Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her- stelluno, von 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyaceto- nyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin der Formel 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das ent sprechende 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyaceto- nyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin der Formel 8 mit einer Säure behandelt.
Dabei ist die Verwendung. einer mittelstarken Säure besonders vorzuziehen, Beispiele für eine derartige, or ganische Säure sind Trifluoressig- oder Benzolsulfon- säure, für eine derartige Mineralsäure Salz- oder Schwe felsäure, insbesondere in verdünnter Form.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Aus gangsstoff zu verwendende Semicarbazon der Formel 8 ist, gleich wie das Endprodukt der Formel 1, neu und kann auf synthetischem Wege gemäss dem in der Zeich nung wiedergegebenen Reaktionsschema hergestellt wer den.
Die Herstellung des 3-Hydroxyacetonyl-semicarba- zons der Formel 8 lässt sich, wie dargestellt, beispiels- waise leicht durch Umsetzung von 3-Amino-l-hydroxy-3- -methylbutan-2-on-semicarbazon oder dessen Salz mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin durchführen. Vorzugsweise verwendet man als 4-Halo- gen-pyrimidin 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitro-pyrimi- din und als Semicarbazonsalz das Hydrochlorid der For mel 7.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Agens wie beispielsweise Natrium- carbonat oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt.
Das 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicar- bazon oder dessen Salz kann durch Umsetzung von 3- -Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder eines seiner Salze, wie beispielsweise sein Hydrochlorid der Formel 6, mit Semicarbazid oder einem seiner Salze hergestellt werden. Für gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegen wart eines Puffers, wie beispielsweise Natriumacetat oder Carbonat durchgeführt.
Die Reaktion von 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimi- dobutan-2-on der Formel 5 mit einer Säure, vorzugs weise mit einer starken Säure, ergibt das 3-Amino-1-hy- droxy-3-methylbutan-2-on oder eines seiner Salze. Die Säure kann u.a. Salz-, Bromwasserstoff- oder Schwefel säure sein. Das 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on der Formel 5 kann seinerseits durch Umsetzung von 1- -Diazo-3-phthalimidobutan-2-on der Formel 4 mit einer Mineralsäure hergestellt werden. Als besonders vorteil haft hat sich eine verdünnte Mineralsäure, wie beispiels weise verdünnte Schwefelsäure, erwiesen.
Das 1-Diazobutan-2-on der Formel 4 wiederum kann durch Umsetzung von Diazomethan mit einer N-Phthalyl- -2-amino-isobuttersäureverbindung, vorzugsweise mit dem Isobuttersäurechlorid der Formel 3, hergestellt wer den. Dabei ist es besonders vorteilhaft, das Diazomethan im Überschuss zu verwenden, und zwar für gewöhnlich in mindestens doppelter stöchiometrischer Menge, um die als Nebenprodukt gebildete Säure zu binden.
Von den, bei den oben genannten Verfahrensstufen auftretenden Zwischenprodukten sind folgende Verbin dungen ebenfalls neu: 1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (4); 1-Hydroxy-3-methyl-3-phihalimidobutan-2-on (5); 3-Aniino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on (6) und seine Salze; und 3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicar- bazon (7) und seine Salze.
Das neue 2-Amino-4-(1',l'-dimethyl-3'-hydroxyace- tonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin der Formel 1 ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung des ebenfalls neuen 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxyme- thyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin der Formel 10, wel ches, ebenso wie dessen tautomere Formen und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze, bakteriostatisch wirksam ist.
Die oben erwähnten Formen der Verbin dung der Formel 10 weisen eine besondere Wirkung in Zubereitungen gegen Mikroben auf, insbesondere gegen die Organismen Cl. perfrigens und Derm. dermatono- moits. Die Herstellung der Verbindung der Formel 10 aus der Verbindung der Formel 1 kann in einfacher Weise so erfolgen, dass man bei letzterer unter reduzie renden Bedingungen durch Wasserabspaltung einen Ring - schluss bewirkt. Die Reaktion verläuft dabei unter Bil dung der entsprechenden 5-Amino-Verbindung der For mel 9 als Zwischenprodukt nach dem in der Zeichnung ebenfalls wiedergegebenen Schema.
<I>Beispiel</I> a) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (2) Eine Mischung aus 80 g Phthalsäureanhydrid und 40 g 2-Aminoisobuttersäure wurde bei 180 bis 185 C geschmolzen. Die Temperatur wurde 20 Minuten lang bei 180 C gehalten und sodann die Schmelze über Nacht abgekühlt. Sie wurde dann in ungefähr einem Liter<B>10%-</B> iger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wur de abgekühlt und die weisse, kristalline Substanz abfil triert, mit Wasser ausgewaschen und bei 60 C getrock net. Schmelzpunkt: 153 bis 154 C. b) N-Phthalyl-2-aminobiittersäitrechlorid (3) Unter Rückfluss wurden 75 g Phthalyl-2-aminoiso- buttersäure mit 200 ml Thionylchlorid eine Stunde lang behandelt.
Das Thionylchlorid wurde im Vokuum ab gedampft, worauf noch drei weitere Verdamp fungsvorgänge mit Äther folgten, um restliche Spuren zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Petroläther bei 60 bis 80 C umkristallisiert, wonach eine farblose, kristalline Substanz resultierte. Schmelzpunkt: 79 C. c) 1-Diazo-3-iizethyl-3-phthalinzidabutan-2-on (4) Eine alkoholfreie, ätherische Diazomethanlösung wurde derart hergestellt, dass man<B>136</B> g in 950 ml Äther gelöstes Diazald tropfenweise einer Mischung aus einer Lösung von 40,9a Kaliumhydroxyd in 70 ml Wasser, 240 ml Diäthylenglykol und 70 ml Äther zusetzte und auf einem Wasserbad auf 65 bis 70 C erhitzte.
Das<I>in</I> sitit gebildete Diazomethan wurde abdestilliert und auf gefangen. Letzterem wurde eine Lösung von 51,1g N -Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid in 700 ml Äther langsam unter Schütteln hinzugefügt. .Die Mischung wur de über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Äther wurde im Vakuum eingedampft und es resul tierte eine blassgelbe kristalline Substanz. Diese war rein genug, um für die nächste Umsetzung verwendet werden zu können. d) 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (5) 50 g des oben hergestellten Diazoketons wurden in 500 ml 0,5 n-Schwefelsäure suspendiert und auf 80 C erwärmt, um die Hydrolyse zu bewirken.
Nach Beendi gung des Aufbrausens wurde die Mischung in einen Li ter Eiswasser gegossen, um die Bildung des Hydroxyme- thylketons als Rohsubstanz zu bewirken. Dieses wurde abfiltriert, mit wenig Wasser (50 ml) ausgewaschen und aus wässrigem Äthanol (mittels Kohle) umkristallisiert, wobei eine blassgelbe, kristalline Substanz resultierte. Schmelzpunkt: 118 C.
e) 3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on-hydro- chlorid (6) 30 g des obigen Phthalimido-ketons wurde mit 400 ml 6n Salzsäure unter Rückfluss 21/2 Stunden lang behan delt. Die Lösung wurde abgekühlt und<B>19</B> g auskristalli sierte Phthalsäure durch Filtration entfernt. 'Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, dann mit 50 ml Äthanol und darauf mit 250 ml Äther versetzt, um das Anlinoketon als Hydrochlorid auszufällen. .Dieses wurde wie folgt in das Semicarbazon mit einem Schmelz punkt von 208 C übergeführt.
f) 3-Amiuo-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semi- carbazon ;(7) 1 Äquivalent Semicarbazidhydrochlorid wurde in der Mindestmenge Wasser gelöst und 1 Äquivalent Natrium- bicarbonat unter Rühren zugesetzt, wobei das Rühren bis zur Beendigung des Brausens fortgesetzt wurde. Das Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon der Formel 7 schied sich beim Abkühlen als eine farblose, kristalline Masse ab, wurde filtriert, und mit Alkohol und Äther ausgewaschen.
Schmelzpunkt: 208 C.
Die so hergestellte Verbindung war für die nachfol gende Umsetzung genügend rein.
g) 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-ami no-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin (1) 6,8 g Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon der For mel 7, 6,0 g 2,4Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin und 10 ml Triäthylamin wurden in 450 ml Äthanol 16 bis 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reak tionsgemisch wurde abgekühlt und auf 200 ml einge dampft, um 6,0 g Pyrimidinylketon-semicarbazon der Formel 8 als beige Substanz auszufällen. Es wies einen Schmelzpunkt von 206 bis 210 C auf.
Die Semicarbazongruppe wurde durch 10minütiges Behandeln mit 100 ml 2n-Salzsäure unter Rückfluss ab gespalten. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit Ammoniak mit einer Dichte von 0,88, der tropfenweise unter 'Rühren zugesetzt wurde, neutralisiert. Es fiel das Pyrimidinylaminoketon als gelblichweisse Substanz aus, welches mit Wasser/Äthanol und Äther ausgewaschen wurde.
Schmelzpunkt:<B>218'C.</B>
The invention relates to a process for the production of 2-amino-4- (1 ', 1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl) -amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine of the formula 1, which is characterized in that the corresponding 2-amino-4- (1 ', 1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl) -amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine of the formula 8 with an acid treated.
Here is the use. to a moderately strong acid, examples of such an organic acid are trifluoroacetic or benzenesulphonic acid, for such a mineral acid hydrochloric or sulfuric acid, especially in dilute form.
The semicarbazone of formula 8 to be used as starting material in the process according to the invention is, like the end product of formula 1, new and can be synthesized according to the reaction scheme shown in the drawing.
The preparation of the 3-hydroxyacetonyl-semicarba- zone of the formula 8 can, as shown, for example easily by reacting 3-amino-1-hydroxy-3-methylbutane-2-one semicarbazone or its salt with a 2 -Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine perform. Preference is given to using 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine as the 4-halo-pyrimidine and the hydrochloride of formula 7 as the semicarbazone salt.
The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent such as sodium carbonate or a tertiary amine such as triethylamine.
The 3-amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-one-semicar- bazon or its salt can be prepared by reacting 3--amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-one or one of its salts, such as, for example its hydrochloride of formula 6, with semicarbazide or one of its salts. Usually the reaction is carried out in the presence of a buffer such as sodium acetate or carbonate.
The reaction of 1-hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-one of the formula 5 with an acid, preferably with a strong acid, gives 3-amino-1-hydroxy-3-methylbutane 2-one or one of its salts. The acid can i.a. Be hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid. The 1-hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-one of the formula 5 can in turn be prepared by reacting 1- -diazo-3-phthalimidobutan-2-one of the formula 4 with a mineral acid. A dilute mineral acid, such as dilute sulfuric acid, has proven to be particularly advantageous.
The 1-diazobutan-2-one of the formula 4 in turn can be prepared by reacting diazomethane with an N-phthalyl-2-amino-isobutyric acid compound, preferably with the isobutyric acid chloride of the formula 3. It is particularly advantageous to use the diazomethane in excess, usually in at least twice the stoichiometric amount, in order to bind the acid formed as a by-product.
Of the intermediate products occurring in the above process steps, the following compounds are also new: 1-diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-one (4); 1-hydroxy-3-methyl-3-phihalimidobutan-2-one (5); 3-aniino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-one (6) and its salts; and 3-amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-one semicar- bazon (7) and its salts.
The new 2-amino-4- (1 ', l'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl) -amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine of formula 1 is a valuable intermediate for the production of the also new 2 -Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridine of the formula 10, which, like its tautomeric forms and its pharmaceutically acceptable salts, is bacteriostatically active.
The abovementioned forms of the compound of formula 10 have a particular effect in preparations against microbes, in particular against the organisms C1. perfrigens and Derm. dermatono- moits. The preparation of the compound of the formula 10 from the compound of the formula 1 can be carried out in a simple manner in such a way that, in the latter, a ring closure is effected by elimination of water under reducing conditions. The reaction proceeds with the formation of the corresponding 5-amino compound of the formula 9 as an intermediate according to the scheme also shown in the drawing.
<I> Example </I> a) N-Phthalyl-2-aminoisobutyric acid (2) A mixture of 80 g of phthalic anhydride and 40 g of 2-aminoisobutyric acid was melted at 180 to 185.degree. The temperature was held at 180 ° C. for 20 minutes and then the melt was cooled overnight. It was then dissolved in approximately one liter of 10% sodium bicarbonate solution, filtered and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled and the white, crystalline substance was filtered off, washed with water and dried at 60.degree. Melting point: 153 to 154 C. b) N-phthalyl-2-aminobiitter acid chloride (3) 75 g of phthalyl-2-aminoisobutyric acid were treated with 200 ml of thionyl chloride for one hour under reflux.
The thionyl chloride was evaporated in vacuo, followed by three more evaporation processes with ether in order to remove remaining traces. The residue was recrystallized from petroleum ether at 60 to 80 ° C., after which a colorless, crystalline substance resulted. Melting point: 79 C. c) 1-Diazo-3-iizethyl-3-phthalinzidabutan-2-one (4) An alcohol-free, ethereal diazomethane solution was prepared in such a way that 136 g of ether were dissolved in 950 ml Diazald added dropwise to a mixture of a solution of 40.9a potassium hydroxide in 70 ml of water, 240 ml of diethylene glycol and 70 ml of ether and heated to 65 to 70 C on a water bath.
The diazomethane formed in the mixture was distilled off and collected. A solution of 51.1 g of N-phthalyl-2-aminoisobutyric acid chloride in 700 ml of ether was slowly added to the latter with shaking. The mixture was left to stand at room temperature overnight. The ether was evaporated in vacuo and a pale yellow crystalline substance resulted. This was pure enough to be used for the next implementation. d) 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-one (5) 50 g of the diazoketone prepared above were suspended in 500 ml of 0.5N sulfuric acid and heated to 80 ° C. in order to effect the hydrolysis.
After the effervescence had ended, the mixture was poured into a liter of ice water in order to bring about the formation of the hydroxymethyl ketone as the raw substance. This was filtered off, washed out with a little water (50 ml) and recrystallized from aqueous ethanol (using charcoal), a pale yellow, crystalline substance resulting. Melting point: 118 C.
e) 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-one hydrochloride (6) 30 g of the above phthalimido-ketone were treated with 400 ml of 6N hydrochloric acid under reflux for 21/2 hours. The solution was cooled and 19 g of phthalic acid which had crystallized out were removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, then 50 ml of ethanol and then 250 ml of ether were added to precipitate the anlinoketone as the hydrochloride. This was converted into the semicarbazone with a melting point of 208 C as follows.
f) 3-Amiuo-1-hydroxy-3-methylbutan-2-one-semicarbazon; (7) 1 equivalent of semicarbazide hydrochloride was dissolved in the minimum amount of water and 1 equivalent of sodium bicarbonate was added with stirring, stirring until the end the shower continued. The aminoketone hydrochloride semicarbazone of the formula 7 separated out as a colorless, crystalline mass on cooling, was filtered and washed out with alcohol and ether.
Melting point: 208 C.
The compound so produced was sufficiently pure for the subsequent implementation.
g) 2-Amino-4- (1 ', 1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl) -amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine (1) 6.8 g aminoketone hydrochloride semicarbazone of formula 7, 6.0 g of 2,4-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine and 10 ml of triethylamine were refluxed in 450 ml of ethanol for 16 to 20 hours. The reaction mixture was cooled and evaporated to 200 ml in order to precipitate 6.0 g of pyrimidinyl ketone semicarbazone of the formula 8 as a beige substance. It had a melting point of 206 to 210 ° C.
The semicarbazone group was cleaved by treating with 100 ml of 2N hydrochloric acid under reflux for 10 minutes. The solution was cooled, filtered and neutralized with ammonia having a density of 0.88 added dropwise with stirring. The pyrimidinylaminoketone precipitated as a yellowish-white substance, which was washed out with water / ethanol and ether.
Melting point: <B> 218'C. </B>