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CH537354A - Anti-inflammatory substd-phenylalkanoic acids and - Google Patents

Anti-inflammatory substd-phenylalkanoic acids and

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Publication number
CH537354A
CH537354A CH1371671A CH1371671A CH537354A CH 537354 A CH537354 A CH 537354A CH 1371671 A CH1371671 A CH 1371671A CH 1371671 A CH1371671 A CH 1371671A CH 537354 A CH537354 A CH 537354A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
phenoxyphenyl
acid
group
formula
Prior art date
Application number
CH1371671A
Other languages
German (de)
Inventor
Stanley Marshall Winston
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from US752800A external-priority patent/US3649679A/en
Priority claimed from US828756A external-priority patent/US3600437A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority claimed from CH1241369A external-priority patent/CH527155A/en
Publication of CH537354A publication Critical patent/CH537354A/en

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    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

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Abstract

Anti-inflammatory substd-phenylakanoic acids and derivs. M3A. Arne new cpds. of formula (I): (where X = O or S; Y1 = H, OH, amino, NO2, halogen, Me, Et, 1-3C alkoxy, MeSO2, MeSO2NH, CF3, AcNH, MeS or PhO; R1 = H, 1-5C alkyl, 2-5C alkenyl or alkynyl or 3-6C cycloalkyl; and when PhX is para, n=0; Y2 = H, OH, halogen, 1-5C alkyl, 1-3C alkoxy (neither Y1 or Y2 is H when R1 is H or Me); Z = (a) COOR2 where R2 = H, 1-5C alkyl, di(1-3 C alkyl) amino-(1-4C) alkyl or an alkali or alk. earth metal, NH4 or substd. NH4; (b) CONR3R3 where R3 = same or diff. H, OH, 1-5C alkyl, cyclopropylmethyl or CH2COOR2; (c) CH2OR4 where R4 = H, 1-5C alkyl, Ac, EtCO, NH2CO2, NHMeCO2, Me2NCO2 or 3-6C alkoxy-alkyl; (d) tetrazol-2-y1; and when PhX is meta, n = 0-3; Y2 beta H, OH, halogen, Me or Et (but n = H when Y1 = OH or 1-3C alkoxy); R2 = 2-(3-phenoxyphenyl)propyl as well as above; Z = (e) when n = 1-3, NR5R5 where R5 = (1) H, 1-5C alkyl, cyclopropyl or cyclopropyl-methyl, or (2) Ac, EtCO, NHMeCO2 or NMe2CO2). (I) also have mild analgesic and antipyretic props. similar to aspirin; and some cpds. potentiate alpha-d-propoxyphene morphine and codeine. - Pref. cpds. include 2-(opt. substd.-3 and 4-phenoxyphenyl)-acetic and propionic acids and propylamines and prepn. is by known methods.

Description

  

  Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung neuer  3- oder     4-Phenoxyphenyl-    und 3- oder     4-Phenylthiophenyl-          essigsäuren    mit     antiinflammatorischer    Aktivität und milder       aspirinartiger        analgetischer    und     antipyretischer    Aktivität.  



  Es ist bekannt, dass viele Menschen und Tiere an ver  schiedenen rheumatischen Erscheinungen leiden, zu denen  Entzündungen, Schwellungen, Schwäche, herabgesetzte Be  weglichkeit, Schmerzen und Fieber gehören. Zwar gibt es  eine Reihe von zur Zeit verfügbaren     antiinflammatorischen     Mitteln, die sich zur     symptomatischen    Behandlung von Zu  ständen wie     rheumatoider    Arthritis,     rheumatoider    Spondy-         litis    oder     Hüftgelenksdegenerationen        (Osteoarthritis)    als  wirksam erwiesen haben; diese Mittel weisen jedoch verschie  dene unerwünschte Nebenwirkungen auf.

   Es besteht daher  weiter ein     Bedarf    an besseren     antiinflammatorischen    Mitteln.  



  Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer  Verbindungen, die ausgezeichnete     antiinflammatorische    Mit  tel sind und neben ihrer     antiinflammatorischen    Aktivität  milde     aspirinartige        analgetische    und     antipyretische    Aktivität  aufweisen.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel  lung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0024     
    worin X Sauerstoff oder Schwefel;     Y,        Wasserstoff-,    eine       Hydroxyl-,        Amino-    oder     Nitrogruppe,    ein Chloratom, eine       Methyl-,    Äthyl-,     Cl-C3-Alkoxy-,        Methansulfonyl-,        Methan-          sulfonamido-,        Trifluormethyl-,        Acetamido-,        Methylthio-    oder       Phenoxygruppe;

          R,    Wasserstoff, einen     Cl-CS-Alkyl-,        CZ-CS-          Alkenyl-,        -Alkinyl-    oder     C3-C6-Cycloalkylrest,    und  A.

   wenn sich der Rest  
EMI0001.0045     
    in     p-Stellung    zum Rest der Formel     -CH(Rl)-COOH    befin  det,     Y2    Wasserstoff, eine     Hydroxylgruppe,    ein Chloratom,  einen     Cl-C5-Alkyl-    oder     Cl-C3-Alkoxyrest    darstellt, wobei    nur einer der Reste     Y1    und     Y2    Wasserstoff sein kann, wenn       RI    Wasserstoff oder den     Methylrest    darstellt, und  B.

   wenn sich der Rest  
EMI0001.0056     
    in     m-Stellung    zum Rest der Formel     -CH(Rl)-COOH    befin  det,     Y2    Wasserstoff, eine     Hydroxylgruppe,    ein Chloratom,  einen     Methyl-    oder     Äthylrest,    jedoch ein Wasserstoffatom  darstellt, wenn     Y1    eine     Hydroxylgruppe    oder einen     Cl-C3-          Alkoxyrest    darstellt, und der pharmazeutisch annehmbaren       Säureadditionssalze    der basischen unter diesen     Carbonsäuren.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man  eine     Dicarbonsäure    der Formel  
EMI0001.0070     
         decarboxyliert.     Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen das    erwähnte Verfahren und zwei Methoden zur Herstellung der  verwendeten Ausgangsprodukte.

      
EMI0002.0001     
      Wie durch Reaktionsfolge     Ia    und     Ib    erläutert wird, kann  ein     Arylessigsäureester,    zum Beispiel der     Äthylester,    oder ein       Arylacetonitril    durch Einwirkung von metallischem Natrium  und     Diäthylcarbonat    in den entsprechenden     Malonester    oder       Cyanessigester    übergeführt werden. Jedes dieser Derivate  kann anschliessend     alkyliert    werden.

   Zur Durchführung einer  solchen     Alkylierung    wird gewöhnlich der     Malonester    oder       Cyanessigester    mit einem stark basischen Reagens, zum Bei  spiel     Natriumäthoxid,        Natriummethoxid,        Kalium-tert.-butoxid     oder     Natriumhydrid,    umgesetzt, wodurch sich am     a-Kohlen-          stoffatom    ein     Carbanion    bildet.

   Durch anschliessende Be  handlung des intermediären     Carbanions    mit einem Alkylie-         rungsmittel,    zum Beispiel einem     Alkylhalogenid    oder     -tosylat          (RIX2),    wird das entsprechende     a-Alkylmalonester-    oder       -cyanessigesterderivat    erhalten.

   Beide können zu der ent  sprechenden     a-Alkylarylmalonsäure        (II)        hydrolysiert    werden,  die dann     decarboxyliert        wird    und so die gewünschte     a-Alkyl-          arylessigsäure    liefert.  



  Die so erhaltenen     a-Alkylessigsäuren    können nach be  kannten Methoden in ihre d- und     1-Isomeren    zerlegt werden.  Die verfahrensgemäss erhaltenen     Carbonsäuren    können  in entsprechende Ester übergeführt werden. Sie können aber  auch zur Herstellung entsprechender     Amide    verwendet wer  den, wie im folgenden näher erläutert wird.

    
EMI0003.0038     
    In den obigen Formeln bedeutet     R2    einen     Cl-CS-Alkyl-          rest    oder einen     Di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkylrest    und  kann zudem den     2-(3-Phenoxyphenyl)-propylrest    bedeuten,  wenn sich der Rest     C"Hs-X-    in     m-Stellung    zum Rest der  Formel     -CH(Rl)-COOH    befindet.  



  Die     Carbonsäuren,    die nach den in den oben angegebenen  Reaktionsfolgen dargestellten Methoden erhalten werden,    können nach bekannten Methoden, z. B. durch Erwärmen der  Säure mit dem Alkohol     R20H    in Gegenwart einer Mineral  säure     (IIa)    oder durch     Überführung    der Säure in das ent  sprechende Säurechlorid und anschliessende Umsetzung des  Säurechlorids mit dem Alkohol     R20H,    vorzugsweise in Ge  genwart eines     HCl-Abfangmittels        (IIb),    in die entsprechen  den Ester übergeführt werden.

    
EMI0003.0054     
    In den obigen Formeln bedeuten die Symbole     R3,    die ein  ander gleich oder voneinander verschieden sein können,  Wasserstoffatome,     Hydroxygruppen,        Cl-C.5-Alkylreste,        Cy-          clopropylmethylreste    oder Gruppen     -CH2-COOR2,    wobei       R2    ein Wasserstoffatom, einen     Cl-C,5-Alkylrest    oder einen       Di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkylrest    bedeutet und zudem  den     2-(3-Phenoxyphenyl)-propylrest    bedeuten kann,

   wenn  sich der Rest     C6H5---X-    in     m-Stellung    zum Rest der Formel       -CH(Rl)-COOH    befindet.  



  Die     Amide    werden durch Umsetzung der oben genannten  Säurechloride mit einem Amin     (R3)2NH    erhalten. Diese  Reaktion wird gewöhnlich in einem     inerten    Lösungsmittel,  z. B. Chloroform, Benzol oder     Tetrachlorkohlenstoff,    in Ge-         genwart    eines Säureakzeptors, z. B.     Pyridin    oder     Na2C03,     oder in einem tertiären     Amin    als Lösungsmittel, z. B.     Collidin,          Lutidin    oder     Triäthylamin,    durchgeführt.  



  Die Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen Reaktio  nen lassen sich leicht durch eine     Ullman-Diaryläthersynthese     erhalten, wie sie von Bacon und Steward, J. Am.     Chem.        Soc.,     87, 4953 (1965) beschrieben wurde und in der folgenden  Gleichung dargestellt ist:       Ar'-OH    +     Al"X--*Ar'-O-Ar"     worin Ar' einen     unsubstituierten        Phenylrest    und Ar" den  substituierten     Phenylrest       
EMI0004.0001     
    aus der allgemeinen Formel I bedeutet.  



  Typische Zwischenprodukte, die nach dieser Reaktion  hergestellt wurden, sind:       3-Phenoxyacetophenon,        Sdp.        117-126'C/0,08    mm;       nD25    = 1,5865,       4-Chlor-5-methyldiphenyläther,        Sdp.        105-113'    C/0,06 mm;       nD24,5    -<B>1 ,5850,</B>       2-Chlor-5-methyldiphenyläther,        Sdp.        120-123'C/0,08    mm;       nD2s,s    = 15850,       4-Fluor-5-methyldiphenyläther,        Sdp.        75-85'C/0,05    mm;

         nD24    = 1,5565,       4-Methyl-5-phenoxyacetophenon,        Sdp.    120-132  C/0,05 mm;       nD25    = 1,5828,       2-Methoxy-5-phenoxyacetophenon,        Sdp.    132-140 C/  0,15 mm;     nD21    = 1,5864.  



  Der Begriff      Alkalimetall ,    wie er hierin verwendet wird,  bezeichnet Natrium, Kalium und     Lithium.     



  Der     Begriff         Erdalkalimetall     bezieht sich auf     Calcium,     Magnesium und Barium.  



  Der Begriff  substituiertes     Anunonium     umfasst     Methyl-          ammonium,        Diäthylammonium,        Benzylammonium,        Triätha-          nolammonium    und dergleichen.  



  Der Begriff      Säureadditionssalze     bezieht sich auf Salze,  die durch Umsetzung des freien Amins mit einer organischen  oder anorganischen Säure hergestellt werden. Zu solchen       Salzen    gehören beispielsweise die Hydrochloride,     Hydro-          bromide,    Sulfate,     Bisulfate,    Acetate,     Valerate,        Oleate,    Lau  rate,     Borate,        Benzoate,        Lactate,    Phosphate,     Tosylate,        Citrate,          Maleate,        Fumarate,

          Succinate,        Tartrate    und     Napsylate        (Salze     der     2-Naphthalinsulfonsäure).     



  Der Begriff      Cl        CS-Alkylrest     bezeichnet sowohl     gerad-          kettige    als auch verzweigte     Alkylreste,    zum Beispiel     Methyl,     Äthyl,     n-Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl,        sec.-Butyl,        tert.-Butyl,          Isobutyl,        n-Amyl,        Isoamyl    oder     Neopentyl.     



  Der Begriff      C2-C5-Alkenylrest     bezeichnet wie oben  definierte     C2-C5-Alkylgruppen,    aus denen an zwei benach  barten     Kohlenstoffatomen    jeweils ein Wasserstoffatom, unter  Bildung einer     äthylenisch    ungesättigten Bindung entfernt ist,  zum Beispiel     Vinyl,        Allyl,        Methallyl    oder     1-Pentenyl.     



  Der Begriff  Halogenatom  umfasst Chlor, Fluor, Brom  und Jod.  



  Der Begriff      C2-CS-Alkinylrest     bezeichnet wie oben  definierte     C2-CS-Alkylgruppen,    aus denen an zwei benach  barten     Kohlenstoffatomen    jeweils zwei Wasserstoffatome  unter Bildung einer Acetylenbindung entfernt sind, zum Bei  spiel     Äthinyl,        Progargyl,        2-Butinyl    oder     1-Pentinyl.     



  Der Begriff      C3-C6-Cycloalkylrest     umfasst     Cyclopropyl,          Cyclobutyl,        Cyclopentyl    und     Cyclohexyl.     



  Der Begriff      C1-C3-Alkoxyrest     bezieht sich auf     Meth-          oxy,        Äthoxy    und     Propoxy.     



  Die neuen 2-(3- oder     4-Phenoxyphenyl)-    oder 2-(3- oder       4-Phenylthiophenyl)-essigsäuren,    ihre pharmazeutisch an  nehmbaren     kationischen        Salze    und die damit verwandten  Ester und     Amide    sind als pharmazeutische Mittel zur Behand  lung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Menschen  und Tieren vorteilhaft. Dazu gehören auch die pharmazeu  tisch annehmbaren     Säureadditionssalze    der basischen Verbin  dungen in dieser Gruppe. Durch einige der Verbindungen  wird     ferner    die     analgetische    Aktivität einer Reihe von anal  getischen Mitteln erheblich verstärkt.

      Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausge  zeichnete     antiinflammatorische    Mittel, von denen viele in dem       Erythem-Hemmrest    eine     EDSO    von 0,2-1,0 mg/kg aufweisen.  Sämtliche     verfahrensgemässen    Verbindungen sind zur Be  handlung von Entzündungen bei Säugetieren geeignet. Die  Säuren werden dafür bevorzugt. Ausser ihrer     antiinflamma-          torischen    Aktivität zeigen die Verbindungen milde     analge-          tische    und     antipyretische    Aktivität.

   Die Verbindungen können  zu therapeutischen Mitteln verarbeitet werden, die eine oder  mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirk  stoff oder Wirkstoffe in Verbindung mit einem pharmazeu  tisch annehmbaren Verdünnungsmittel. oder Träger enthalten.  Die Verbindungen können an Säugetiere im allgemeinen in  Dosen von 0,2-50,0 mg/kg Körpergewicht täglich entweder  in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen über einen  Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.  



  Es wird darauf hingewiesen, dass sowohl die d- als auch  die     1-Isomeren    der neuen     a-Alkylessigsäuren    hergestellt wer  den können. So können beispielsweise die     a-Alkylsäuren     nach bekannten Methoden in ihre d- und     1-Isomeren    zerlegt  werden. Es wurde gefunden, dass die d- und die     1-Isomeren     praktisch die gleiche Aktivität aufweisen. Daher kann zur  Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei  Säugetieren entweder das     Racemat    oder das d- und     1-Isomere     verwendet werden.  



       Überraschenderweise    wurde gefunden, dass einige der  verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, besonders die  jenigen, in denen     Y1    und     Y2    Wasserstoffatome und     R1    ein  Wasserstoffatom, einen     Methylrest    oder einen     Äthylrest    be  deutet, und ihre     carbonsauren        Salze    die     analgetische    Wirkung  verstärken, die mit bestimmten     Analgetica,    zum Beispiel den  Estern von     1,2-Diphenyl-2-hydroxy-3-methyl-(substituierten          4-amino)-butanen,

      besonders     a-d-Propoxyphen    (chemische  Bezeichnung:     a-d-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-di-          methylaminobutan)    und bestimmten narkotisch     analgetischen     Mitteln, zum Beispiel Morphin oder     Codein,    erzielt wird,  wenn sie zusammen mit diesen Mitteln verabreicht werden.  



  Eine Verstärkung der     analgetischen    Wirkstoffe erfolgt,  wenn etwa 1 Gewichtsteil einer der neuen Verbindungen  praktisch gleichzeitig mit 0,005-20 Gewichtsteilen des anal  getischen Mittels, d. h. gleichzeitig     mit    diesem Mittel oder  eine Stunde vor bis eine Stunde nach dessen Verabreichung  gegeben wird. Zur Erzielung einer stärkeren     analgetischen     Wirkung werden im allgemeinen 0,5-50 mg/kg einer der  neuen Verbindungen mit der üblichen therapeutischen Dosis  des     Analgeticums    verabreicht.  



  Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Verbin  dungen und die daraus erhältlichen     Salze,    Ester und     Amine     sind:       2-Cyclohexyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Vinyl-2-(4-chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-Propargyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure-natriumsalz          2-(2,5-Dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2,5-Dimethyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2-Fluor-5-äthyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Jod-6-hydroxy-3-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(2,5-Dibrom-3-phenylthiophenyl)

  -buttersäure          2-(4-Äthoxy-3-phenoxyphenyl)-propionsäure          d-2-(3-Phenylthiophenyl)-propionsäure          d-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(1-Pentyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Cyclopropyl-2-(2,5-dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsalz-dihydrat          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-calciumsalz-dihydrat          2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Hydroxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Nitro-3-phenoxyphenyl)

  -essigsäure              2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          1-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsalz          2-(2-Jod-5-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(5-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Methansulfonamido-3-phenoxyphenyl)-buttersäure          2-(2-Amino-3-phenoxyphenyl)-buttersäure          2-(2-Methyl-5-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)

  -propionsäure          2-(5-Propoxy-3-phenylthiophenyl)-buttersäure          2-(2-Fluor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Äthyl-3        -phenoxyphenyl)-propionsäure-calciumsalz          2-(5-Chlor-3-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(2-Acetanlldo-5-phenylthiophenyl)-propionsäure          Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-acetat          Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat          2-Cyclopropyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(Diäthylamino)-äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)

  -propionat          2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl-2-(3-phenoxyphenyl)-          propionat          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid          N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid          N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid          2-(5-Methylmercapto-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure          2-Äthinyl    ?-(4-methansulfonyl-3-phenoxyphenyl)-         essigsäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(3-Phenylthiophenyl)

  -buttersäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-valeriansäure          2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure-ammoniumsalz          2-(4-Hydroxy-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(4-Methyl-3-phenylthiophenyl)-propionsäure-          natriumsalz            2-(2-Trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure-benzylaminsalz          2-(2-Chlor-3-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(2-Methyl-5-phenylthiophenyl)

  -essigsäure          2-(2-Fluor-5-phenylthiophenyl)-propionsäure          2-(5-Brom-3-phenylthiophenyl)-essigsäure-calciumsalz          Methyl-2-(3-Phenylthiophenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionat          2-Diäthylaminoäthyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionat          2-(3-Phenylthiophenyl)-propyl-2-(3-phenylthiophenyl)-          acetat          2-(3-Phenylthiophenyl)-propionamid          2-(3-Phenoxyphenyl)-propionohydroxamsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure          2-(3-Phenoxyphenyl)

  -valeriansäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-capronsäure          2-(3-Phenoxyphenyl)-önanthsäure          3-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure          Äthyl-3-(3-phenoxyphenyl)-butyrat          N-[3-(3-Phenylthiophenyl)-butyl]-acetamid          N-[2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl]-acetamid          N-[2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl]-propionamid          4-(3-Phenoxyphenyl)-valeramid          5-(3-Phenoxyphenyl)-capronsäure-aluminiumsalz          2-(3-Phenylthiophenyl)-acetamid          2-(3-Phenylthiophenyl)-butyramid          N-Methyl-2-(3-phenylthiophenyl)

  -propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionamid            2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure-          natriumsalz          2-(2-Jod-4-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Cyclohexyl-2-(2-isopropyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Methoxy-4-phenylthiophenyl)-propionsäure          t-Butyl-2-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)

  -propionat          2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          Äthyl-2-(3-brom-4-phenoxyphenyl)-propionat          2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-Vinyl-2-(3-chlor-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          2-(2-Äthyl-4-phenylthiophenyl)-essigsäure          Methyl-2-(3-t-butyl-4-phenoxyphenyl)-acetat          2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure-benzyl-          ammoniumsalz          2-Cyclopropyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)

  -essigsäure          2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Methylmercapto-4-phenoxyphenyl)-valeriansäure          2-(2,5-Dimethoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2,4-Diphenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3-Methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(3,4-Diphenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Fluor-4-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)-propionsäure          Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-trifluormethyl-4-phenoxyphenyl)

  -acetat          Äthyl-2-(2-acetamido-4-phenoxyphenyl)-propionat          2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid          2-(2-Chlor-4-phenoxyphenyl)-propionamid          N-Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)-propionamid          N,N-Dimethyl-2-(3-äthyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-          propionamid          2-(Äthinyl-2-(3-nitro-5-methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)-          essigsäure          Methyl-2-(2-amino-4-phenylthiophenyl)-propionat          Äthyl-2-(3-nitro-4-phenylthiophenyl)

  -propionat          2-Diäthylaminoäthyl-2-(2-jod-4-phenylthiophenyl)-          propionat          2-(3-Methansulfonyl-4-phenylthiophenyl)-propyl-2-          (3-chlor-4-phenylthiophenyl)-acetat          2-(2-Methylmercapto-4-phenylthiophenyl)-propionamid          2-(3-Brom-4-phenylthiophenyl)-acetamid          2-(3-Chlor-4-phenylthiophenyl)-butyramid          N-Methyl-2-(3-phenoxy-4-phenylthiophenyl)-propionamid          N,N-Dimethyl-2-(2-chlor-4-phenylthiophenyl)-propionamid          N-Cyclopropylmethyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)

  -          propionamid     Beispiel 1  Herstellung von     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure     A. Herstellung des Ausgangsproduktes  26 ml     Morpholin    werden mit 42,4 g     m-Phenoxyacetophe-          non    und 9,6 g Schwefel versetzt. Die Reaktionsmischung     wird     unter Rühren 20 Stunden bei     Rückflusstemperatur    gehalten.

    Dann werden zu der Reaktionsmischung 700 ml 15     %ige        wäss-          rige        Kaliumhydroxydlösung    und eine kleine Menge     Äthyl-          alkohol    zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren  weitere 20 Stunden bei     Rückflusstemperatur    gehalten. Es  werden etwa 200 ml des Lösungsmittels     abdestilliert.    Die ver  bleibende Reaktionsmischung     wird    heiss filtriert, mit Eis teil  weise abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,  wodurch sich ein öliger Niederschlag bildet und anschliessend      kristallisiert.

   Der kristalline Niederschlag wird     abfiltriert,     mehrere Male     mit    Wasser gewaschen und getrocknet, wo  durch 45,9 g Rohprodukt als gelborangefarbener Feststoff  erhalten werden. Das Rohprodukt wird in siedendem     Hexan     suspendiert und mit     Äthylacetat    versetzt, bis das Produkt in  Lösung geht. Die Lösung wild mit Kohle behandelt, filtriert  und abgekühlt. Es werden 22,7 g weisse Schuppen von     2-(3-          Phenoxyphenyl)-essigsäure    vom     Schmelzpunkt        84-86     C  erhalten.     pK'a    = 6,9.

    
EMI0006.0010     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14141203:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 73,66 <SEP> H <SEP> 5,30
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,85 <SEP> H <SEP> 5,35       Trockenes     Chlorwasserstoffgas    wird durch eine Lösung  von 257 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure    in 1500 ml     Ätha-          nol    eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Die Lösung wird  während 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden  erhitzt und nochmals mit     Chlorwasserstoffgas    gesättigt. Dar  auf wird die Lösung während einer Nacht am Rückfluss zum  Sieden erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch zum  Teil im Vakuum eingedampft und darnach auf Eiswasser ge  gossen.

   Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, der  Ätherextrakt mit Wasser und 5     %iger        Natriumbicarbonatlösung     gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ein  dampfen des Äthers im Vakuum und Destillation des öligen  Rückstandes erhält man 256g     Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-          acetat    vom     Sdp.    140-146  C/10,1 mm,     nD23,s    = 1,5520.

    
EMI0006.0022     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16141603:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,16 <SEP> H <SEP> 6,21       Ein Gemisch von 128g     Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-          acetat    und 300 ml     Diäthylcarbonat    wird auf etwa 110  C  erhitzt und gerührt, während 11,5 g     Natriummetall    in Stück  chen von     Erbsengrösse    während l1/2 Stunden zugegeben  werden. Während der     Natriumzugabe    destilliert etwas     Ätha-          nol    und     Diäthylcarbonat    aus dem Reaktionsgemisch.

   Nach  Abschluss der     Natriumzugabe        wird    die Reaktionstemperatur  erhöht, bis die Dampftemperatur über dem Reaktionsgemisch  130  C erreicht hat. Das Reaktionsgemisch wird in einem  Eisbad auf 15  C gekühlt und 60 ml     Methyljodid    werden  innerhalb einer Viertelstunde tropfenweise zugegeben. Das  Reaktionsgemisch wird während einer Stunde auf 80  C er  hitzt. Nach Kühlung wird etwas Wasser zugegeben und das  Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure an  gesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

    Die verbleibende     Flüssigkeit        wird    durch eine 15 cm lange       Destillationskolonne    nach     Vigreux        destilliert    und     ergibt     100,2g     Diäthyl-2-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-malonat    vom       Sdp.    155-175  C/10,1 mm,     nDa3,s    = 1,5337.

    
EMI0006.0044     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C2oH2205:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,16 <SEP> H <SEP> 6,48
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,40 <SEP> H <SEP> 6,27       Eine Lösung von 57g     Diäthyl-2-methyl-2-(3-phenoxy-          phenyl)-malonat    und 40 g     Natriumhydroxyd    in 300 ml  50     V./V.    % wässrigem Äthanol wird unter Rühren während  einer Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch  wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther zur Entfernung  von     nichthydrolysiertem    Ester gewaschen. Die wässrige Phase  wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther  extrahiert.

   Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrock  net und im Vakuum destilliert; man erhält 44 g     2-Methyl-2-          (3-phenoxyphenyl)-malonsäure    vom     Smp.        138-143'    C       (Zers.    unter Gasentwicklung).  
EMI0006.0055     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16141405:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,13 <SEP> H <SEP> 4,93
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,37 <SEP> H <SEP> 5,23       B. 15 g     2-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-malonsäure    wer  den auf 130-160 C erhitzt und gerührt, bis die kräftige    Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat.

   Nachdem auf Raum  temperatur gekühlt wurde,     erhält    man 12,2 g     2-(3-Phenoxy-          phenyl)-propionsäure,        nD24    = 1,5729.  
EMI0006.0061     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141403:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,82
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,07 <SEP> H <SEP> 5,81       Beispiele     2-6     Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeits  weise von Beispiel 1 aus den entsprechenden     Phenoxyaceto-          phenonen    unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel  und     Morpholin    hergestellt.  



       2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     49-51'C;          pK'a    = 7,0, aus     4-Methyl-3-phenoxyacetophenon.     
EMI0006.0070     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C15141403:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,45 <SEP> H <SEP> 5,88            2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     85-87,5'C;          pK'a    = 6,9, aus     4-Methoxy-3-phenoxyacetophenon.     
EMI0006.0075     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 69,47 <SEP> H <SEP> 5,30            2-(2-Methoxy-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 90-94 C;       pK'a    = 7,4, aus     2-Methoxy-5-phenoxyacetophenon.     
EMI0006.0079     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,58 <SEP> H <SEP> 5,61            2-(2-Methyl-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,        Sdp.        153-163'C/     0,16 mm;     pK'a    = 6,9, aus     2-Methyl-5-phenoxyaceto-          phenon.     
EMI0006.0086     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15141403:
<tb>  Berechnet:

   <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 72,08 <SEP> H <SEP> 5,82            2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure,    F. 82-84 C;       pK'a    = 7,1, aus     3-Phenylthiophenylacetophenon.     
EMI0006.0090     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C14H1202S:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,86 <SEP> H <SEP> 4,95 <SEP> S <SEP> 13,12
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,09 <SEP> H <SEP> 5,17 <SEP> S <SEP> 13,06       Beispiele 7-13  Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode  von Beispiel 1 aus den entsprechenden     Phenoxyacetopheno-          nen    unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und       Morpholin    hergestellt:

         2-(2-Äthyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus     2-Äthyl-          3-phenoxyacetophenon          2-(4-n-Propyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus     4-n-Propyl-          3-phenoxyacetophenon          2-(5-iso-Propyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus     5-iso-          Propyl-3-phenoxyacetophenon          2-(4-Trifluormethyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure    aus       4-Trifluormethyl-3-phenoxyacetophenon          2-(2-Äthyl-5-phenylthiophenyl)

  -essigsäure    aus     2-Äthyl-          5-phenylthioacetophenon          2-(2-n-Pentyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure    aus       2-n-Pentyl-3-phenylthioacetophenon          2-(2,5-Diäthyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure    aus       2,5-Diäthyl-3-phenylthioacetophenon     Beispiele 14-16  Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode  von Beispiel 1 hergestellt:       2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure,    weisse     Kristalle,     F. 77-80  C.  



       2-(2-Chlor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 88-90  C;       pK'a    = 6,8.    
EMI0007.0001     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H11C103:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 64,00 <SEP> H <SEP> 4,22
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,73 <SEP> H <SEP> 4,32            2-(2-Fluor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     80-82 C;          pK'a    = 6,65.

    
EMI0007.0005     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H11F03:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,28 <SEP> H <SEP> 4,50
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,08 <SEP> H <SEP> 4,43       Die folgenden Verbindungen können nach der Methode  von Beispiel 1 aus entsprechenden Ausgangsstoffen herge  stellt werden:

         2-(2-Jod-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2,5-Dimethoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(2-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(5-Fluor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure          2-(5-Brom-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(2-Chlor-5-methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure          2-(4,6-Dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure       Beispiel 17       2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsaIz-          dihydrat          6460    g     2-(3-Phenoxyphenyl)

  -propionsäure    werden zur  Überführung in das     Natriumsalz    anteilweise zu 26,7     Mol     2n     Natriumhydroxydlösung    unter Rühren und Kühlen zuge  geben. Dann wird die wässrige Lösung im Vakuum nahezu  zur Trockne eingeengt. Der halbtrockne Rückstand wird     an-          schliessend    mit     Äthylacetat    gerührt und erneut im Vakuum  eingedampft. Der weisse feste Rückstand wird in einer mög  lichst kleinen Menge siedendem     Äthylacetat    gelöst, in einen  grossen Behälter filtriert (etwa 18 Liter Lösung) und über  Nacht bei<B>7'C</B> stehengelassen.  



  Die erhaltene kristalline Masse wird     abfiltriert    und im  Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 6954 g  reines     Natrium-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat-dihydrat     vom Schmelzpunkt<B>76-78'</B> C erhalten.  
EMI0007.0027     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15H1,OSNa:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 59,99 <SEP> H <SEP> 5,70
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 59,93 <SEP> H <SEP> 5,97       Beispiel 18       2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid     Eine Lösung von 0,5     Mol        2-(3-Phenoxyphenyl)-propio-          nylchlorid    in 300 ml trockenem     Äthyläther    wird tropfenweise  unter Rühren zu 21 flüssigem Ammoniak gegeben.

   Nach be  endeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang  gerührt und dann mit 500 ml     Diäthyläther    versetzt. Die Reak  tionsmischung wird über Nacht gerührt, wodurch das über  schüssige Ammoniak verdampft wird. Dann wird die Reak  tionsmischung mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die Äther  schicht wird abgetrennt, mit     Natriumhydroxyd    und Wasser  gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ver  dampfen des Äthers im Vakuum bleibt ein gummiartiger  Rückstand zurück, der nach Verreiben mit kaltem     Hexan    kri  stallisiert.

   Durch     Umkristallisieren    aus     Äthylacetat    und     Hexan     werden 76,2 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid    vom       Schmelzpunkt        67-69     C erhalten.  
EMI0007.0042     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15H15N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,66 <SEP> H <SEP> 6,27 <SEP> N <SEP> 5,81
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,01 <SEP> H <SEP> 6,30 <SEP> N <SEP> 6,15       Beispiel 19       Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-acetat          2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure    wird in Chloroform ge  löst und unter Rühren langsam mit     Thionylchlorid    in Chloro  form versetzt.

   Die Reaktionsmischung wird unter Rühren    etwa 3 Stunden zum gelinden     Rückfluss    erwärmt und dann  zur Trockne eingedampft, wodurch das entsprechende Säure  chlorid erhalten wird. Das Säurechlorid wird in Chloroform  aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise  unter Rühren zu einem     Überschuss    von kaltem Methylalkohol  gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter 10 C gekühlt  und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Ent  fernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und  Destillation des Rückstands wird     Methyl-2-(3-phenoxy-          phenyl)-acetat    erhalten.

      Beispiel 20       N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid     400 ml trockenes Chloroform werden mit 72,6 g 2-(3  Phenoxyphenyl)-propionsäure und 36,9 g     Thionylchlorid    ver  setzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 3 Stun  den bei     Rückflusstemperatur    gehalten. Dann wird das Chloro  form verdampft und mit dem Rückstand zweimal eine     azeo-          trope    Destillation mit Benzol durchgeführt. Der Rückstand  wird in     Äthyläther    gelöst und unter Rühren und Kühlen zu  einer Lösung von 45 g     Dimethylamin    in     Äthyläther    gegeben.

    Die Temperatur wird während der Zugabe bei etwa 0   C  oder     darunter    gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf  Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1,5 Stunden bei gelin  dem     Rückfluss    gehalten, in Eis und Wasser gegossen und an  gesäuert. Die     Äthylätherschicht    wird abgetrennt. Die wässrige  Schicht wird mit     Äthyläther    extrahiert. Die Ätherextrakte  werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat       getrocknet    und zu einem weissen     Feststoff    eingedampft.

   Der  Feststoff wird in siedendem     Hexan    gelöst, und die Lösung  wird langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wo  durch 67,6 g     N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propion-          amid    vom     Schmelzpunkt   <B>73,5-76'C</B> erhalten werden.

    
EMI0007.0068     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C1,H19N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,80 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,93 <SEP> H <SEP> 6,90 <SEP> N <SEP> 5,27       Beispiel 21       N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid     350 ml Chloroform werden mit 60,5 g     2-(3-phenoxy-          phenyl)-propionsäure    und 30,4 g     Thionylchlorid    versetzt. Die  Reaktionsmischung wird unter Rühren über Nacht bei     Rück-          flusstemperatur    gehalten und eingedampft. Mit dem Rück  stand wird dreimal eine     azeotrope    Destillation mit Benzol  durchgeführt.

   Das erhaltene ölige Säurechlorid wird in  Chloroform aufgenommen. 40 g     Aminomethylcyclopropan-          hydrochlorid    werden in einer kleinen Menge Wasser gelöst,  mit 5n     Natriumhydroxydlösung    alkalisch gemacht und mit  Chloroform extrahiert. Die     wässrige    Schicht wird mit Na  triumchlorid gesättigt und     erneut    mit Chloroform extrahiert.  Die     Chloroformextrakte    werden vereinigt und über     Natrium-          carbonat    und Natriumsulfat getrocknet. Die Extrakte werden  filtriert und mit 50 ml     Triäthylamin    versetzt.

   Die Mischung  wird in einem     Eis-Aceton-Bad    abgekühlt. Dann wird tropfen  weise die     Chloroformlösung    des Säurechlorids zugegeben.  Während der Zugabe wird gekühlt und gerührt.  



  Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwär  men gelassen, 30 Minuten lang gerührt, bis zur     Rückflusstem-          peratur    erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und  über Nacht gerührt. Dann wird die Lösung teilweise einge  dampft und in eine     Eis-Wasser-Mischung    gegossen. Die       Chloroformschicht    wird mit verdünnter     Salzsäure    gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rück  stand eingedampft. Der Rückstand wird mit     Hexan    über  schichtet und gekratzt, wodurch sich ein kristalliner Feststoff  bildet.

   Der kristalline Feststoff wird in siedendem     Äthylacetat     aufgenommen und bis zur Trübung mit     Hexan    versetzt. Nach  Abkühlen der Lösung werden 50,6 g kristallines N-Cyclo-           propylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid    vom       Schmelzpunkt    94,5-96  C erhalten.  
EMI0008.0003     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci9H21N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,26 <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 4,74
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,14 <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 4,71       Beispiele 22-23  Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode  von Beispiel 20 aus entsprechenden Ausgangsstoffen herge  stellt.  



       N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-butyramid,    F. 84-86 C.  
EMI0008.0005     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C17Hi9N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,81 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,60 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,00            N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid,    F.     57-58'C.     
EMI0008.0008     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16H1<B>7</B>N02:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,27 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 5,49
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 75,51 <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> N <SEP> 5,61       Beispiel 24       Auftrennung    von     a-dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure     200 g     dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    (nach Bei  spiel 25 hergestellt) werden in 3000 ml heissem     Äthylacetat     gelöst. Die Lösung wird mit 100 g     d-(+)-a-Methylbenzylamin     versetzt. Nach Abkühlen scheidet sich eine kristalline Masse  ab, die nach     Abfiltrieren    220 g     dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-          propionsäure-d-(+)-a-methylbenzylaminsalz    vom Schmelz  punkt 115-126  C liefert.

   Durch fünfmaliges     Umkristallisie-          ren    aus heissem     Äthylacetat    werden 63,5 g     d-(+)-2-(3-Phen-          oxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-methylbenzylaminsalz    vom       Schmelzpunkt    142-144  C erhalten.     [a]D"    + 14,5' (C = 1 %,       CHC13),        [a]D25    + 3,74 (C     -=    1 %,     CH30H).     
EMI0008.0028     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C23H25N03:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 76,00 <SEP> H <SEP> 6,93 <SEP> N <SEP> 3,85
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 75,72 <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> N <SEP> 3,63       In der gleichen Weise wird     1-()-2-(3-Phenoxyphenyl)-          propionsäure-1-()-a-methylbenzylaminsalz    vom Schmelz  punkt     141-142'    C hergestellt.     [a]D25    -3,63 (C = 1 %,       CH30H).     



  52 g     d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-          methylbenzylaminsalz    werden in einer Mischung aus 1,51       H20    und 0,51     Et20    suspendiert und durch Zugabe von  6n     HCl    angesäuert. Die Ätherschicht wird mit Wasser ge  waschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und im Vakuum zu       d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    eingedampft.       [a]D25    + 46,0 (C = 1 %     CHCl3).     



  In gleicher Weise     wird        1-()-2-(3-Phenoxyphenyl)-Pro-          pionsäure,        [a]D25-45,7    (C = 1%     CHCl3)    aus 1-()-2       (3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-1-(-)-a-methylbenzyl-          aminsalz    hergestellt.  



  Beispiel 25       Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat     200 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    werden in  1500 ml Äthanol gelöst. In die     Äthanollösung    wird Chlor  wasserstoffgas     eingeleitet,    bis sie gesättigt ist. Die Reaktions  mischung wird dann unter Rühren über Nacht bei     Rücktluss-          temperatur    gehalten. Hierauf wird ein grosser Teil des  Äthanols im Vakuum verdampft und die verbleibende Reak  tionsmischung in Eiswasser gegossen.

   Die Reaktionsmischung  wird mit 10     %iger        Natriumhydroxydlösung    alkalisch gemacht  und     zweimal    mit     Äthyläther    extrahiert. Die Ätherextrakte  werden vereinigt und zweimal mit Wassergewaschen und  über     Natriumsulfat    getrocknet. Nach Verdampfen des     Äthyl-          äthers    bleibt rohes     Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat     als öliger Rückstand zurück. Diese Arbeitsweise wird mit  weiteren 200 g     2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure    wieder  holt.

   Die Rohprodukte werden vereinigt und an einer 15 cm         Vigreuxkolonne    destilliert, wodurch 339,9 g     Äthyl-2-(3-phen-          oxyphenyl)-propionat    vom Siedepunkt 128-134  C/  0,15 mm erhalten werden,     nD2s    = 1,5458.

    
EMI0008.0069     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C1<B>7</B>H1803:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,53 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> 6,70       Beispiele 26-42  Nach derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 1 bereits  beschrieben wurde, können noch die folgenden Verbindungen  hergestellt werden:       3-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure,        Sdp.    193-195  C/  0,23 mm,     nD"    = 1,5687;     pK'a    = 7,2.

    
EMI0008.0074     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,18 <SEP> H <SEP> 6,41            2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.<B>83-85'C;</B>       pK'A    = 6,8.  
EMI0008.0077     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,72 <SEP> H <SEP> 5,45            2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 71,5-74 C;       pK'a    = 6,9.

    
EMI0008.0080     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1403:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,43 <SEP> H <SEP> 5,79            2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 124 bis  126  C;     pK'a    = 7,45.  
EMI0008.0083     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,30 <SEP> H <SEP> 6,27            2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 89-91 C;       pK'a    = 7,1.

    
EMI0008.0086     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>Ci5H1403:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,49 <SEP> H <SEP> 5,72            2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 106 bis       108 C;pK'a=7,1.     
EMI0008.0089     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,95 <SEP> H <SEP> 6,00            2-(2-Äthyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F.     82-84     C;       pK'a    = 7,0.

    
EMI0008.0093     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,20 <SEP> H <SEP> 6,55            2-(2-Phenoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 125 bis  <B>127'C;</B>     pK'a    = 7,0.  
EMI0008.0096     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C2aH1604:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,99 <SEP> H <SEP> 5,03
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,84 <SEP> H <SEP> 4,92            2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 105 bis  <B>107'C;</B>     pK'a    = 7,4.

    
EMI0008.0099     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1404:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,83 <SEP> H <SEP> 5,60            2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure    in Form von  Nadeln vom     Schmelzpunkt    118-120  C,     Sdp.    194-204/  0,08 mm;     pK'a    = 6,8.  
EMI0008.0104     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C14H1204:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,84 <SEP> H <SEP> 4,99
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,99 <SEP> H <SEP> 4,92            2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,    gelbes fluores  zierendes Öl,     Sdp.        185-188'C/0,08    mm;     pK'a    = 7,40.

    
EMI0008.0109     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,73 <SEP> H <SEP> 6,41              2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,    F. 123,5 bis  125 C;     pK'a    = 7,3.  
EMI0009.0003     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C16H1603:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,88 <SEP> H <SEP> 6,31            2-(4-Phenoxyphenyl)-valeriansäure,    F. 73-75  C;       pK'a    = 7,45.

    
EMI0009.0006     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C1,H1803:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,73 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,92 <SEP> H <SEP> 6,98            2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,     F. 100-101   C.  
EMI0009.0008     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,88 <SEP> H <SEP> 6,31            2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)-propionsäure,    F. 92-94 C.  
EMI0009.0010     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C15H13F03:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,22 <SEP> H <SEP> 5,03
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,94 <SEP> H <SEP> 5,28            2-(3-Methoxyll-phenoxyphenyl)-propionsäure,        Sdp.    242 bis  <B>250'C/0,08</B> mm.

    
EMI0009.0013     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1604:</B>
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,57 <SEP> H <SEP> 5,92
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,92 <SEP> H <SEP> <B>6,13</B>            2-Cyclohexyl-2-(4-phenoxyphenyl)-essigsäure,    F. 146 bis  149 C;     pK'a    = 6,9:  
EMI0009.0016     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C2OH2203:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,39 <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> O <SEP> 15,47
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,52 <SEP> H <SEP> 6,96 <SEP> O <SEP> 15,55



  The invention relates to a process for the preparation of new 3- or 4-phenoxyphenyl- and 3- or 4-phenylthiophenyl-acetic acids with anti-inflammatory activity and mild aspirin-like analgesic and antipyretic activity.



  It is known that many people and animals suffer from various rheumatic symptoms, which include inflammation, swelling, weakness, decreased mobility, pain and fever. There are a number of currently available anti-inflammatory agents which have proven effective for the symptomatic treatment of conditions such as rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis or hip degeneration (osteoarthritis); however, these agents have various undesirable side effects.

   There remains a need for better anti-inflammatory agents.



  The invention relates to a process for the preparation of new compounds which are excellent anti-inflammatory agents and which, in addition to their anti-inflammatory activity, have mild aspirin-like analgesic and antipyretic activity.



  The invention relates to a process for the produc- tion of compounds of the formula
EMI0001.0024
    wherein X is oxygen or sulfur; Y, hydrogen, a hydroxyl, amino or nitro group, a chlorine atom, a methyl, ethyl, Cl-C3-alkoxy, methanesulfonyl, methanesulfonamido, trifluoromethyl, acetamido, methylthio or phenoxy group;

          R, hydrogen, a Cl-CS-alkyl, CZ-CS-alkenyl, alkynyl or C3-C6 cycloalkyl radical, and A.

   when the rest
EMI0001.0045
    in the p-position to the radical of the formula -CH (Rl) -COOH is located, Y2 represents hydrogen, a hydroxyl group, a chlorine atom, a Cl-C5-alkyl or Cl-C3-alkoxy radical, only one of the radicals Y1 and Y2 Can be hydrogen when RI represents hydrogen or the methyl radical, and B.

   when the rest
EMI0001.0056
    in the m-position to the radical of the formula -CH (Rl) -COOH is, Y2 represents hydrogen, a hydroxyl group, a chlorine atom, a methyl or ethyl radical, but a hydrogen atom when Y1 represents a hydroxyl group or a Cl-C3- alkoxy radical , and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic among these carboxylic acids.



  The inventive method consists in that one dicarboxylic acid of the formula
EMI0001.0070
         decarboxylated. The following reaction schemes illustrate the process mentioned and two methods for preparing the starting materials used.

      
EMI0002.0001
      As explained by reaction sequence Ia and Ib, an arylacetic ester, for example the ethyl ester, or an arylacetonitrile can be converted into the corresponding malonic ester or cyanoacetic ester by the action of metallic sodium and diethyl carbonate. Each of these derivatives can then be alkylated.

   To carry out such an alkylation, the malonic ester or cyanoacetic ester is usually reacted with a strongly basic reagent, for example sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide or sodium hydride, as a result of which a carbanion is formed on the α-carbon atom.

   Subsequent treatment of the intermediate carbanion with an alkylating agent, for example an alkyl halide or tosylate (RIX2), gives the corresponding α-alkylmalonic ester or -cyanoacetic ester derivative.

   Both can be hydrolyzed to the corresponding α-alkylarylmalonic acid (II), which is then decarboxylated and thus provides the desired α-alkylarylmalonic acid.



  The a-alkyl acetic acids obtained in this way can be broken down into their d- and 1-isomers by known methods. The carboxylic acids obtained according to the process can be converted into corresponding esters. But they can also be used to prepare the corresponding amides, as will be explained in more detail below.

    
EMI0003.0038
    In the above formulas, R2 denotes a Cl-CS-alkyl radical or a di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkyl radical and can also denote the 2- (3-phenoxyphenyl) propyl radical if the radical C " Hs-X- is in the m-position to the remainder of the formula -CH (Rl) -COOH.



  The carboxylic acids which are obtained by the methods shown in the reaction sequences given above can be prepared by known methods, e.g. B. by heating the acid with the alcohol R20H in the presence of a mineral acid (IIa) or by converting the acid into the corresponding acid chloride and subsequent reaction of the acid chloride with the alcohol R20H, preferably in the presence of an HCl scavenger (IIb), are converted into the corresponding esters.

    
EMI0003.0054
    In the above formulas, the symbols R3, which can be identical to or different from one another, denote hydrogen atoms, hydroxyl groups, Cl-C.5-alkyl radicals, cyclopropylmethyl radicals or groups -CH2-COOR2, where R2 is a hydrogen atom, a Cl-C , 5-alkyl radical or a di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkyl radical and can also mean the 2- (3-phenoxyphenyl) propyl radical,

   when the radical C6H5 --- X- is in the m-position to the radical of the formula -CH (Rl) -COOH.



  The amides are obtained by reacting the above-mentioned acid chlorides with an amine (R3) 2NH. This reaction is usually carried out in an inert solvent, e.g. B. chloroform, benzene or carbon tetrachloride, in the presence of an acid acceptor, z. B. pyridine or Na2CO3, or in a tertiary amine as solvent, z. B. collidine, lutidine or triethylamine performed.



  The starting materials for the reactions described above can easily be obtained by a Ullman diaryl ether synthesis as described by Bacon and Steward, J. Am. Chem. Soc., 87, 4953 (1965) and is shown in the following equation: Ar'-OH + Al "X - * Ar'-O-Ar" where Ar 'is an unsubstituted phenyl radical and Ar "is the substituted one Phenyl radical
EMI0004.0001
    from the general formula I.



  Typical intermediates made by this reaction are: 3-phenoxyacetophenone, bp 117-126 ° C / 0.08 mm; nD25 = 1.5865, 4-chloro-5-methyldiphenyl ether, bp 105-113 ° C / 0.06 mm; nD24.5 - 1.5850, 2-chloro-5-methyldiphenyl ether, bp 120-123 ° C / 0.08 mm; nD2s, s = 15850, 4-fluoro-5-methyldiphenyl ether, bp 75-85'C / 0.05 mm;

         nD24 = 1.5565, 4-methyl-5-phenoxyacetophenone, bp 120-132 C / 0.05 mm; nD25 = 1.5828, 2-methoxy-5-phenoxyacetophenone, bp 132-140 C / 0.15 mm; nD21 = 1.5864.



  The term alkali metal as used herein refers to sodium, potassium and lithium.



  The term alkaline earth metal refers to calcium, magnesium and barium.



  The term substituted ammonium includes methylammonium, diethylammonium, benzylammonium, triethanolammonium and the like.



  The term acid addition salts refers to salts made by reacting the free amine with an organic or inorganic acid. Such salts include, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, acetates, valerates, oleates, laurels, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maleates, fumarates,

          Succinates, tartrates and napsylates (salts of 2-naphthalenesulfonic acid).



  The term C1 CS-alkyl radical denotes both straight-chain and branched alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-amyl, or isoamyl Neopentyl.



  The term C2-C5-alkenyl radical denotes C2-C5-alkyl groups as defined above, from which one hydrogen atom has been removed from two adjacent carbon atoms to form an ethylenically unsaturated bond, for example vinyl, allyl, methallyl or 1-pentenyl.



  The term halogen atom includes chlorine, fluorine, bromine and iodine.



  The term C2-CS-alkynyl radical, as defined above, denotes C2-CS-alkyl groups from which two hydrogen atoms are removed from two adjacent carbon atoms to form an acetylene bond, for example ethynyl, progargyl, 2-butynyl or 1-pentynyl.



  The term C3-C6 cycloalkyl radical includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.



  The term C1-C3-alkoxy radical refers to methoxy, ethoxy and propoxy.



  The new 2- (3- or 4-phenoxyphenyl) - or 2- (3- or 4-phenylthiophenyl) -acetic acids, their pharmaceutically acceptable cationic salts and the related esters and amides are used as pharmaceutical agents for the treatment of inflammation, Pain and fever beneficial in humans and animals. This also includes the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds in this group. Some of the compounds also greatly enhance the analgesic activity of a number of analgesic agents.

      The compounds of general formula I are excellent anti-inflammatory agents, many of which have an EDSO of 0.2-1.0 mg / kg in the erythema inhibitor residue. All compounds according to the method are suitable for treating inflammation in mammals. The acids are preferred for this. In addition to their anti-inflammatory activity, the compounds show mild analgesic and antipyretic activity.

   The compounds can be processed into therapeutic agents which contain one or more compounds of the general formula I as active ingredient or active ingredients in conjunction with a pharmaceutically acceptable diluent. or carrier included. The compounds can be administered to mammals generally in doses of 0.2-50.0 mg / kg body weight daily either in a single dose or in several doses over a period of 24 hours.



  It should be noted that both the d- and the 1-isomers of the new a-alkyl acetic acids can be prepared. For example, the a-alkyl acids can be broken down into their d- and 1-isomers by known methods. It was found that the d- and the 1-isomers have practically the same activity. Therefore, either the racemate or the d and 1 isomers can be used to treat inflammation, pain and fever in mammals.



       Surprisingly, it has been found that some of the compounds obtainable according to the method, especially those in which Y1 and Y2 are hydrogen atoms and R1 is a hydrogen atom, a methyl radical or an ethyl radical, and their carboxylic acid salts increase the analgesic effect with certain analgesics, for example the esters of 1,2-diphenyl-2-hydroxy-3-methyl- (substituted 4-amino) -butanes,

      especially ad-propoxyphene (chemical name: ad-1,2-diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethylaminobutane) and certain narcotic analgesic agents, for example morphine or codeine, are obtained when combined with these Agents are administered.



  The analgesic active ingredients are strengthened when about 1 part by weight of one of the new compounds is practically simultaneously with 0.005-20 parts by weight of the analgesic agent, i.e. H. is given at the same time as this agent or one hour before to one hour after it is administered. To achieve a stronger analgesic effect, 0.5-50 mg / kg of one of the new compounds is generally administered with the usual therapeutic dose of the analgesic.



  Examples of the compounds obtainable according to the process and the salts, esters and amines obtainable therefrom are: 2-Cyclohexyl-2- (3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2-vinyl-2- (4-chloro-3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- Propargyl-2- (3-phenoxyphenyl) -acetic acid-sodium salt 2- (2,5-dichloro-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2,5-dimethyl-3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (2-fluoro- 5-ethyl-3-phenoxyphenyl) acetic acid 2- (4-iodo-6-hydroxy-3-phenylthiophenyl) propionic acid 2- (2,5-dibromo-3-phenylthiophenyl)

  -butyric acid 2- (4-ethoxy-3-phenoxyphenyl) propionic acid d-2- (3-phenylthiophenyl) propionic acid d-2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid 2- (1-pentyl) -2- (3- phenoxyphenyl) acetic acid 2-Cyclopropyl-2- (2,5-dichloro-3-phenoxyphenyl) acetic acid 2- (3-phenoxyphenyl) acetic acid 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid sodium salt dihydrate 2- (3- Phenoxyphenyl) propionic acid calcium salt dihydrate 2- (4-methyl-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (4-hydroxy-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (4-nitro-3-phenoxyphenyl)

  -acetic acid 2- (4-methoxy-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (4-chloro-3-phenoxyphenyl) -propionic acid 2- (4-chloro-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 1-2- (3-phenoxyphenyl) -propionic acid sodium salt 2- (2-iodo-5-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (5-chloro-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2-chloro-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2-methanesulfonamido- 3-phenoxyphenyl) -butyric acid 2- (2-amino-3-phenoxyphenyl) -butyric acid 2- (2-methyl-5-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (3-phenoxyphenyl)

  -propionic acid 2- (5-propoxy-3-phenylthiophenyl) -butyric acid 2- (2-fluoro-5-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2-ethyl-3-phenoxyphenyl) -propionic acid calcium salt 2- (5-chloro- 3-phenoxyphenyl) propionic acid 2- (2-acetanoldo-5-phenylthiophenyl) propionic acid Methyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate Ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) acetate Ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate 2-cyclopropyl-2- (3-phenoxyphenyl) acetic acid 2- (diethylamino) ethyl-2- (3-phenoxyphenyl)

  propionate 2- (3-phenoxyphenyl) propyl-2- (3-phenoxyphenyl) propionate 2- (3-phenoxyphenyl) propionamide N-methyl-2- (3-phenoxyphenyl) propionamide N, N-dimethyl-2 - (3-phenoxyphenyl) -propionamide N-Cyclopropylmethyl-2- (3-phenoxyphenyl) -propionamide 2- (5-methylmercapto-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2-ethynyl? - (4 -methanesulfonyl-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (3-phenylthiophenyl) -propionic acid 2- (3-phenylthiophenyl)

  Butyric acid 2- (3-phenylthiophenyl) valeric acid 2- (3-phenylthiophenyl) acetic acid ammonium salt 2- (4-hydroxy-3-phenylthiophenyl) acetic acid 2- (4-methyl-3-phenylthiophenyl) propionic acid sodium salt 2- (2-Trifluoromethyl-5-phenoxyphenyl) -propionic acid 2- (4-chloro-3-phenylthiophenyl) -propionic acid 2- (4-chloro-3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (5-chloro-3-phenylthiophenyl) -acetic acid benzylamine salt 2- (2-chloro-3-phenylthiophenyl) -propionic acid 2- (2-methyl-5-phenylthiophenyl)

  -acetic acid 2- (2-fluoro-5-phenylthiophenyl) -propionic acid 2- (5-bromo-3-phenylthiophenyl) -acetic acid-calcium salt methyl-2- (3-phenylthiophenyl) -propionate Ethyl-2- (3-phenylthiophenyl) propionate 2-diethylaminoethyl 2- (3-phenylthiophenyl) propionate 2- (3-phenylthiophenyl) propyl 2- (3-phenylthiophenyl) acetate 2- (3-phenylthiophenyl) propionamide 2- (3-phenoxyphenyl) -propionohydroxamic acid 2- (3-phenoxyphenyl) -butyric acid 2- (3-phenoxyphenyl)

  -valeric acid 2- (3-phenoxyphenyl) -caproic acid 2- (3-phenoxyphenyl) -enanthic acid 3- (3-phenoxyphenyl) -butyric acid Ethyl 3- (3-phenoxyphenyl) -butyrate N- [3- (3-phenylthiophenyl) -butyl] acetamide N- [2- (3-phenoxyphenyl) propyl] acetamide N- [2- (3-phenoxyphenyl) propyl] propionamide 4- (3-phenoxyphenyl) valeramide 5- (3-phenoxyphenyl ) -caproic acid aluminum salt 2- (3-phenylthiophenyl) -acetamide 2- (3-phenylthiophenyl) -butyramide N-methyl-2- (3-phenylthiophenyl)

  -propionamide N-Cyclopropylmethyl-2- (3-phenylthiophenyl) -propionamide 2- (2,3-dimethyl-4-phenoxyphenyl) -propionic acid 2- (3,5-dimethyl-4-phenoxyphenyl) -propionic acid sodium salt 2- ( 2-iodo-4-phenylthiophenyl) acetic acid 2- (3-methoxy-4-phenoxyphenyl) -propionic acid 2- (3-methoxy-4-phenoxyphenyl) -acetic acid 2-cyclohexyl-2- (2-isopropyl-4-phenoxyphenyl ) -acetic acid 2- (2-methoxy-4-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2-methoxy-4-phenylthiophenyl) -propionic acid t-butyl-2- (2-methyl-4-phenoxyphenyl)

  propionate 2- (3-methyl-4-phenoxyphenyl) acetic acid ethyl 2- (3-bromo-4-phenoxyphenyl) propionate 2- (3-methyl-4-phenoxyphenyl) propionic acid 2- (2,3- Dimethyl-4-phenoxyphenyl) -acetic acid 2-vinyl-2- (3-chloro-4-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2,3-dimethyl-4-phenoxyphenyl) -propionic acid 2- (2-ethyl-4-phenylthiophenyl ) Acetic acid methyl 2- (3-t-butyl-4-phenoxyphenyl) acetate 2- (3-hydroxy-4-phenoxyphenyl) -acetic acid benzyl ammonium salt 2-cyclopropyl-2- (2-fluoro-4- phenylthiophenyl)

  acetic acid 2- (3,5-dimethyl-4-phenoxyphenyl) acetic acid 2- (3-methylmercapto-4-phenoxyphenyl) -valeric acid 2- (2,5-dimethoxy-4-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2, 4-diphenoxyphenyl) acetic acid 2- (3-methanesulfonyl-4-phenoxyphenyl) acetic acid 2- (3,4-diphenoxyphenyl) acetic acid 2- (2-fluoro-4-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (2-fluoro- 4-phenoxyphenyl) propionic acid methyl 2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) propionate ethyl 2- (3-trifluoromethyl-4-phenoxyphenyl)

  acetate ethyl 2- (2-acetamido-4-phenoxyphenyl) propionate 2- (3-methyl-4-phenoxyphenyl) propionamide 2- (2-chloro-4-phenoxyphenyl) propionamide N-methyl-2- ( 2-fluoro-4-phenoxyphenyl) propionamide N, N-dimethyl-2- (3-ethyl-4-phenoxyphenyl) propionamide N-cyclopropylmethyl-2- (3-methyl-4-phenoxyphenyl) propionamide 2- (ethynyl -2- (3-nitro-5-methanesulfonyl-4-phenoxyphenyl) -acetic acid methyl 2- (2-amino-4-phenylthiophenyl) propionate ethyl 2- (3-nitro-4-phenylthiophenyl)

  propionate 2-diethylaminoethyl 2- (2-iodo-4-phenylthiophenyl) propionate 2- (3-methanesulfonyl-4-phenylthiophenyl) propyl-2- (3-chloro-4-phenylthiophenyl) acetate 2- (2 -Methylmercapto-4-phenylthiophenyl) -propionamide 2- (3-bromo-4-phenylthiophenyl) -acetamide 2- (3-chloro-4-phenylthiophenyl) -butyramide N-methyl-2- (3-phenoxy-4-phenylthiophenyl) -propionamide N, N-dimethyl-2- (2-chloro-4-phenylthiophenyl) -propionamide N-cyclopropylmethyl-2- (2-fluoro-4-phenylthiophenyl)

  - propionamide Example 1 Production of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid A. Production of the starting product 26 ml of morpholine are mixed with 42.4 g of m-phenoxyacetophenone and 9.6 g of sulfur. The reaction mixture is kept at reflux temperature for 20 hours with stirring.

    Then 700 ml of 15% strength aqueous potassium hydroxide solution and a small amount of ethyl alcohol are added to the reaction mixture. The reaction mixture is kept at reflux temperature for a further 20 hours with stirring. About 200 ml of the solvent are distilled off. The remaining reaction mixture is filtered hot, partially cooled with ice and acidified with concentrated hydrochloric acid, whereby an oily precipitate forms and then crystallizes.

   The crystalline precipitate is filtered off, washed several times with water and dried, where 45.9 g of crude product are obtained as a yellow-orange solid. The crude product is suspended in boiling hexane and treated with ethyl acetate until the product goes into solution. The solution treated wildly with charcoal, filtered and cooled. 22.7 g of white flakes of 2- (3-phenoxyphenyl) acetic acid with a melting point of 84-86 ° C. are obtained. pK'a = 6.9.

    
EMI0006.0010
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C14141203:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 73.66 <SEP> H <SEP> 5.30
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 73.85 <SEP> H <SEP> 5.35 Dry hydrogen chloride gas is passed through a solution of 257 g of 2- (3-phenoxyphenyl) acetic acid in 1500 ml of ethanol until the solution is saturated. The solution is refluxed for 3 hours with stirring and again saturated with hydrogen chloride gas. Then the solution is refluxed for one night. After cooling, the reaction mixture is partially evaporated in vacuo and then poured onto ice water.

   The oily product is extracted with ether, the ether extract is washed with water and 5% sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporating the ether in vacuo and distilling the oily residue, 256 g of ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) acetate with a bp. 140-146 C / 10.1 mm, nD23, s = 1.5520 are obtained.

    
EMI0006.0022
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C16141603:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.16 <SEP> H <SEP> 6.21 A mixture of 128 g of ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) acetate and 300 ml of diethyl carbonate is heated to around 110 ° C and stirred while 11.5 g of sodium metal in pieces the size of peas are added over 11/2 hours. During the addition of sodium, some ethanol and diethyl carbonate distilled from the reaction mixture.

   After the sodium addition is complete, the reaction temperature is increased until the vapor temperature above the reaction mixture has reached 130.degree. The reaction mixture is cooled to 15 ° C. in an ice bath and 60 ml of methyl iodide are added dropwise over a quarter of an hour. The reaction mixture is heated to 80 C for one hour. After cooling, some water is added and the reaction mixture is poured onto ice water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.

    The remaining liquid is distilled through a 15 cm long distillation column according to Vigreux and gives 100.2 g of diethyl 2-methyl-2- (3-phenoxyphenyl) malonate with a boiling point of 155-175 C / 10.1 mm, nDa3, s = 1.5337.

    
EMI0006.0044
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C2oH2205:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 70.16 <SEP> H <SEP> 6.48
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 70.40 <SEP> H <SEP> 6.27 A solution of 57 g of diethyl 2-methyl-2- (3-phenoxyphenyl) malonate and 40 g of sodium hydroxide in 300 ml 50 V./V. % aqueous ethanol is refluxed for one night with stirring. The reaction mixture is poured onto ice water and washed with ether to remove unhydrolyzed ester. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether.

   The ether extract is dried over sodium sulfate and distilled in vacuo; 44 g of 2-methyl-2- (3-phenoxyphenyl) malonic acid of melting point 138-143 ° C. (decomposition with evolution of gas) are obtained.
EMI0006.0055
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C16141405:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 67.13 <SEP> H <SEP> 4.93
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 67.37 <SEP> H <SEP> 5.23 B. 15 g of 2-methyl-2- (3-phenoxyphenyl) malonic acid are heated to 130-160 C. and stirred until the vigorous evolution of carbon dioxide has ceased.

   After cooling to room temperature, 12.2 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid are obtained, nD24 = 1.5729.
EMI0006.0061
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15141403:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.36 <SEP> H <SEP> 5.82
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.07 <SEP> H <SEP> 5.81 Examples 2-6 The following compounds were prepared according to the procedure of Example 1 from the corresponding phenoxyacetophenones using suitable amounts Sulfur and morpholine produced.



       2- (4-methyl-3-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 49-51'C; pK'a = 7.0, from 4-methyl-3-phenoxyacetophenone.
EMI0006.0070
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C15141403: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.36 <SEP> H <SEP> 5.83
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.45 <SEP> H <SEP> 5.88 2- (4-Methoxy-3-phenoxyphenyl) -acetic acid, m.p. 85-87.5'C; pK'a = 6.9, from 4-methoxy-3-phenoxyacetophenone.
EMI0006.0075
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15141404:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.75 <SEP> H <SEP> 5.46
<tb> Found:

   <SEP> C <SEP> 69.47 <SEP> H <SEP> 5.30 2- (2-Methoxy-5-phenoxyphenyl) acetic acid, mp 90-94 C; pK'a = 7.4, from 2-methoxy-5-phenoxyacetophenone.
EMI0006.0079
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15141404:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.75 <SEP> H <SEP> 5.46
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.58 <SEP> H <SEP> 5.61 2- (2-methyl-5-phenoxyphenyl) -acetic acid, b.p. 153-163'C / 0.16 mm; pK'a = 6.9, from 2-methyl-5-phenoxyacetophenone.
EMI0006.0086
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15141403:
<tb> Calculated:

   <SEP> C <SEP> 74.36 <SEP> H <SEP> 5.83
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 72.08 <SEP> H <SEP> 5.82 2- (3-phenylthiophenyl) acetic acid, m.p. 82-84 C; pK'a = 7.1, from 3-phenylthiophenylacetophenone.
EMI0006.0090
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C14H1202S: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 68.86 <SEP> H <SEP> 4.95 <SEP> S <SEP> 13.12
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.09 <SEP> H <SEP> 5.17 <SEP> S <SEP> 13.06 Examples 7-13 The following compounds were made according to the method of Example 1 the corresponding phenoxyacetophenones using appropriate amounts of sulfur and morpholine:

         2- (2-Ethyl-3-phenoxyphenyl) -acetic acid from 2-ethyl-3-phenoxyacetophenone 2- (4-n-propyl-3-phenoxyphenyl) -acetic acid from 4-n-propyl-3-phenoxyacetophenone 2- (5 -iso-propyl-3-phenoxyphenyl) acetic acid from 5-iso-propyl-3-phenoxyacetophenone 2- (4-trifluoromethyl-3-phenoxyphenyl) -acetic acid from 4-trifluoromethyl-3-phenoxyacetophenone 2- (2-ethyl-5 -phenylthiophenyl)

  acetic acid from 2-ethyl-5-phenylthioacetophenone 2- (2-n-pentyl-3-phenylthiophenyl) -acetic acid from 2-n-pentyl-3-phenylthioacetophenone 2- (2,5-diethyl-3-phenylthiophenyl) -acetic acid from 2,5-diethyl-3-phenylthioacetophenone Examples 14-16 The following compounds were prepared according to the method of Example 1: 2- (4-chloro-3-phenoxyphenyl) acetic acid, white crystals, m.p. 77-80 C.



       2- (2-chloro-5-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 88-90 C; pK'a = 6.8.
EMI0007.0001
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C14H11C103:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 64.00 <SEP> H <SEP> 4.22
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 63.73 <SEP> H <SEP> 4.32 2- (2-fluoro-5-phenoxyphenyl) -acetic acid, m.p. 80-82 C; pK'a = 6.65.

    
EMI0007.0005
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C14H11F03:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 68.28 <SEP> H <SEP> 4.50
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 68.08 <SEP> H <SEP> 4.43 The following compounds can be prepared from appropriate starting materials using the method of Example 1:

         2- (2-iodo-3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (2,5-dimethoxy-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (5-chloro-3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (2-chloro-3- phenoxyphenyl) acetic acid 2- (5-fluoro-3-phenylthiophenyl) -acetic acid 2- (5-bromo-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- (2-chloro-5-methyl-3-phenoxyphenyl) -acetic acid 2- ( 4,6-dichloro-3-phenoxyphenyl) acetic acid Example 17 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid sodium salt dihydrate 6460 g 2- (3-phenoxyphenyl)

  -propionic acid are partially added to 26.7 mol of 2N sodium hydroxide solution with stirring and cooling for conversion into the sodium salt. Then the aqueous solution is concentrated almost to dryness in vacuo. The semi-dry residue is then stirred with ethyl acetate and again evaporated in vacuo. The white solid residue is dissolved in the smallest possible amount of boiling ethyl acetate, filtered into a large container (about 18 liters of solution) and left to stand overnight at 7 ° C.



  The crystalline mass obtained is filtered off and dried in vacuo at room temperature. 6954 g of pure sodium 2- (3-phenoxyphenyl) propionate dihydrate with a melting point of 76-78 ° C are obtained.
EMI0007.0027
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15H1, OSNa:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 59.99 <SEP> H <SEP> 5.70
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 59.93 <SEP> H <SEP> 5.97 Example 18 2- (3-phenoxyphenyl) propionamide A solution of 0.5 mol of 2- (3-phenoxyphenyl) Propionyl chloride in 300 ml of dry ethyl ether is added dropwise with stirring to 21 of liquid ammonia.

   After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for 1 hour and then treated with 500 ml of diethyl ether. The reaction mixture is stirred overnight, whereby the excess ammonia is evaporated. Then the reaction mixture is mixed with dilute hydrochloric acid. The ether layer is separated off, washed with sodium hydroxide and water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether in vacuo, a gummy residue remains, which crystallizes after trituration with cold hexane.

   Recrystallization from ethyl acetate and hexane gives 76.2 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionamide with a melting point of 67-69 ° C.
EMI0007.0042
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15H15N02:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.66 <SEP> H <SEP> 6.27 <SEP> N <SEP> 5.81
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.01 <SEP> H <SEP> 6.30 <SEP> N <SEP> 6.15 Example 19 Methyl 2- (3-phenoxyphenyl) acetate 2- (3-Phenoxyphenyl) acetic acid is dissolved in chloroform and slowly mixed with thionyl chloride in chloroform while stirring.

   The reaction mixture is heated to gentle reflux for about 3 hours with stirring and then evaporated to dryness, whereby the corresponding acid chloride is obtained. The acid chloride is taken up in chloroform and the resulting solution is added dropwise with stirring to an excess of cold methyl alcohol. The reaction mixture is cooled below 10 ° C. and then allowed to warm to room temperature. After removing the solvent in a rotary evaporator and distilling the residue, methyl 2- (3-phenoxyphenyl) acetate is obtained.

      Example 20 N, N-Dimethyl-2- (3-phenoxyphenyl) propionamide 400 ml of dry chloroform are combined with 72.6 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid and 36.9 g of thionyl chloride. The reaction mixture is kept under stirring for about 3 hours at the reflux temperature. The chloroform is then evaporated and the residue is twice azeotroped with benzene. The residue is dissolved in ethyl ether and added, with stirring and cooling, to a solution of 45 g of dimethylamine in ethyl ether.

    The temperature is maintained at about 0 C or below during the addition. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, refluxed for 1.5 hours, poured into ice and water and acidified. The ethyl ether layer is separated. The aqueous layer is extracted with ethyl ether. The ether extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to a white solid.

   The solid is dissolved in boiling hexane and the solution is allowed to cool slowly to room temperature, where 67.6 g of N, N-dimethyl-2- (3-phenoxyphenyl) propionamide with a melting point of <B> 73.5- 76'C </B>.

    
EMI0007.0068
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C1, H19N02:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.80 <SEP> H <SEP> 7.11 <SEP> N <SEP> 5.20
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.93 <SEP> H <SEP> 6.90 <SEP> N <SEP> 5.27 Example 21 N-Cyclopropylmethyl-2- (3-phenoxyphenyl) -propionamide 350 ml of chloroform are mixed with 60.5 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid and 30.4 g of thionyl chloride. The reaction mixture is kept at reflux temperature overnight with stirring and evaporated. With the residue an azeotropic distillation is carried out three times with benzene.

   The oily acid chloride obtained is taken up in chloroform. 40 g of aminomethylcyclopropane hydrochloride are dissolved in a small amount of water, made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The aqueous layer is saturated with sodium chloride and extracted again with chloroform. The chloroform extracts are combined and dried over sodium carbonate and sodium sulfate. The extracts are filtered and 50 ml of triethylamine are added.

   The mixture is cooled in an ice-acetone bath. The chloroform solution of the acid chloride is then added dropwise. Cool and stir during the addition.



  The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for 30 minutes, heated to reflux temperature, allowed to cool to room temperature and stirred overnight. Then the solution is partially evaporated and poured into an ice-water mixture. The chloroform layer is washed with dilute hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and evaporated to an oily residue. The residue is covered with hexane and scraped off, whereby a crystalline solid forms.

   The crystalline solid is taken up in boiling ethyl acetate and hexane is added until it becomes cloudy. After cooling the solution, 50.6 g of crystalline N-cyclopropylmethyl-2- (3-phenoxyphenyl) propionamide with a melting point of 94.5-96 ° C. are obtained.
EMI0008.0003
  
    Analysis <SEP> for <SEP> Ci9H21N02:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 77.26 <SEP> H <SEP> 7.17 <SEP> N <SEP> 4.74
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 77.14 <SEP> H <SEP> 7.17 <SEP> N <SEP> 4.71 Examples 22-23 The following compounds were made according to the method of Example 20 corresponding raw materials herge provides.



       N-Methyl-2- (3-phenoxyphenyl) -butyramide, F. 84-86 C.
EMI0008.0005
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C17Hi9N02:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.81 <SEP> H <SEP> 7.11 <SEP> N <SEP> 5.20
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.60 <SEP> H <SEP> 7.11 <SEP> N <SEP> 5.00 N-methyl-2- (3-phenoxyphenyl) propionamide, F. 57-58'C.
EMI0008.0008
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C16H1 <B> 7 </B> N02:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.27 <SEP> H <SEP> 6.71 <SEP> N <SEP> 5.49
<tb> Found:

   <SEP> C <SEP> 75.51 <SEP> H <SEP> 6.86 <SEP> N <SEP> 5.61 Example 24 Separation of α-dl-2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid 200 g dl -2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid (prepared according to Example 25) are dissolved in 3000 ml of hot ethyl acetate. 100 g of d - (+) - a-methylbenzylamine are added to the solution. After cooling, a crystalline mass separates out which, after filtering off, delivers 220 g of dl-2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid-d - (+) - a-methylbenzylamine salt with a melting point of 115-126 ° C.

   Recrystallization five times from hot ethyl acetate gives 63.5 g of d - (+) - 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid d - (+) - a-methylbenzylamine salt with a melting point of 142-144 ° C. [a] D "+ 14.5 '(C = 1%, CHCl3), [a] D25 + 3.74 (C- = 1%, CH30H).
EMI0008.0028
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C23H25N03:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 76.00 <SEP> H <SEP> 6.93 <SEP> N <SEP> 3.85
<tb> Found:

   <SEP> C <SEP> 75.72 <SEP> H <SEP> 6.80 <SEP> N <SEP> 3.63 In the same way, 1 - () - 2- (3-phenoxyphenyl) - propionic acid- 1 - () - a-methylbenzylamine salt of melting point 141-142 ° C. [a] D25 -3.63 (C = 1%, CH30H).



  52 g of d - (+) - 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid-d - (+) - a-methylbenzylamine salt are suspended in a mixture of 1.51 H2O and 0.51 Et2O and acidified by adding 6N HCl. The ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give d - (+) - 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid. [a] 25 D + 46.0 (C = 1% CHCl3).



  In the same way, 1 - () - 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid, [a] D25-45.7 (C = 1% CHCl3) is converted from 1 - () - 2 (3-phenoxyphenyl) propionic acid -1 - (-) - a-methylbenzylamine salt prepared.



  Example 25 Ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate 200 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid are dissolved in 1500 ml of ethanol. Hydrogen gas chlorine is passed into the ethanol solution until it is saturated. The reaction mixture is then kept at reflux temperature overnight with stirring. A large part of the ethanol is then evaporated in vacuo and the remaining reaction mixture is poured into ice water.

   The reaction mixture is made alkaline with 10% sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl ether. The ether extracts are combined and washed twice with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ethyl ether, crude ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate remains as an oily residue. This procedure is repeated with another 200 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid.

   The crude products are combined and distilled in a 15 cm Vigreux column, whereby 339.9 g of ethyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate with a boiling point of 128-134 C / 0.15 mm are obtained, nD2s = 1.5458.

    
EMI0008.0069
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C1 <B> 7 </B> H1803:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.53 <SEP> H <SEP> 6.71
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.75 <SEP> H <SEP> 6.70 Examples 26-42 The following compounds can also be prepared using the same procedure as was already described in Example 1: 3 - (3-Phenoxyphenyl) butyric acid, bp 193-195 C / 0.23 mm, nD "= 1.5687; pK'a = 7.2.

    
EMI0008.0074
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1603: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.18 <SEP> H <SEP> 6.41 2- (3-methoxy-4-phenoxyphenyl) -acetic acid, F. <B> 83-85'C; </B> pK'A = 6.8.
EMI0008.0077
  
    Analysis <SEP> for <SEP> Ci5H1404:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.75 <SEP> H <SEP> 5.46
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.72 <SEP> H <SEP> 5.45 2- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 71.5-74 C; pK'a = 6.9.

    
EMI0008.0080
  
    Analysis <SEP> for <SEP> Ci5H1403:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.36 <SEP> H <SEP> 5.83
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.43 <SEP> H <SEP> 5.79 2- (3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl) -acetic acid, melting point 124 to 126 C; pK'a = 7.45.
EMI0008.0083
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1603: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.30 <SEP> H <SEP> 6.27 2- (3-methyl-4-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 89-91 C; pK'a = 7.1.

    
EMI0008.0086
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> Ci5H1403: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.36 <SEP> H <SEP> 5.83
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.49 <SEP> H <SEP> 5.72 2- (2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl) -acetic acid, m.p. 106 to 108 C; pK ' a = 7.1.
EMI0008.0089
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1603: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.95 <SEP> H <SEP> 6.00 2- (2-Ethyl-4-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 82-84 C; pK'a = 7.0.

    
EMI0008.0093
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1603: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.20 <SEP> H <SEP> 6.55 2- (2-phenoxy-4-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 125 to 127 ° C; </B> pK'a = 7.0.
EMI0008.0096
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C2aH1604:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.99 <SEP> H <SEP> 5.03
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.84 <SEP> H <SEP> 4.92 2- (2-methoxy-4-phenoxyphenyl) acetic acid, m.p. 105 to 107 ° C; </B> pK'a = 7.4.

    
EMI0008.0099
  
    Analysis <SEP> for <SEP> Ci5H1404:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.75 <SEP> H <SEP> 5.46
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.83 <SEP> H <SEP> 5.60 2- (3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl) acetic acid in the form of needles with a melting point of 118-120 C, bp 194-204 / 0.08 mm; pK'a = 6.8.
EMI0008.0104
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C14H1204:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 68.84 <SEP> H <SEP> 4.99
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 68.99 <SEP> H <SEP> 4.92 2- (2-Methyl-4-phenoxyphenyl) -propionic acid, yellow fluorescent oil, bp. 185-188 ' C / 0.08 mm; pK'a = 7.40.

    
EMI0008.0109
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1603: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.73 <SEP> H <SEP> 6.41 2- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) propionic acid, m.p. 123.5 to 125 C; pK'a = 7.3.
EMI0009.0003
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C16H1603:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.88 <SEP> H <SEP> 6.31 2- (4-phenoxyphenyl) valeric acid, m.p. 73-75 C; pK'a = 7.45.

    
EMI0009.0006
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C1, H1803:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.73 <SEP> H <SEP> 6.71
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.92 <SEP> H <SEP> 6.98 2- (2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl) propionic acid, F. 100-101 C.
EMI0009.0008
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1603: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.98 <SEP> H <SEP> 6.29
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 74.88 <SEP> H <SEP> 6.31 2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) -propionic acid, F. 92-94 C.
EMI0009.0010
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C15H13F03:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.22 <SEP> H <SEP> 5.03
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 68.94 <SEP> H <SEP> 5.28 2- (3-methoxyl-phenoxyphenyl) -propionic acid, bp. 242 to <B> 250'C / 0, 08 </B> mm.

    
EMI0009.0013
  
    Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1604: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 70.57 <SEP> H <SEP> 5.92
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.92 <SEP> H <SEP> <B> 6.13 </B> 2-Cyclohexyl-2- (4-phenoxyphenyl) -acetic acid, m.p. 146 bis 149 C; pK'a = 6.9:
EMI0009.0016
  
    Analysis <SEP> for <SEP> C2OH2203:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 77.39 <SEP> H <SEP> 7.14 <SEP> O <SEP> 15.47
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 77.52 <SEP> H <SEP> 6.96 <SEP> O <SEP> 15.55

Claims (1)

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylessigsäuren der Formel EMI0009.0018 und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen unter diesen Verbindungen, in welcher Formel X Sauerstoff oder Schwefel, YI Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Methansulfonyl-, Methan- sulfonamido-, Trifluormethyl-, Acetamido-, PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of substituted phenylacetic acids of the formula EMI0009.0018 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic among these compounds, in which formula X is oxygen or sulfur, YI is hydrogen, the hydroxyl, amino, nitro, methyl, ethyl, methanesulfonyl, methanesulfonamido, trifluoromethyl, acetamido -, Methylthio- oder Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder ein Chloratom, R, Wasserstoff, eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und A. Methylthio or phenoxy group or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or a chlorine atom, R, hydrogen, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group with 2 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms and A. wenn die Gruppe C6H5-X- in para-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet, Y2 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Y1 und Y2 nicht beide Wasserstoff bedeuten, wenn R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, und B. if the group C6H5-X- is in the para position to the remainder of the formula -CH (Rl) -COOH, Y2 is hydrogen, the hydroxyl group, a chlorine atom or an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, where Y1 and Y2 are not both hydrogen when R1 is hydrogen or methyl, and B. wenn die Gruppe C6H5-X- in meta-Stellung zum Rest -CH(R1)-COOH haftet, Y2 Wasserstoff, die Hydroxyl-, Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, Y2 jedoch Wasserstoff bedeutet, wenn Y1 für die Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, if the group C6H5-X- is meta to the radical -CH (R1) -COOH, Y2 is hydrogen, the hydroxyl, methyl or ethyl group or a chlorine atom, but Y2 is hydrogen when Y1 is the hydroxyl or represents an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, characterized in that dass man eine Dicarbonsäure der Formel EMI0009.0071 decarboxyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenylessigsäuren in die ent sprechenden Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze überführt. 2. that one is a dicarboxylic acid of the formula EMI0009.0071 decarboxylated. SUBClaims 1. A method according to claim 1, characterized in that the phenylacetic acids obtained are converted into the corresponding alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and substituted ammonium salts. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenylessigsäuren, welche eine freie Aminogruppe tragen, durch Umsetzung mit einer anor ganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenylessigsäuren durch Ver- esterung in die entsprechenden Ester überführt. 4. Process according to claim 1, characterized in that the phenylacetic acids obtained which carry a free amino group are converted into the corresponding acid addition salts by reaction with an inorganic or organic acid. 3. The method according to claim 1, characterized in that the phenylacetic acids obtained are converted into the corresponding esters by esterification. 4th Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich net, dass die Veresterung durch Erhitzen der Phenylessigsäure mit einem Alkohol der Formel R20H, in welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Di- alkyl-(Cl-C3)-aminoalkyl-(C1-C4)-gruppe oder auch die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propylgruppe, wenn die Gruppe C6H5-X- in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet, bedeutet, Process according to dependent claim 3, characterized in that the esterification is carried out by heating the phenylacetic acid with an alcohol of the formula R20H, in which R2 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a dialkyl (Cl-C3) aminoalkyl (C1- C4) group or the 2- (3-phenoxyphenyl) propyl group, if the group C6H5-X- is meta to the remainder of the formula -CH (Rl) -COOH, in Gegenwart einer an organischen Säure und Isolieren des gebildeten Esters durch geführt wird. 5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich net, dass die Veresterung durch Überführen der Phenylessig- säure in das Säurechlorid und Umsetzen des Säurechlorids mit einem Alkohol der Formel RZOH, in welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Di- alkyl-(Cl-C3)-aminoalkyl-(C1-C4)-gruppe oder auch die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propylgruppe, is carried out in the presence of an organic acid and isolation of the ester formed. 5. The method according to dependent claim 3, characterized in that the esterification is carried out by converting the phenylacetic acid into the acid chloride and reacting the acid chloride with an alcohol of the formula RZOH in which R2 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a dialkyl (Cl-C3) -aminoalkyl- (C1-C4) group or the 2- (3-phenoxyphenyl) propyl group, wenn die Gruppe C6H5---X- in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet, bedeutet, vorzugsweise in Gegen wart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels, und Isolieren des gebildeten Esters durchgeführt wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass X Sauerstoff, Y., Wasserstoff, Y2 Wasserstoff und R, Methyl bedeutet und die Phenoxygruppe in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet. 7. when the group C6H5 --- X- adheres in the meta position to the radical of the formula -CH (Rl) -COOH, means, preferably in the presence of a hydrogen chloride-binding agent, and isolation of the ester formed is carried out. 6. The method according to claim I, characterized in that X is oxygen, Y., hydrogen, Y2 is hydrogen and R, methyl and the phenoxy group is meta to the remainder of the formula -CH (Rl) -COOH. 7th Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeich net, dass man das Natriumsalz einer P6enylessigsäure der Formel I herstellt, in welcher X Sauerstoff, Y, Wasserstoff, Y2 Wasserstoff und R, Methyl bedeutet und die Phenoxy- gruppe in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet. B. Process according to dependent claim 11, characterized in that the sodium salt of a p6enylacetic acid of the formula I is prepared, in which X is oxygen, Y, hydrogen, Y2 is hydrogen and R is methyl and the phenoxy group is meta to the remainder of the formula - CH (Rl) -COOH adheres. B. Verfahren nach Unteranspruch 1, dass man das Cal ciumsalz einer Phenylessigsäure der Formel I herstellt, in welcher X Sauerstoff, Y1 Wasserstoff, Y2 Wasserstoff und R1 Methyl bedeutet und die Phenoxygruppe in meta-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH haftet. Process according to dependent claim 1, that the calcium salt of a phenylacetic acid of the formula I is prepared in which X is oxygen, Y1 is hydrogen, Y2 is hydrogen and R1 is methyl and the phenoxy group is meta to the remainder of the formula -CH (Rl) -COOH . PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen Phenylessigsäuren zur Herstellung ent sprechender Säureamide der Formel EMI0010.0048 in welcher X, Y1, Y2 und R1 obige Bedeutung haben und die Symbole R3, die einander gleich oder voneinander verschie den sein können, Wasserstoffatome, Hydroxygruppen, Cl-C5-Alkylreste, PATENT CLAIM II Use of the phenylacetic acids obtained by the process according to patent claim I for the preparation of corresponding acid amides of the formula EMI0010.0048 in which X, Y1, Y2 and R1 have the above meaning and the symbols R3, which can be the same or different from one another, hydrogen atoms, hydroxyl groups, Cl-C5-alkyl radicals, Cyclopropylmethylreste oder Gruppen -CHZ-COORz bedeuten, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen C1-C5-Alkylrest oder einen Di-C1-C3-alkylamino- Cl-C4-alkylrest bedeutet und zudem den 2-(3-Phenoxy- phenyl)-propylrest bedeuten kann, wenn sich der Rest C6HsX- in m-stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-CO-NCR,), befindet, dadurch gekennzeichnet, Cyclopropylmethyl radicals or groups -CHZ-COORz, where R2 is a hydrogen atom, a C1-C5-alkyl radical or a di-C1-C3-alkylamino-Cl-C4-alkyl radical and also the 2- (3-phenoxyphenyl) -propyl radical can mean when the radical C6HsX- is in the m-position to the radical of the formula -CH (Rl) -CO-NCR,), characterized in that dass man eine Carbon- säure der Formel I in ihr Säurechlorid überführt und dieses mit einer Verbindung der Formel (R3)zNH umsetzt. UNTERANSPRUCH 9. that a carboxylic acid of the formula I is converted into its acid chloride and this is reacted with a compound of the formula (R3) zNH. CLAIM 9. Verwendung nach Patentanspruch 1I, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzep- tors durchgeführt wird. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist. Use according to claim 1I, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an acid acceptor. Note from the Federal Office for Intellectual Property: If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0150166A1 (en) * 1984-01-19 1985-07-31 Pharmacia Ab Novel arylacitic acid derivatives

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