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Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer Ester des p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilids
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Dichloracetanilid-Derivaten, von welchen
man festgestellt hat, daß sie wertvolle amoebicide Eigenschaften besitzen.
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p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilid, im nachstehenden als Verbindung
G bezeichnet, ist dafür bekannt, daß es Eigenschaften besitzt, welche es für die
klinische Behandlung der Amoebiasis beim Menschen sehr geeignet macht. Bei bestimmten
Estern der Verbindung, insbesondere beim Benzoat, wurden amoebicide Eigenschaften
nachgewiesen.
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Das Benzoat und andere Ester der Verbindung G können durch direkte
Veresterung der letzteren Verbindung nach den in der britischen Patentschrift 794
762 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Wirtschaftlichkeit solcher Verfahren
wird in weitem Ausmaße durch die Verfügbarkeit und den Preis des Ausgangsmaterials,
des p-Hydroxy-N-methylanilins, bedingt, und es ist daher wünschenswert, zu Verfahren
zu gelangen, die andere und billigere Ausgangsmaterialien verwenden. Ferner kann
es unter gewissen Umständen wirtschaftlicher, notwendig oder wünschenswert sein,
einen Ester der Verbindung G zu erzeugen, ohne die letztgenannte Verbindung als
Zwischenprodukt herzustellen.
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Das Ziel der Erfindung ist es, Verfahren für die Herstellung von Estern
der Verbindung G zu schaffen, welche neu und wertvoll sind und die oben aufgeführten
Anforderungen erfüllen.
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Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von amoebicid
wirksamer Ester des p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilids der allgemeinen Formel
wobei R1 ein Acvl-Radikal der Formel R2C0 -, in welcher R2 eine Alkyl-, Alkenyl-
oder Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe, welche durch ein oder mehrere Chloratome
substituiert ist, darstellt, wobei man so vorgeht, daß man in an sich bekannter
Weise durch Einführung eines Formyl- oder Acylrestes oder durch Überführung in eine
Schiffsche Base in der Aminogruppe blockiertes p-Aminophenol in an sich bekannter
Weise mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2COOH bzw. mit hierzu als geeigneten
bekannten Derivaten derselben, wobei R2 die obige Bedeutung hat, verestert, dann
in an sich bekannter Weise N-methyliert, den die methylierte Aminogruppe danach
gegebenenfalls noch blockierenden Substituenten (Formyl-, Acetylrest) durch selektive
Hydrolyse abspaltet und nach den hierfür bekannten Methoden den Dichloracetylrest
einführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist leichter zu verstehen, wenn man
Einblick in das Schema 1 nimmt.
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Wie man sieht, ist das wesentliche Ausgangsmaterial p-Aminophenol
(A). Um nun diese Verbindung in die gewünschten Ester der Verbindung G umzuwandeln,
muß man eine Dichloracetylgruppe und eine Methylgruppe an dem N-Atom einführen.
Wenn das p-Aminophenol selbst nach wohlbekannten Methoden der direkten Methylierung
unterworfen wird, dann erfolgt die letztere nicht nur an dem N-Atom der Aminogruppe,
sondern kann auch an dem 0-Atom der Hydroxylgruppe eintreten. Demzufolge ist es
wünschenswert, die Hydroxylgruppe in geeigneter Weise zu schützen, bevor man die
Methylierung versucht. Weiterhin führt die direkte Methylierung einer primären Aminogruppe
durch solche Methoden, wie z. B. eine Behandlung mit einem Methyl-Halogenid oder
Dimethylsulfat in Gegenwart eines Alkalis zu der Erzeugung eines
Gemisches
von Mono- und Dimethylamino-Verbindungen. Daher ist es notwendig, daß man entweder
eines der Wasserstoffatome der primären Aminogruppe mit einer Gruppe schützt, welche
anschließend leicht entfernt werden kann, oder eine Methode befolgt, bei welcher
eine Zwischenverbindung methyliert wird, so daß man dann nur die gewünschte Monomethylamino-Verbindung
erhält. Diese beiden Möglichkeiten werden durch das Schema 1 dargestellt.
So kann beispielsweise das p-Aminophenol (A) über die Verbindung B in die Verbindung
C umgewandelt werden, in deren allgemeiner Formel die Gruppe Z eine Formyl- oder
Acetylgruppe darstellt und die Gruppe R1 die zuvor angegebene Bedeutung hat. Die
Verbindung C kann dann der Methylierung unterworfen werden, beispielsweise durch
Behandlung mit Methylhalogenid, vorzugsweise dem Methyljodid in Gegenwart eines
Alkalis, wie beispielsweise Kaliumhydroxyd, oder durch Behandlung mit Dimethylsulfat
in Gegenwart von beispielsweise Kaliumcarbonat oder durch Behandlung mit Methyl-toluolp-sulfonat.
Die Gruppe Z kann dann entfernt werden durch Behandlung mit einem Hydrolysierungsmittel,
beispielsweise mit einer verdünnten Mineralsäure, welche aber die Gruppe R1 nicht
beseitigt. Auf diese Weise erhält man die Zwischenverbindung E.
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Die zweite Möglichkeit, nämlich die Methylierung einer Zwischenverbindung
nach einer Methode, welche nur die gewünschte Monomethylamino-Verbindung ergibt,
umfaßt die folgenden Arbeitsgänge: p-Aminophenol (A) wird zunächst in die Schiffsche
Base (H) durch die Reaktion mit einem Aldehyd von der allgemeinen Formel R4 - CHO
umgewandelt, in welcher R4 ein Phenyl- oder ein substituiertes Phenyl-Radikal darstellt.
Die freie Hydroxylgruppe in der Verbindung H wird dann durch die Einführung der
Gruppe R1 geschützt, wobei R1 die gleiche Bedeutung hat wie zuvor. Die Verbindung
K wird dann unter den Bedingungen, wie sie von Decker und Becker beschrieben sind
(Annalen, 1913, S. 395, 362), mit Dimethylsulfat behandelt, wobei die Quaternisierung
der Schiffschen Base erfolgt und das unbeständige quaternäre Salz sich zersetzt,
um die Verbindung E zu ergeben. Die Zwischenverbindung E, welche nach einem der
beiden obigen Verfahrensgängen hergestellt wurde, kann dann in der folgenden Weise
der Dichloracetylierung unterworfen werden a) Durch Behandlung der Verbindung E
mit Chloral-cyanhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei das Cyanhydrin
dem Reaktionsgemisch als solches hinzugesetzt oder in situ hergestellt wird; derartige
Verfahren sind in der britischen Patentschrift 786 806 beschrieben; b) .furch Behandlung
der Verbindung E mit Dichloracetylchlorid, wenn gewünscht in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels; c) durch Behandlung der Verbindung E mit Dichloressigsäureanhydrid, falls
gewünscht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels; d) durch Behandlung der Verbindung
E mit N : N-bis-Dichloracetamid ; e) durch Behandlung eines Gemisches der Verbindung
E und der Dichloressigsäure mit Phosphortrichlorid ; f) durch Behandlung der Verbindung
E mit Dichloracetonitril, das in einem niederen alipha-=tischen Alkohol gelöst ist.
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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1 Herstellung von 4-(Dichloroacet-N-methylamido)-phenylacetat
[Verbindung a, wenn R' = CH3C0 -]
in dem Verfahrenswege p-Aminophenol
(A) --> Verbindung H - Verbindung K - Verbindung E --> Verbindung
(a) 1. p-Aminophenol (A) wird auf die folgende Weise in 4-Benzilidenaminophenol
(Verbindung H, worin R4 = C6Hs -) umgewandelt: Einer Lösung von 25 g Benzaldehyd
in 40 ml Alkohol werden 25 g p-Aminophenol zugesetzt. Nach Aufhören der anfänglichen
Reaktion wird das Gemisch auf dem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt und dann auf
Zimmertemperatur gekühlt. Der sich abscheidende feste Körper wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4-Benzylidenaminophenol
in der Form fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183°C. Ausbeute 960%.
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II. Das 4-Benzylidenaminophenol wird auf die folgende Weise in 4-Benzyhdenaminophenylacetat
(Verbindung K, wenn R1 = CH2C0 - und R4 = C6Hs -) umgewandelt: Ein Gemisch von 21,5
g 4-Benzylidenaminophenol und 35 ml 5 n-Natronlauge wird 1 Stunde lang geschüttelt,
um eine klare Lösung zu erhalten, welche mit 170 ml Eis und 14 ml'Essigsäure behandelt
und kräftig auf kurze Zeit geschüttelt wird. Der sich dabei abscheidende feste Körper
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält
auf diese Weise 4-Benzylidenaminophenylacetat in Form von festen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C. Ausbeute 80%.
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111. 4-Benzylidenaminophenylacetat wird in der folgenden Weise
in 4-Methylaminophenylacetat (Verbindung E, worin R1 = CH3C0 -) umgewandelt: Ein
Gemisch von 41,9 g 4-Benzylidenaminophenylacetat und 17,5 ml Dimethylsulfat wird
4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird gekühlt, mit 50 ml Wasser
behandelt und über Nacht der Zersetzung überlassen. Das Gemisch wird mit zwei Teilmengen
von je 50 ml Äther extrahiert, um den Benzaldehvr.i zu entfernen. Die restliche
wäßrige Lösung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung im Überschuß behandelt. Das
ausgefällte Öl wird mit 100 ml Benzol extrahiert, der Benzolextrakt wird abgetrennt
und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert
und die Fraktion, welche einen Siedepunkt von 130 bis 140°C bei einem Druck von
3 mm Hg hat, wird aufgesammelt. Das Produkt kristallisiert beim Stehenlassen langsam
aus. Man erhält auf diese Weise 4-Methylaminophenylacetat in Kristallform. Ausbeute
63%.
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IV. Das 4-Methylaminophenylacetat wird auf die folgende Weise in 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylacetat
(Verbindung A, wenn R1 = CH3C0 -) umgewandelt: Eine Lösung von 4,95 g 4-Methylaminophenylacetat,
5 g Natriumacetat-trihydrat, 25 ml Benzol und 25 ml Wasser wird in Eis gekühlt und
gerührt, wobei eine Lösung von 5 g Dichloracetylchlorid in 10 ml Benzol tropfenweise
hinzugesetzt und die Temperatur auf 4 bis 18°C gehalten wird. Nach vollendetem Zusatz
wird die Benzolschicht abgetrennt, nacheinander mit 0,5 n-Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, dann getrocknet und bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand
wird mit 60%igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylacetat
in der Form von festen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 89°C. Ausbeute
56%.
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Beispiel 2 Herstellung von 4-Methylaminophenylbenzoat (E) aus p-Aminophenol
(A) I. Verbindung A - Verbindung B (Z = - CHO) Ein Gemisch von 100 g p-Aminophenol
und 100 ml 98%iger Ameisensäure wird 3 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, worauf
man es 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehenläßt. Die Kristalle von p-Hydroxyformanilid
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um ein Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C zu ergeben. Ausbeute 68%.
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Il. Verbindung B -> Verbindung C (R1 = CsHsCO -, Z = - CHO) Einer
eisgekühlten Lösung von 27,4 g 4-Formamidophenol in 80 ml Pyridin werden tropfenweise
23 ml Benzylchlorid hinzugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur
gerührt und mit 250 ml Wasser, 0,1 g Natriumhydrosulfit enthaltend, verdünnt. Der
Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 95%igem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält Kristalle von 4-Formamidophenylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 171
bis 1720C. (Die Analyse ergab 70,1% C und 4,7% H; die Bruttoformel C14H11NOa erfordert
69,701o C und 4,6% H.) Ausbeute 61%.
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111. Verbindung C - Verbindung D Ein Gemisch aus 11,7 g 4-Formamidophenylbenzoat,
4 ml Dimethylsulfat und 12 g Kaliumcarbonat wird 6 Stunden lang unter Rückfluß in
60 ml trockenen Aceton behandelt, filtriert und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand
wird zweimal aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Formo-N-methylamido)-phenylbenzoat
in Form fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121'C. (Die Analyse
ergab 70,2% C und 5,4% H sowie 5,3% N; die Bruttoformel C1sH13N03 erfordert 70,6%
C, 5,1% H und 5,5% N.) Ausbeute 24%.
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IV. Verbindung D - Verbindung E Ein Gemisch aus 13,55 g 4-(Formo-N-methylamido)-phenylbenzoat
und 100 ml n-Salzsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß behandelt und ergibt eine
klare Lösung. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird 5 n-Natronlauge im Überschuß
hinzugegeben. Der sich dabei abscheidende feste Körper wird abfiltriert, mit n-Natronlauge
und dann mit ein wenig Natriumhydrosulfit enthaltendem Wasser gewaschen und aus
95%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-Methylaminophenylbenzoat
in festen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C. (Die Analyse ergab
73,5% C, 5,7% H und 6,4% N; die Bruttoformel C14H13N02 erfordert 74,00% C, 5,7%
H und 6,2% N.) Ausbeute 74%.
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V. Verbindung E - Verbindung a Ein Gemisch von 4,54 g 4-Methylaminophenylbenzoat
und 3,5 g Dichloracetylchlorid in 20 ml trockenen Benzols wird 45 Minuten lang unter
Rückfluß
behandelt, his die Entwicklung von Salzsäure aufhört. Die gekühlte Lösung wird nacheinander
mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die
Lösung eingedampft und ergibt 4-(hichloracet-N-methylamido)-.phenylbenzoat mit einem
Schmelzpunkt von 115 bis 118°C. Der Schmelzpunkt eines Gemisches dieses Materials
und einem Material, hergestellt durch Benzoylation von Dichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid,
wird nicht gesenkt. Ausbeute 910/0. .
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VI. Verbindung E --> Verbindung a Ein Gemisch von 4 g aus 4-Methylaminophenylbenzoat,
4 g Natriumacetat-trihydrat, 25 ml Benzol und 25 ml Wasser wird gekühlt und gerührt,
worauf bei einer Temperatur von 15 bis 20°C 3 g Dichloracetylchlorid in 4 ml Benzol
hinzugefügt werden. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und die Benzolschicht
aufgesammelt und nacheinander mit n-Schwefelsäure, n-Natriumcarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Die Lösung wird mit kristallwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
bis zur Trocknung eingedampft. Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylbenzoat
mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 118'C. Der Schmelzpunkt eines Gemisches
aus diesem Material und einem Material, das durch Benzoylierung von Dichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid
hergestellt ist, wird nicht gesenkt. Ausbeute 89%.