 <SEP> H <SEP> 6,41            2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.<B>83-85'C;</B>       pK'A    = 6,8.  
EMI0008.0077     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,72 <SEP> H <SEP> 5,45            2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 71,5-74 C;       pK'a    = 6,9.

    
EMI0008.0080     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1403:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,43 <SEP> H <SEP> 5,79            2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 124 bis  126  C;     pK'a    = 7,45.  
EMI0008.0083     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,30 <SEP> H <SEP> 6,27            2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 89-91 C;       pK'a    = 7,1.

    
EMI0008.0086     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>Ci5H1403:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,49 <SEP> H <SEP> 5,72            2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 106 bis       108 C;pK'a=7,1.     
EMI0008.0089     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,95 <SEP> H <SEP> 6,00            2-(2-Äthyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     82-84     C;       pK'a    = 7,0.

    
EMI0008.0093     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,20 <SEP> H <SEP> 6,55            2-(2-Phenoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 125 bis  <B>127'C;</B>     pK'a    = 7,0.  
EMI0008.0096     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C2aH1604:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,99 <SEP> H <SEP> 5,03
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,84 <SEP> H <SEP> 4,92            2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 105 bis  <B>107'C;</B>     pK'a    = 7,4.

    
EMI0008.0099     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,83 <SEP> H <SEP> 5,60            2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure    in Form von  Nadeln vom     Schmelzpunkt    118-120  C,     Sdp.    194-204/  0,08 mm;     pK'a    = 6,8.  
EMI0008.0104     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H1204:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,84 <SEP> H <SEP> 4,99
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,99 <SEP> H <SEP> 4,92            2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,    gelbes fluores  zierendes Öl,     Sdp.        185-188'C/0,08    mm;     pK'a    = 7,40.

    
EMI0008.0109     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,73 <SEP> H <SEP> 6,41              2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,    F. 123,5 bis  125 C;     pK'a    = 7,3.  
EMI0009.0003     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16H1603:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,88 <SEP> H <SEP> 6,31            2-(4-Phenoxyphenyl)-valeriansäure,    F. 73-75  C;       pK'a    = 7,45.

    
EMI0009.0006     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C1,H1803:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,73 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,92 <SEP> H <SEP> 6,98            2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,     F. 100-101   C.  
EMI0009.0008     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,88 <SEP> H <SEP> 6,31            2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,    F. 92-94 C.  
EMI0009.0010     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15H13F03:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,22 <SEP> H <SEP> 5,03
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,94 <SEP> H <SEP> 5,28            2-(3-Methoxyll-phenoxyphenyl)-propionsäure,        Sdp.    242 bis  <B>250'C/0,08</B> mm.

    
EMI0009.0013     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1604:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,57 <SEP> H <SEP> 5,92
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,92 <SEP> H <SEP> <B>6,13</B>            2-Cyclohexyl-2-(4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 146 bis  149 C;     pK'a    = 6,9:  
EMI0009.0016     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C2OH2203:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,39 <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> O <SEP> 15,47
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,52 <SEP> H <SEP> 6,96 <SEP> O <SEP> 15,55

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylessigsäuren der Formel EMI0009.0018 und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen unter diesen Verbindungen, in welcher Formel X Sauerstoff oder Schwefel, YI Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Methansulfonyl-, Methan- sulfonamido-, Trifluormethyl-, Acetamido-,
    Methylthio- oder Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder ein Chloratom, R, Wasserstoff, eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und A.
    wenn die Gruppe C6H5-X- in para-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet, Y2 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Y1 und Y2 nicht beide Wasserstoff bedeuten, wenn R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, und B.
    wenn die Gruppe C6H5-X- in meta-Stellung zum Rest -CH(R1)-COOH haftet, Y2 Wasserstoff, die Hydroxyl-, Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, Y2 jedoch Wasserstoff bedeutet, wenn Y1 für die Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Dicarbonsäure der Formel EMI0009.0071 decarboxyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenylessigsäuren in die ent sprechenden Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze überführt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenylessigsäuren, welche eine freie Aminogruppe tragen, durch Umsetzung mit einer anor ganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenylessigsäuren durch Ver- esterung in die entsprechenden Ester überführt. 4.
    Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich net, dass die Veresterung durch Erhitzen der Phenylessigsäure mit einem Alkohol der Formel R20H, in welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Di- alkyl-(Cl-C3)-aminoalkyl-(C1-C4)-gruppe oder auch die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propylgruppe, wenn die Gruppe C6H5-X- in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet, bedeutet,
    in Gegenwart einer an organischen Säure und Isolieren des gebildeten Esters durch geführt wird. 5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich net, dass die Veresterung durch Überführen der Phenylessig- säure in das Säurechlorid und Umsetzen des Säurechlorids mit einem Alkohol der Formel RZOH, in welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Di- alkyl-(Cl-C3)-aminoalkyl-(C1-C4)-gruppe oder auch die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propylgruppe,
    wenn die Gruppe C6H5---X- in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet, bedeutet, vorzugsweise in Gegen wart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels, und Isolieren des gebildeten Esters durchgeführt wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass X Sauerstoff, Y., Wasserstoff, Y2 Wasserstoff und R, Methyl bedeutet und die Phenoxygruppe in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet. 7.
    Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeich net, dass man das Natriumsalz einer P6enylessigsäure der Formel I herstellt, in welcher X Sauerstoff, Y, Wasserstoff, Y2 Wasserstoff und R, Methyl bedeutet und die Phenoxy- gruppe in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet. B.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dass man das Cal ciumsalz einer Phenylessigsäure der Formel I herstellt, in welcher X Sauerstoff, Y1 Wasserstoff, Y2 Wasserstoff und R1 Methyl bedeutet und die Phenoxygruppe in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen Phenylessigsäuren zur Herstellung ent sprechender Säureamide der Formel EMI0010.0048 in welcher X, Y1, Y2 und R1 obige Bedeutung haben und die Symbole R3, die einander gleich oder voneinander verschie den sein können, Wasserstoffatome, Hydroxygruppen, Cl-C5-Alkylreste,
    Cyclopropylmethylreste oder Gruppen -CHZ-COORz bedeuten, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen C1-C5-Alkylrest oder einen Di-C1-C3-alkylamino- Cl-C4-alkylrest bedeutet und zudem den 2-(3-Phenoxy- phenyl)-propylrest bedeuten kann, wenn sich der Rest C6HsX- in m-stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-CO-NCR,), befindet, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Carbon- säure der Formel I in ihr Säurechlorid überführt und dieses mit einer Verbindung der Formel (R3)zNH umsetzt. UNTERANSPRUCH 9.
    Verwendung nach Patentanspruch 1I, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzep- tors durchgeführt wird. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH1371671A 1968-08-15 1969-08-15 Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylessigsäuren CH537354A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0150166A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-31 Pharmacia Ab Arylessigsäure-Derivate

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EP0150166A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-31 Pharmacia Ab Arylessigsäure-Derivate

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